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1、 医疗器械环氧乙烷医疗器械环氧乙烷灭菌工艺过程确认和控制灭菌工艺过程确认和控制（ISO11135ISO11135：20142014） 李元春李元春 高级审核员高级审核员 规定医疗器械产品在工业与医疗保健机构的EO灭菌过程的开发，确认和常规控制要求。 不适用与ISO2007版相同 范围范围部分引用标准部分引用标准ISO11135：2014 医疗保健产品灭菌-环氧乙烷 医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求ISO10993-7 医疗器械生物学评价 第7部分 环氧乙烷残留量ISO 11607-1，-2最终灭菌医疗器械包装ISO11737-1医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第1部分 产品微生物数量的

2、测定ISO11737-2医疗器械灭菌 微生物学方法 第2部分 确认灭菌过程的无菌试验 l GB18279:2000/idt ISO11135:94 术语34个2007版取消原来12个；l ISO11135:2007 术语48个，增加生物负载，化学指示物 D值/D10值，过度杀灭，过程变量等27个；l ISO11135-2014术语 58个比2007标准增加10个10露点、13暴露时间、18医疗保健机构、31加工组、33产品族、38重复使用医疗器械、40一次性使用医疗器械、44个无菌屏障系统、45个无菌状态、58个新材料。术语和定义术语和定义20072007版与版与20142014版区别版区别l

3、20072007版第二部分主要为医疗机构应用指南（规范）版第二部分主要为医疗机构应用指南（规范）l20142014版将医疗保机构已纳入正式标准范围中。版将医疗保机构已纳入正式标准范围中。 具体具体20072007版与版与20142014版具体内容区别在后边阐述中版具体内容区别在后边阐述中介绍。介绍。质量体系质量体系l 质量体系按ISO13485标准中适用条款进行文件控制l 管理职责：职责权限、资源管理、人员、基础设施及所需环境l 产品实现设计产品生命周期：设计开发过程、过程控制、采购、标识可追溯性、监视和测量装置、产品监视和测量产品放行。l 测量、分析和改进：不合格品控制实施风险管理，安全有效

4、，纠正和预防措施程序，上述均形成文件化的程序记录。灭菌剂特征灭菌剂特征 要求：环氧乙烷 l 灭菌效果l 识别影响灭菌效果因素l 评价对材料的影响l 识别人员安全，环境防护要求环氧乙烷气体的性质环氧乙烷气体的性质l 环氧乙烷气体又名氧化乙烯或氧丙烷。分子式为C2H4O,分子量44.05，具有芳香的醚味，常温常压下，易燃、易爆的有毒物质，与空气混合后爆炸极限是2.6100%（V/V) l 4时比重是0.884，沸点为10.8，其密度为1.52g/cm3l EO气体从水中溢出溶解在水中，可形成二次毒性；l 温度高于40 开始聚合反应，影响灭菌效果，为提高安全通常用CO2或其他惰性气体作为稀释剂，安全

5、使用。环氧乙烷灭菌机理环氧乙烷灭菌机理l EO经羟基化（-CH2-CH2-O)与菌体内蛋白质上的游离羧基（-COOH) 、硫氢基（-SH）、氨基（-NH2)和羟基（-OH）等活性基团发生烷基化作用，取代不稳定氢原子，使酶代谢过程发生障碍，失去了基本代谢中反应基，从而导致微生物死亡。l EO可与蛋白质上的DNA和RNA发生烷基化作用，导致微生物的灭活。 优点：优点：l EO气体灭菌通常50-60度低温下可进行灭菌，可用于不耐高温物品，温度湿度较敏感的物品的高效消毒剂；l 对所有微生物，包括芽孢均可进行杀灭；l 穿透力强，可以在包装状态下进行灭菌；l 对金属无腐蚀作用：包括纯EO与EO与CO2或氮

