ICH-Q5E(R4)生物技术产品和生物制品在生课件.pptx

1、QQ5E (R4)生物技术产品和生物制 品在生产工艺变更前后的可比性Q目录2.XXXXXX前言背景背景生物技术产品/生物制品在开发和获得批准后，其生产商经 常会变更产品的生产工艺，变更的原因包括改进生产工艺、增 大规模、提高产品稳定性、以及根据法规要求进行变更。变更 生产工艺时，生产商应总体评估产品的有关质量特性，从而证 明此改变没有对制剂的安全性和有效性产生不利影响。这样一 份评估应该说明：是否还需要进行非临床和临床研究。目的目的本指导原则是为评估生物技术产品/生物制品原液或药物制 剂的生产工艺变更前后的可比性提供一个指导原则，本指导原 则的目的在于帮助收集相关技术信息，以便证明生产工艺的变

2、 更并没有对药物制剂的质量、安全性和有效性产生不利影响。前言范围范围 蛋白质、多肽及其衍生物，和以其为成分的产品，例如偶联 物。这些蛋白质和多肽采用重组或非重组细胞培养表达体系 生产，能被高度纯化并可被一套合适的分析方法进行结构表 征。 生产工艺的变更由独立的生产商进行，包括合同生产商，他 们能直接对生产工艺变更前后的产品检测结果进行比较。 生产工艺的变更是指开发过程中或上市后产品的变更。前言基本原则 可比性试验的目的在于，确保生产工艺变更后药物制剂的质量、安全性 和有效性，通过收集和评估相关数据，确定生产工艺的变更是否对药物 制剂产生任何不良影响。 可比性研究并不意味着变更前后的产品在质量特

3、性上是一致的，但它们 应高度相似并且能以现有知识充分预测，以确保质量特性上的任何差别 对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。前言基本原则 可比性结论应以分析检测、生物学检测以及某些情况下的非临床和临床 数据为基础。如果生产商仅通过单独的分析研究就可以保证比较试验的 可靠性，那么变更后产品的非临床或临床研究就不必进行了。但是，如 果还没有建立特异的质量特性和安全性、有效性之间的关系，并且观察 到变更前后产品在质量特性上有差别时，可比性试验中就应包括质量、 非临床/临床的对比研究。为了确认生产工艺变更的影响，应对产品所有可预期后果进行仔细评估， 并且应建立适宜的标准以定义变更后产品的高度相似

4、性。前言基本原则一般情况下，应该有变更前后产品的质量研究数据，并整合和评 估所有收集到的数据进行比较，如常规批次检验、生产过程控制、工艺 验证等，如果适用，还应有结构确证和稳定性数据。针对先前所确定的 标准，对比较结果进行客观评估，以确定变更前后产品是否具有可比性。前言基本原则在质量特性评估过程中，生产商可能会得到如下的结果，包括： 变更前后的产品高度相似性，被认为具有可比性，也就是可以预期对 产品安全性和有效性没有产生不利影响； 虽然变更前后的产品看起来高度相似，但所用的分析方法并不能充分区别影响产品安全性和有效性的相关差别。生产商应考虑采用另外的 检测手段（如进一步结构确证）或者应用非临床

5、/临床研究以便得出正 确的结论；前言基本原则在质量特性评估过程中，生产商可能会得到如下的结果，包括： 虽然变更前后的产品看起来高度相似，并观察到质量特性比较中的一 些差别，但根据生产商的经验、相关资料和数据，可以证明对安全性 和有效性没有不利影响。这些情况下，可以认为变更前后的产品具有 可比性； 虽然变更前后的产品看起来高度相似，并确定质量特性中存在一些差别，但并不排除可能对产品安全性和有效性产生不利影响。在这种情 况下，有关质量特性的数据及分析，并不能确认生产工艺改变前后的 产品是否具有可比性，生产商应考虑进行非临床/临床研究；前言基本原则在质量特性评估过程中，生产商可能会得到如下的结果，包

