闻韧+药物合成反应+第一章+卤化反应课件.ppt
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- 药物 合成 反应 第一章 卤化 课件
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1、 第一章第一章 卤化反应卤化反应 第二章第二章 烃化反应烃化反应 第三章第三章 酰化反应酰化反应 第四章第四章 缩合反应缩合反应 第五章第五章 重排反应重排反应 第六章第六章 氧化反应氧化反应 第七章第七章 还原反应还原反应目录目录第一章第一章 卤化反应卤化反应 有机化合物分子中引入碳有机化合物分子中引入碳卤键的反应。包括卤键的反应。包括: : 亲电加成、亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反亲电取代、亲核取代及自由基反应(从机理上考虑)应(从机理上考虑)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr氯苯磺丙脲氯苯磺丙脲 t1/2 33hrClSO2NHCONH(CH2)2CH3H3CSO2NHC
2、ONH(CH2)3CH35-氟尿嘧啶氟尿嘧啶诺氟沙星诺氟沙星HNNHOOFNEtCOOHONHNF溴苯那敏溴苯那敏胺碘酮胺碘酮NCHCH2CH2NMe2BrOCOC4H9IIOCH2CH2NC2H5C2H5 Introduction 目的:目的: 制备含卤素有机物制备含卤素有机物 官能团转化官能团转化 引入卤素作为保护基、阻断剂,提高化学引入卤素作为保护基、阻断剂,提高化学选择性和区域选择性选择性和区域选择性 机理:机理: 亲电加成(不饱和烃和卤素加成)亲电加成(不饱和烃和卤素加成) 亲电取代(芳烃和羰基亲电取代(芳烃和羰基a a位卤代)位卤代) 亲核取代(醇羟基、羧羟基等的卤置换)亲核取代(
3、醇羟基、羧羟基等的卤置换) 自由基反应(苄位、烯丙位卤代,羧基、自由基反应(苄位、烯丙位卤代,羧基、重氮基卤置换)重氮基卤置换) 一、电子反应机理一、电子反应机理 1.亲电反应亲电反应(1)亲电加成亲电加成第一节第一节 卤化反应机理卤化反应机理 通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。 亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。 C=C+ E+Y -E+Y -C-CEY(1)环正离子中间体机理(反式加成) 环正离子中间体机理表明:该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首
4、先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近,与烯烃形成环正离子,然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳,发生SN2反应,总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应,得到反式加成的产物。(2)离子对中间体机理(顺式加成)C=C+ E+Y -C=CE YY -C-C+EC-CEY 按离子对中间体机理进行的过程表述如下:首先试剂与烯烃加成,烯烃的键断裂形成碳正离子,试剂形成负离子,这两者形成离子对,这是决定反应速率的一步,键断裂后,带正电荷的CC键来不及绕轴旋转,与带负电荷的试剂同面结合,得到顺式加成产物。C=C+ E+Y -C-C+EC-CEYC-CEY+Y-(3)碳正离子中间体机理(顺
5、式加成) (反式加成) 碳正离子机理进行的过程可表述如下:试剂首先解离成离子,正离子与烯烃反应形成碳正离子,这是决定反应速率的一步,键断裂后,CC键可以自由旋转,然后与带负电荷的离子结合,这时结合有两种可能,即生成顺式加成与反式加成两种产物。 (4)三分子过渡态机理(反式加成)C=CYEEYC-CEYEYEYC C 实际上,三分子碰撞几率小。一般认为,实际上,三分子碰撞几率小。一般认为,先形成先形成p p络合物,然后再与另一分子反应络合物,然后再与另一分子反应(2)亲电取代亲电取代 芳烃卤代芳烃卤代 芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取
6、代反应苯环亲电取代反应的一般模式E+HE+ E+E+ H+-络合物-络合物的表达方式HHHE+E+EHE+共振式 离域式亲电试剂p -络合物反应机理+ Cl-ClCl ClAlCl3+ClHClAlCl3_Cl+ AlCl3 + HCl快快慢 + - + - + -+ Br-BrBr BrBr2+BrH_+ H+ + Br3快快慢Br Br Br2Br + Br2Br-慢羰基羰基a a位卤代位卤代: 羰基化合物在羰基化合物在acid、base催化下形成烯催化下形成烯醇,易和亲电的卤化剂反应醇,易和亲电的卤化剂反应。 -p 超共轭使氢活泼,易卤代超共轭使氢活泼,易卤代炔烃的卤代:炔烃的卤代: 酸