6、气的混合物。 缺点：缺点：l 灭菌所需时间长；l 毒性，可燃性，易爆；l 可发生化学反应生成化合物，在一定条件下发生二次化合；l EO的储存条件和有效期做出适用规定。环氧乙烷灭菌优缺点环氧乙烷灭菌优缺点灭菌装置灭菌装置 EO灭菌方法是目前灭菌方法中最复杂，最难控制的灭菌方法，有众多因素参与，影响EO灭菌效果影响环氧乙烷灭菌的主要因素影响环氧乙烷灭菌的主要因素 产品构，产品材料产品构，产品材料产品包装材料，形式产品包装材料，形式产品摆放方式产品摆放方式微生物数量，种类微生物数量，种类真空度真空度温度温度相对温度相对温度浓度浓度时间时间直接影响环氧乙烷灭菌效果重要因素重要影响因素 温度温度：温度对

7、EO杀灭效果有显著影响与灭菌时间，物体穿透能力密切相关，在相同条件下，温度越高D值越小及所需灭菌时间越短。温度每升高10，D值至少减少1/2，灭菌时间缩短一半，但当温度高的足以使EO发挥最大作用，再升高温度，杀菌作用不再加强。重要影响因素重要影响因素 相对湿度相对湿度：相对湿度被灭菌物品的含水量，微生物本身的干燥程度及灭菌环境的相对湿度对EO作用均有影响，EO需水才能向微生物穿透，进行烷基化反映，当湿度低于临界值（30%）微生物抗力增加，EO难以发挥作用，水分过多造成EO稀释和水解。但杀灭效果与湿度不呈线性关系（温度54.4 ）环氧乙烷气体浓度与相对湿度对D值的影响，见下图：重要影响因素重要影

8、响因素 浓度： 在一定的温、湿度范围内提高其浓度来增强灭菌效果，随着浓度的增加杀灭一定数量的微生物所需要时间越短，杀灭效果越好； 是影响灭菌效果的重要因素，可以通过改变其浓度增强其灭菌效果，常用浓度450-800mg/l，最高浓度1500mg/l，超过1500mg/l，灭菌效果并不增加。重要影响因素重要影响因素 时间时间：灭菌效果的评价，以灭菌后产品中微生物存活概率来评价，同样条件下（气体浓度，温度，相对湿度），灭菌时间越长，产品中微生物存活概率越小，灭菌效果就更好 产品结构，产品材料l材料不适合EO灭菌l关注材料对EO吸附性l考虑空气排除，湿气，EO的进出影响因素影响因素产品包装-材料，形式

9、l 包装透气性l EO的进出，湿气进入l 影响灭菌时间l 包装完整性l 假真空现象影响因素影响因素 微生物数量，种类（产品+包装）l EO灭菌过程杀灭微生物的速率与微生物数数目成正比l可能产生内毒素l菌体表面含有机物越多，越难杀灭l产品上微生物数量，属性和污染水平，灭菌工艺验证有影响 影响因素影响因素装载模式l 影响空气排出， EO与湿气的进入l 影响热循环及穿透l 产品在包装箱的放置（透气纸面对透气纸面）影响因素影响因素真空度l 真空/压力/真空速度l 真空度大小决定残留空气的多少，残留可直接阻止对EO气体，热，湿气扩散，渗透起关键作用，影响灭菌效果l 对产品与包装达到安全性非常重要影响因素

10、影响因素灭菌过程及类型（负压灭菌、正压灭菌灭菌过程及类型（负压灭菌、正压灭菌) )负压灭菌负压灭菌l评价该过程的功效l产品性能l物理l化学性能lEO残留产品再灭菌产品再灭菌设备设计的开发设备设计的开发 设计输入 产品要求 产量评估 装载模式 采购要求 设备设施 国家标准及法规 要求设计输出设备要求图纸基础设施要求施工要求合格标准评估过程特性 至少包括： EO灭菌过程必需阶段 识别每个阶段过程变量，并记录 灭菌过程阶段 预处理（如采用） 灭菌周期 通风（若采用）l PQ应证明预处理结束产品（装载）内实际温度和湿度范围，应规定产品从预处理移出到灭菌周期开始的最大时间，一般情况下不超过60minl

11、温度、时间、强热风循环、装载特征、产品及其包装材料都可能影响通风效果过程和设备特征过程和设备特征灭菌过程特征灭菌过程特征预处理： 时间，温度，湿度，移出时间灭菌周期变量：暴露时间，温度，湿度，浓度，压力灭菌周期各阶段考虑：a.空气去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄露）稳定期限/或保持时间，压力变化b.处理；压力上升或湿度以及蒸汽注入时压力变化速率，蒸汽注入和抽出的次数（如适用）c. EO注入：压力上升和注入EO规定的压力速率，以及监测EO浓度的方法过程特征（变量）过程特征（变量）D. EO暴露时间及规定条件：EO或惰性气体补偿（若采用）的压力变化，温度e . EO去除：压力和压力变化速率f.