6、括： 质量特性的差别非常显著，可以确定产品不是高度相似，并且不具有 可比性。前言可比性试验的目的是确认变更前后制剂在质量、安全性和有效 性方面是否具有可比性。为了达到此目的，应在生产过程的最适阶 段对产品进行评估，以检测质量特性上的变化。这需要在生产的多 个阶段进行。比如：原液的工艺发生变更，这种变化也会影响到制 剂，因此，应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。 通常可从单独的质量研究中来推知是否具有可比性，但是有时需通 过比较桥接研究（即非临床/临床研究）获得支持性数据。1. 可比性试验的考虑可比性研究的验证范围依赖于：发生变更的具体生产步骤；对产品纯度以及理化和生物特性方面产生潜

7、在影响的变更，特别 考虑到复杂性和对产品的认识程度（如杂质、产品相关物质）；检测潜在的产品修饰物的适宜分析技术的可获得性及其研究结果；以全面的非临床和临床经验为基础的质量特性和安全性及有效性 之间的关系。1. 可比性试验的考虑对于产品的可比性，生产商应评估如下内容：与质量特性相关的理化和生物特征的数据；从适宜生产阶段抽检的相关样品的分析结果；加速和强制破坏条件下的稳定性数据，以便了解产品在降解途径上的潜在 差异，从而进一步证明在产品相关物质和产品相关杂质上的潜在差异；用于验证生产工艺一致性的批次；由于生产工艺变更，使安全性和有效性相关的质量特性发生潜在“漂移” 的历史数据。1. 可比性试验的考

8、虑除了评估数据之外，生产商还应考虑：生产工艺中能够影响产品特性的关键控制点； 充分的过程控制，包括关键控制点和过程检验；为保证产品质量 的一致性，应对工艺变更后的生产过程进行适当地确证、改进或 创新；产品的非临床或临床特性和它的治疗说明。1. 可比性试验的考虑2.1 分析技术应当仔细选取和优化用于可比性研究的一组试验，以便最大程 度地检测到生产工艺变更带来的产品质量特性的有关差异。为了全面展现理化特性或生物活性，建议采用一种以上的分析 方法评估同一质量特性。这些情况下，不同方法采用不同的理化或生物学原理来检测同一参数，就可以最大程度检测到因工艺变更而 产生的差异。2. 质量的考虑2.1 分析技

9、术由于检测方法的局限性及分子异质性带来的产品复杂性，很难确保变更 前产品所用的检测方法能够检测出变更后产品的变化。因此，生产商应当进 行如下的确认： 现有测试方法对其预期使用是否仍然适用或者应进行调整。例如，由于生 产工艺变更而在宿主细胞蛋白中产生不同杂质时，生产商应证明用于定量 这些杂质的测试方法仍然能够达到预期的目的，或者为了检测新的杂质，可能要调整现有的测试方法。对于产品质量特性的变化，当现有的检测方法不能满足要求时，需要开发 新的检测方法，例如在原先结构确证或常规检验基础上增加新的分析技术。2. 质量的考虑2.2 鉴定在可比性试验中，需要通过合适的技术来鉴定生物技术/生物制 品，包括理

10、化性质、生物学活性、免疫化学性质（如果有的话）、纯度、杂质、污染物和含量测定。2. 质量的考虑2.2 鉴定当已经确认工艺变更对产品质量特性有潜在影响时，为了上市 申请，通常要求进行重复性验证，以便直接比较变更前后的产品。但是，在某些情况下需要进行额外的结构确证研究。例如，当工艺变更导致某一产品特征不同于非临床和临床研究用样品或者其它合 适的代表样品（如参比物质、上市批次）的特征时，应该评估这些 变化是否是重要变化。关键性临床试验中所用样品的全面鉴定结果 可以为后续可比性试验提供有价值的参考。2. 质量的考虑2.2 鉴定理化性质关键考虑要点 当设计并实施一项可比性试验时，生产商应按照 ICHQ6