7、碱反应酸碱反应 sp杂化杂化 2. 亲核反应:亲核取代亲核反应:亲核取代 只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为SN1 反应。在SN1反应中,得到构型翻转和构型保持两种产物。 如果一个反应涉及到一个不对称碳原子上的一根键的变化,则将新键在旧键断裂方向形成的情况称为构型保持,而将新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转。这种构型的翻转也称为Walden转换。在SN2反应中,得到构型翻转的产物。醇羟基、羧羟基、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。SN1特点特点 活性中间体活性中间体C C+ +; 两个过渡态;两个过渡态; 产物可外消旋化;产物可外消旋化; 易
8、重排;易重排; 反应速度只与反应物有关;反应速度只与反应物有关; 立体化学常常是判断立体化学常常是判断SN1SN1、SN2SN2的标志;的标志;SN2特点特点 新键的生成和旧键的断裂同时进行;新键的生成和旧键的断裂同时进行; 瓦尔登反转;瓦尔登反转; 一个过渡态;一个过渡态; 反应速度与反应物及试剂均有关;反应速度与反应物及试剂均有关;SNi二、自由基反应机理二、自由基反应机理 1. 自由基加成自由基加成日光或过氧化物存在下,烯烃和日光或过氧化物存在下,烯烃和HBr加成的取向正好和加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如:马尔科夫尼科夫规律相反。例如: ? 链引发链引发 链增长链增长RO:
9、OR 2 RO ROHBr ROHBr 链终止链终止 2. 自由基取代自由基取代烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换 链引发链引发 链增长链增长 链终止链终止自由基取代反应 有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的,即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的,则称其为自由基型取代反应。 自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量,所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段,犹如接力赛一样,
10、自由基不断地传递下去,像一环接一环的链,所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了,自由基反应也就终止了。反应机理链引发链增长链终止H= 7. 5kJ/mol Ea=16.7 kJ/mol H= -112. 9 kJ/mol Ea=8. 3 kJ/molCH4 + Cl2 CH3Cl + HClhvCl2 2ClhvCl + Cl Cl2CH3 + CH3 H3CCH3Cl + CH3 H3CClCl2 CH3Cl + ClCH3 +CH4 + Cl CH3 + HCl 和卤素的加成反应和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和羧酸的卤内酯化
11、反应 和次卤酸和次卤酸(酯酯)的加成反应的加成反应 和和N-卤代酰胺的加成反应卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应和卤化氢的加成反应第二节第二节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一一 不饱和烃卤加成反应不饱和烃卤加成反应 ( (加成加成) )1.卤素对烯烃的加成卤素对烯烃的加成F2:加成反应激烈,副产物多,实用性小加成反应激烈,副产物多,实用性小;I2:C-I键不稳定,易消除,不实用键不稳定,易消除,不实用;Cl2和和Br2常用,重要,资源丰富,且活泼常用,重要,资源丰富,且活泼程度适中,反应相对易控制程度适中,反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业,来自于氯碱工业,Br2来自于海洋
