药物化学的构效关系课件.ppt

1、可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N形成环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678喹诺酮类喹诺酮类Norfloxacin的构效关系的构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系（硝苯地平）二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系（硝苯地平）HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取

2、代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基局部麻醉药的亲水部分亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型R1YZNR2R3( )n局部麻醉药的中间部分此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分R1YZNR2R3( )COO COS CONH COO COCH2 CONH

3、在苯环与羰基之间插入如 -CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成， 活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)n通常以23个碳原子为最好b b受体阻滞剂（普萘洛尔）结构与活性关系受体阻滞剂（普萘洛尔）结构与活性关系NHCH3OHHCH3ONHHOHCH3CH3用S，CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失R构型异构体

4、活性强，S构型异构体活性降低或消失天然及半合成强心苷类药物构效关系他汀类药物的构效关系苯氧基烷酸类药物的构效关系Cephalosporins头孢菌素类头孢菌素类的构效关系的构效关系SNOHNHOOHOAcHR若以氧原子或亚甲基取代，不降低活性而得到另一类型b内酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学双键移位则无活性C-7应为L-构型，而酰胺侧链为b-构型，C-6、C-7的氢为-构型，绝对构型为6R，7RC-7为同向(Syn-)肟型或较大的取代基侧链时，对b-内酰胺酶有较大稳定性，C-7对向构(Anyi-)型时则不耐酶R为苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环时能增强活性，扩大

5、抗菌谱。芳核-碳引入-SO3Na、-NH2、-OH、-COOH等极性基团时，同时改变C-3上的取代基，可改进口服吸收、分布，也可扩大抗菌谱四元环与六元环不在同一平面，在C-6-N-1处折合磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失糖皮质激素的构效关系6位引入甲基能增加皮质激素活性，引入-F增加糖皮质激素的活性C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性O转变为b-OH时才具有活性-OH， -CH3或 b-CH3时，增加糖皮质激素活性，降低盐皮质激素活性引入-F， 既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性维生素维生素A的构效关系的构效关系