11、B 中的界定 考虑预期产品及其变异体的概念，也应考虑分子异质性程度造成的分子复杂性。生产工艺变更后，生产商应测定产品的高级结构，如 果不能获得产品高级结构的有关信息，应进行相关生物活性测定以 证明产品是否具有正确构象。2. 质量的考虑2.2 鉴定生物活性关键考虑要点 生物学分析结果能够为产品质量特性中的构象研究提供许多信息，这对鉴 定和批检验很有帮助，在某些情况下，还与临床活性相关。生产商也应考 虑到生物学测定的局限性，如高变异性，这些局限性可能会阻止检测出因 生产工艺变更而产生的差异。 在某些情况下，生物学活性也可作为理化分析的一种补充。生物活性测定 可以作为一种用于高级结构的替代分析，用来

12、确认生产工艺变更后产品是 否发生特异高级结构的变化。当理化或生物测定都不能充分地确认产品高 级结构时，建议进行非临床或临床研究。2. 质量的考虑2.2 鉴定生物活性关键考虑要点 当具有多种生物活性的产品生产工艺发生变更时，生产商应考虑进行一系 列的相关功能性分析以评估活性。例如，某种具有酶促和受体介导活性的 多功能结构蛋白质，生产商应考虑对所有的相关功能活性进行评估。 当一种或多种活性与临床安全性或有效性的关系不是很充分时，或者对作 用机制不了解时，生产商应证实，变更后的产品没有影响非临床或临床活 性。2. 质量的考虑2.2 鉴定免疫化学性质关键考虑要点 当免疫化学性质作为鉴定的一部分时（如抗

13、体或抗体相关产品）， 生产商应证实变更后的产品在具体特性方面具有可比性。2. 质量的考虑2.2 鉴定纯度、杂质和污染物关键考虑要点所选的分析方法应能提供数据来评估预期产品的纯度是否发生了改变。 如果检测出变更后产品在纯度和杂质谱上与变更前产品有差异，应评估这 些差异对安全性和有效性的潜在影响。当变更产生新杂质时，如果可能， 应对新杂质进行鉴定。应根据杂质的种类和数量，进行适宜的非临床或临 床研究，以确认对制剂的安全性和有效性没有产生不利影响。 通过生产过程中建立可接受标准或在原液和制剂中对其进行活性控制，来 严格控制污染物。应评估新污染物对产品质量、安全性和有效性的潜在影响。2. 质量的考虑2

14、.3 检定规程 单独用于确定原液或制剂的检定规程，由于只是确保产品常规质 量而不是全面鉴定，所以通常不考虑它能否充分评估生产工艺变 更的影响。生产商应确认，工艺变更后原规程是否仍适用于保证产品质量。如果检测结果在已建立的认可标准内，但在生产历史控制趋势外， 这就提示：变更前后的产品有差异，应进行额外的研究或分析。 当以前的检测不再与变更后产品的常规批次检测相关时，应当修 改、取消或增加检测项目。2. 质量的考虑2.3 检定规程在某些情况下，如果生产工艺变更后杂质谱发生变化，建议增加 对新杂质的检测方法和可接受标准。评估变更后产品的测试方法和可接受标准时，考虑 Q6B 中关于规程设定的基本原则很

15、重要，如考虑变更对生产工艺、结构确证 研究、批分析数据、稳定性数据、非临床和临床经验的影响。2. 质量的考虑2.4 稳定性 某些生产工艺的变更，即使是微小变更，也可能造成变更后产品稳定 性的变化。因为蛋白质对工艺变更非常敏感，任何可能引起蛋白质结 构、纯度和杂质谱改变的变更都应评估其对稳定性的影响，如缓冲液 组成、保藏和储存条件、有机溶剂的使用。 稳定性研究能够检测出那些结构确证研究不能检测到的细微差异。例如，痕量蛋白酶的存在只能通过放置一段时间后的产品发生了降解才 能检测出；某些情况下，因为二价离子能够激活变更前产品中未检测 出的痕量蛋白酶，所以密闭容器系统泄漏的二价离子也能改变产品稳 定性