12、。来自于海洋。 (2)反应机理)反应机理 以以anti为主,但比例影响因素较多为主,但比例影响因素较多 对向(对向(anti) 同向(同向(syn)X=H 88% 12%X=OCH3 63% 37%xCHHCCH3Br2/CCl42-50cXCBrHCCH3BrH+XCCBr CH3HHBr (3)影响因素影响因素 烯烃结构影响烯烃结构影响 (MeO(MeO的供电子作用的供电子作用) ) ( (稳定性稳定性) )OCH3HCC2H5HCC2H5 当双键上有当双键上有PhPh基时基时, ,同向加成比例增加同向加成比例增加,(,(使使C C 离子稳定离子稳定) C - C) C - C单键来得及旋
13、转,按单键来得及旋转,按三圆环过渡态进行的可能性减小。三圆环过渡态进行的可能性减小。 不同卤素的影响不同卤素的影响 溴加成溴加成, ,极化能力强,易形成鎓离子,以对极化能力强,易形成鎓离子,以对向加成为主向加成为主(anti)(anti);氯加成,极化性小,;氯加成,极化性小,不易形成桥氯正离子,同向为主。不易形成桥氯正离子,同向为主。 Cl Cl2 2和和BrBr2 2与烯烃加成反应历程:与烯烃加成反应历程: X 仍从背后加成进攻对向产物 (anti)同向产物 (syn)转1800C CCR1R2R3R4XCCR1R2R3R4CCR1R2R3R4CCR1R2R3R4XXXXXCCR1R2R3
14、R4XXCCR1R2R3R4XXXX 位阻的影响位阻的影响 无位阻,机会均等,形成外消旋混合物;无位阻,机会均等,形成外消旋混合物; 有位阻:有位阻:MeHOC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOHBrMeH OHM eBrBrC16H30(8485%)对于环烯、桥卤正离子在对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成位阻小的一面形成: 甾体化合物甾体化合物MeHOHBrBrHOHBrMeBr 84-85% 84-85%有重排产物生成,生成更稳定的有重排产物生成,生成更稳定的C C 离子离子 Ph3CCHCH2 Br2 CCl4Ph3CCHCH2BrBr+Ph2CCCH2BrPhPh3
15、CCH CH2+BrBr+Ph3C CHCH2BrBrPh3CCHCH2BrBr+ 70% 23% 70% 23% (anti)(anti) 重排情形重排情形Ph2C CH CH2BrPhPh2C C CH2BrPhH-H+Ph2C C CH2BrPh若反应体系中存在其它亲核试剂,则得到其若反应体系中存在其它亲核试剂,则得到其它加成产物它加成产物; ;欲制得纯双卤产物,应避免使用欲制得纯双卤产物,应避免使用这些亲核试剂。这些亲核试剂。Woodward、Prevost双羟化双羟化CH3CH CH3COOHEt2O / 16 190C 10hr.t. 20h CH2CH2CH CH3OCOCH3(
16、80%) 2.卤素对炔烃的加成卤素对炔烃的加成 (1)反应通式)反应通式 (2)反应机理)反应机理 亲电加成,反式产物亲电加成,反式产物 (3)影响因素)影响因素 同离子效应,可减少副反应同离子效应,可减少副反应 (4)应用特点)应用特点 应用烯烃直接制备二卤代烯,困难。炔烃应用烯烃直接制备二卤代烯,困难。炔烃的卤加成,方便。的卤加成,方便。二、不饱和羧酸的卤内酯化反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应 (1)反应通式)反应通式88%CH2CO2HI2/KI/NaHCO3H2O/r.t.4hH2CCHOOIOIHOHH(2)反应机理)反应机理*69%少量少量CHCO2HCH PhBrBr+OOBrH
17、HPhr.t.20min。0Br2/CHCl3C CHHPhCO2H (3)应用特点)应用特点 形成内酯或半缩醛,可进一步还原形成内酯或半缩醛,可进一步还原 1.次卤酸次卤酸( (酯酯) )对烯烃的加成反应对烯烃的加成反应 (1)反应通式)反应通式三、不饱和烃和次卤酸三、不饱和烃和次卤酸(酯酯) N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应H2OXOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4OHX(2)反应机理)反应机理 (3)应用特点)应用特点 次卤酸水溶液,制备卤代醇次卤酸水溶液,制备卤代醇OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2O7073% 用次卤酸酯亦可在非水溶液中进
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