12、 清洗：压力上升和压力变化速率去除EO真空深度和真空速率，重复次数g. 空气、惰性气体进入h. 通风：时间、温度EOGEOG气体浓度计算气体浓度计算 通过供气浓度、灭菌器容积、通气前真空度、灭菌开始时所适用压力、灭菌器温度进行计算。 使用气体：EOG20% 二氧化碳80%（根据供气单位，提供供气单 EOG20.3%）灭菌条件： 灭菌器内温度 50通气前真空度 -710mmHg（通入水蒸气后）通气后到适合压力 1.2Kgf/cmG表压灭菌器内部容积 8m 1Kg/cm=735.5mmHg 1atm=760mmHg 简述方法： EO浓度=（灭菌剂中EO的混合比例44000 p） /RT优力： P（

13、atm）温度： T （K）灭菌器容积：V（L）气体常数： R mol数： 假设为nPV=nRT ） p:atm灭菌剂导入到筒内引起的压力变化 1atm=101.3KpaT:K气体暴露时的筒内温度 1K=1+273R：常数 0.0821atm1/moLK上述实例计算： EO浓度=（0.203440002.096 /(0.0821323)=706.4mg/Ll应开发和记录所用设备规范包括：l预处理区域（若采用），应使用蒸气加湿，充足的空气循环。确保空间温湿度的均匀性,警报系统进入移出时间监视控制温湿度手段l灭菌柜特征：具备下列性能和监视能力监控，监视控制柜内时间，压力，温度和湿度手段。如参数放行，

14、在处理期间直接测定湿度和EO浓度分析仪器。l控制EO气体导入系统l测量和警报周期参数偏差采取补救措施设备特征设备特征通风区特征：通风区特征：去除产品包装中EO残留，区域温度均匀性，新鲜空气补充和空气再循环的一致性和可再现结果。空气再循环设备：空气再循环设备：监测控制室温手段规范包括；设计及附件，包括材料描述l 新的或更改的产品、包装、装载方式以前l考虑已验证产品与上述产品的等效性l包装材料透气性，应使湿气和EO进出l证明灭菌过程对产品最难灭菌的位置或PCD有效l证明与确认的产品灭菌过程PCD之间具有等效性l新产品过程确认证明与已验证产品等效性l技术评审： 记录证实新产品或更改产品与验证产品评价

15、产品的复杂性 材料包装和装载方式，产品生物负载或内部PCD抗力比较的证据达到规定的SAL的确认结果，可考虑产品族和加工组 文件结论，产品对灭菌工艺适宜性提供证据或评估。文件审批和保存 建立灭菌规范 产品定义产品定义l应确认在对产品包装具有最大挑战过程参数下，经过规定的灭菌过程，产品及其包装的安全，质量，性能符合规定要求，应考虑过程参数公差的影响；l选择材料应耐受灭菌材料，满足产品性能要求，如物理强度，渗透性，物理尺寸，弹性，灭菌后应验证l如允许使用多次灭菌循环，应评价对产品及其包装影响l对重复使用医疗器械制造商提供包括推荐灭菌参数，极限灭菌周期次数l产品灭菌后进行生物学评价，建立减少EO残留措

16、施 产品安全质量和性能产品安全质量和性能7.3微生物质量规定保持体系，确保用于灭菌产品的微生物性质和产品清洁度处于受控状态，不会影响灭菌有效性。定期对一次性使用医疗器械生物负载进行评估，对重复性使用医疗器械应对规定的清洗过程和消毒过程有效性进行评价。ISO 给出重复性再处理所需信息ISO15883描述了清洗，消毒有效性评价的信息。清洗过程的控制和验证符合制造商说明。采用生物负载法至少每季度进行一次监视，周期根据风险分析来确定。可考虑产品族的使用，历史数据，统计分析。记录记录产品定义的结果由器械制造商记录l对新的或更改产品，包装或装载方式通过过程活动的结果建立灭菌过程规范。对灭菌过程的选择应包含