16、。因此，建议进行实时/真实温度地稳定性研究。2. 质量的考虑2.4 稳定性加速和强制破坏条件下的稳定性研究对于建立产品降解趋势和对变 更前后产品进行直接比较都有帮助。获得的结果能够显示产品差异， 这对工艺变更的评估是一个补充。2. 质量的考虑3. 生产工艺的考虑一套明确的生产工艺及相关的工艺控制，可以确保可接受产品生 产工艺的一致性。应确认工艺变更的影响是否随特定的工艺、产品、 生产商对工艺的认识和经验，以及所产生的研究数据而有所不同。在 产品质量上，生产商应确保改进工艺后的过程控制应至少与原工艺相 似或更加有效地控制产品质量。3. 生产工艺的考虑进行工艺评估应考虑诸多因素，如工艺步骤和预期变

17、更的风险控 制线、变更的产地、变更对其它生产步骤的潜在影响、变更类型和程度等。通常可以从许多方面获得有助于评估的信息资料，包括工艺开发过程中的资料、小规模的评估/验证、早期工艺变更的经验、对设备的相似操作经验、相似产品相似生产工艺的变更、文献资料等。尽管 可以使用外来信息，但是仍需要在特定的生产工艺和特定的产品条件 下，对变更进行评估。3. 生产工艺的考虑仔细考虑预期的变更对下游和相关质量参数的潜在影响是极其重 要的（例如可接受标准、生产过程规范、生产过程中的检验、生产过 程中的保存时间、操作限制和验证/评估）。这些分析将帮助我们确定， 可比性试验中应进行哪些检测，哪些生产过程或批次放行的可接

18、受标准及分析方法应重新评估，以及哪些阶段不受变更影响。3. 生产工艺的考虑如果有生产工艺变更，生产商应该证明，包括任何新的控制点在 内的相关工艺控制能够确保改进后的生产工艺能提供具有可比性的产 品。建议重新评估/重新验证改进的工艺步骤。生产过程中的控制，包 括关键控制点和生产过程中的检测，应保证能很好地控制变更后的工 艺、并保持产品的质量。如果没有证据表明一项简单的变更对后续工 艺阶段或对后续步骤产生的中间体质量有影响，重新评估/重新验证可 以只在被影响的工艺步骤内进行。当变更对多个步骤产生影响时，建 议对变更进行更广泛的分析和结果验证。3. 生产工艺的考虑对变更生产工艺控制状态的验证应包括但

19、不限于以下内容： 对原材料、起始物和试剂的修订规程的建立； 变更后细胞库的生物负荷或病毒安全性检测，用于生产的细胞体 外代次的限制； 外源性因子的清除； 清除产品或工艺相关杂质，例如残留宿主细胞的DNA或蛋白质； 纯度水平的保持。3. 生产工艺的考虑为了支持对变更和控制策略的分析，生产商应准备一份变更说明， 该说明应对变更前后的生产工艺进行总结，并用平行比较格式来明确 和强调工艺的改进和控制点的变更。4. 可比性的验证产品开发过程中将会有许多影响药品质量、安全性和有效性的工 艺变更。为便于进一步开发并最终支持其获得上市批准，可比性研究 通常用于证明变更前的非临床和临床数据适用于变更后的产品。在

20、开 发阶段进行的产品比较研究可能受到产品开发进程、已验证的分析方 法的适用性、对产品和工艺的认识程度等影响，这些信息有时受到生 产商对工艺应用经验的限制。4. 可比性的验证 如果工艺变更是在非临床研究前，由于生产商是采用变更后产品进行 后续非临床和临床研究，所以通常不需要进行可比性评估； 如果工艺变更是在非临床和临床研究的早期阶段，可比性试验通常并 不像对已获得批准的产品那样广泛开展，此时可比性试验应当使用可 获得的各种信息，这会更加全面； 如果工艺变更是在开发后期引入的，而且没有计划进行补充临床研究 以支持其上市许可，此时应该进行全面的可比性试验，并完全按照产 品获批进行试验。质量特性可比较

21、性研究的一些结果可能需要补充进 行非临床或临床研究。4. 可比性的验证对于开发阶段的可比性试验，应使用合适的评价工具。开发阶段 使用的分析方法可以不进行验证，但应科学合理并且提供的结果也应可靠和可重复。由于受早期临床开发阶段分析方法的限制，单独的理化和生物学实验对于确定可比性是不充分的，因此建议结合非临床/临 床研究。5. 非临床和临床的考虑5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素如果生产商能通过本文件推荐的分析研究方法来保证可比性，产 品可比性的确定可以仅以质量研究为基础。当质量数据对确定可比性不充分时，恰当地从非临床或临床研究中获得补充证据。非临床和临 床研究的范围和类型将基于不同因素

22、进行具体问题具体分析。5. 非临床和临床的考虑5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 质量研究结果 药物制剂工艺变更前后产品差异的类型、性质和范围，包括 产品相关物质、杂质谱、稳定性和赋形剂在内的质量特性。例如， 新杂质可能需要进一步的毒理学研究；新工艺相关生产过程中的评估/验证结果；可比性试验所采用实验的可用性、性能和局限性。5. 非临床和临床的考虑5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 对产品的认知水平产品复杂性，包括异质性和高级结构，可能使理化及体外生物学测 定都不能检测结构和功能上的所有差异；与安全性及有效性相关的产品质量、结构-活性和规格的关系；治疗性蛋白、内源性蛋白和后

23、续免疫原性之间的关系；作用方式（未知 vs 已知，单一 vs 多个活性位点）。5. 非临床和临床的考虑5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 产品现有的非临床和临床数据治疗适应症/目标人群在不同患者之间可能会产生差异的影响， 例如，对预期免疫原性的风险，建议对每个适应症分别考虑结果；剂量学，如剂量方案、给药途径与短期给药相比，长期给药 对某种差异可能带来的风险会更高，例如免疫原性；皮下注射比静脉注射通常更易引起免疫原性；5. 非临床和临床的考虑5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 产品现有的非临床和临床数据 治疗窗/剂量反应曲线那些有较宽治疗窗的产品与有较窄治疗 窗的产品相比，某

24、一变化对其影响可能会不同，具有陡峭或钟型剂 量反应曲线的产品在安全性或有效性方面的细微变化都会影响产品 的药代动力学或受体结合； 以往经验，例如免疫原性、安全性与最初产品或同类中其它 产品的经验可能相关，特别是罕见的不良事件；PK/PD 关系，分布，清除。5. 非临床和临床的考虑5.2 研究类型根据不同情况，本文件涉及的非临床和临床研究可能包含：PK 研究、PD研究、PK/PD研究、临床有效性研究、特异的安全性研究、 免疫原性研究和药物警戒研究。这些研究的目的是使变更前后的产品 能够进行比较。合适的情况下，应当对这些研究进行直接比较。小结本讲对生物技术产品和生物制品在生产工艺改变后如何进行可比性研究 提供了指导意见，以便证明生产工艺的变更并没有对药物制剂的质量、安全 性和有效性产生不利影响。本讲主要从可比性试验的考虑、质量的考虑、生产工艺的考虑、开发过 程中可比性的验证和非临床和临床的考虑五个方面介绍可比性研究中应考虑 和注意的问题，以及在可比性研究中的技术要求。谢谢你的观看谢谢你的观看