17、能影响过程效果的所有因素；l对重复使用医疗器械制造商提供验证，验证过的基于过程定义再加工说明；l过程定义活动应在经过IQ和OQ过程的灭菌柜内进行。使用研发灭菌柜不能替代生产的灭菌柜PQ确认；l文件和纪录应支持过程特征中规定的过程参数和相关变量的有效性。过程定义过程定义生物指示物（生物指示物（B1）l定义：对特定的灭菌过程具有确定抗力的染菌测试系统（ISO/TS11139:2006,定义2.3）l生物指示物种类（按使用特性分）：条状，片状，自含式l生物指示物性能： 菌种：枯草芽孢杆菌黑色变种 芽孢数量：在标准量-50%和300%之间，日常监测用的芽孢数量必须大于1.0 x10 6规定增殖不大于0

18、.1x10 6 抗力：以下条件处理，D值须在2.6-5.8min内，EO浓度600mg30mg/L 相对湿度（RH% 6010%），温度 541生物指示物培养生物指示物培养培养基：胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）培养条件：30-35，有氧培养B1适宜性评价：短时间运行后，B1无菌试验的阳性率，应高于产品无菌 试验的阳性率l定义：对灭菌过程具有确定的抗力，并用于评估过程性能的器材（ISO/TS11139:2006 2.33）。PCD对过程的挑战性应大于或等于产品中最难灭菌的部位。（是一个装置或检验包）内装微生物监测物具有确定抗力，用来评估灭菌过程。l从产品族中选择相对最难灭菌的产品，如包装不同还应考虑

19、包装影响；同时确定最难灭菌部位。或者选择另外一种产品，应确定其与最难灭菌位置之间的关联，但需要证实其适合性。l 内部监视器材（IPCD），选择是决定灭菌确认成功与否的先决因素，如果选择不当，则不能证明整个产品族在已定灭菌参数下灭菌后的无菌保证水平；过程监视器材过程监视器材PCDPCD确定方法：确定方法：结构分析法 结构分析法或者是采用一个弱化的灭菌条件，确认产品内生物指示物（B1）的芽孢存活数量来确认。有内部PCD和外部PCD之分，内部IPCD被用来证明指定的产品已到达无菌保证水平，放置于产品内部或销售包装内的PCD。外部PCD放置产品销售包装之间或装载外表上或在支撑被灭菌物品框架上PCD是外

20、部用来日常生产灭菌中容易进入和移出的部位。 关注：PCD包装在验证与日常控制中应保持一致。 为增强生物指示物对特定灭菌过程的抗力，在生物指示物外为阻碍灭菌因子穿透屏障系统，使用与常规的产品相同包装方式（纸塑袋）放置被灭菌产品中。灭菌确认时一般采用内部监视器材的产品装载内部位置，IPCD但常规灭菌中这方法相当麻烦，因此采用外部监测器材并将其设置于产品外部便于日常控制。短周期选择比常规弱化的致死条件：l对产品，内部监视器材、外部监视器材的抗性应在短周期中进行比较；l内部监视器材抗性产品；l外部监视器材一般抗性 IPCD 1-2倍之间 ISO11135：2 80% IPCD关注：所用培养基的灵敏度

21、包括IQ,OQ,PQ识别过程l评价过程关键参数l过程开发和设计需要评审l通过过程确认证实，过程持续生产符合预定规范的结果和产品适用的鉴定组合和客观证据构成确认 灭菌工艺过程确认灭菌工艺过程确认灭菌确认灭菌确认灭菌确认灭菌确认安装鉴定（安装鉴定（IQ)IQ)运行鉴定运行鉴定(OQ)(OQ)性能鉴定性能鉴定PQPQ微生物性能鉴定微生物性能鉴定MPQMPQ物理性能鉴定物理性能鉴定PPQPPQl无菌无菌：无存活微生物l无菌状态无菌状态：无存活微生物的状态l灭菌灭菌：已确认的使产品无存活微生物的过程l无菌保证水平（无菌保证水平（SALSAL）：）：灭菌后，在单位产品上检出存活微 生物的概率 注：SAL为

22、定量值，通常为10-6或者10-3，将此定量值用于无菌保证时，10-6SAL数值比10-3SAL小，但大于10-3SAL的无菌保证。灭菌过程中，微生物死亡规律用指数函数表示，因此任何单位产品上微生物的存在可用概率表示。概率可减少到最低但不可能到0。相关定义：相关定义：l D D值值/D10/D10值值：在设定条件下，灭活90%测试微生物所需的时间或辐射剂量（ISO/TS11139：2006定义2.11）l 过程监视器材过程监视器材（PCDPCD）：）： 对灭菌过程具有确定的抗力，并用于评估的过程性能的器材（ISO/TS 11139:2006定义2.33）相关定义：l产品族或加工组l基于产品结构

23、，材料，密度，包装或灭菌难度的相似性，将产品分组至EO产品族/加工组l每一产品族应使用同一灭菌过程鉴定l设定产品族注意事项 通常不将灭菌时间过长或过短的产品放在同一个产品族内，或者产品以无菌屏障系统（单边装或小包装）样式不同的产品放在同一个产品族 原因：增加灭菌参数设计的复杂性相关定义相关定义PCD放置lPCD应当平均分布在被灭菌物品中，但分配的位置应包括最难达到灭菌条件的位置，如温度（最低点） 监控位置l位置应包括灭菌柜温度监控位置，可在附近放置两个生物指示物，进行灭菌过程效果的分析，研究l灭菌产品装载模式：每个灭菌器应确认l是确认中最重要的设定内容之一，即：相同外箱，装载方式不同，产品部位

24、内温度，湿度有可能不一致。l考虑产品生产量，产品装载的稳定性，大包装纸箱或壳体间空隙，托板面积的利用，装载体积，灭菌柜留有的空间等多因素l产品族中每个产品均需制定产品装载模式，常规灭菌严格按照此模式，如产品装载的方向性（透气纸对透气纸）确认前准备确认前准备l 模拟产品：根据产品族产品灭菌装载模式来确定l 模拟产品的装载模式；产品密度产品装载体积，大中包装箱之间空隙等l 模拟产品应能证实比确认的产品族中的装载更不利于灭菌或等同确认前准备确认前准备影响产品性能的因素： 温度温度：l 温度过高易使产品变形，脱落等l 产品的最大耐受温度l 产品族中最不耐受温度的产品所对应的最高温度，应高于灭菌确认时最

25、高温度湿度：湿度：l 湿度过高对已包装产品性能及包装完整性有影响，密封性能差l 产品最大耐受湿度l 产品族中最不耐受湿度产品所对应的最高湿度应高于灭菌确认时的最高湿度确认前准备确认前准备压力压力：l 压力变化（排气，导入EO，负压与压力变化速度）过快引起包装被损或形成真空包装l 产品最大耐受压力l 产品族中最不耐受压力的产品所对应的极限范围，应大于灭菌确认时的压力范围l目的证明特定的（灭菌过程）可以持续有效的生产出符合要求无菌保证水平的产品的证据l按照规定的程序和接受准则的书面文件进行。l确认过程包括：IQ PQ OQ确认确认确认前准备确认前准备 温度探头，湿度探头应放置在产品内部或包装内部，

26、分布应考虑OQ或其他测试中的冷点、热点位置。安装鉴定安装鉴定IQIQ 目的是证明灭菌柜及其附件已按规范要求安装完成，设备及辅助系统按照规范要求提供。l支持文件：确认包括设备组件和操作的描述如设计规范、采购订单、客户要求、设备安装、运行和安全；l确认要求：确认设备按照安全要求制造并配备了所需的设备，如安全阀，紧急电钮，确认有无对人员和操作安全的必要设备，所有运行部件得到充分保护，高温的设备必须有充分隔热和标识，对危险的边缘和棱角充分保护，机器正确固定地面上，必须容易操作，维护，清洁；l材料和物体表面检查与合同一致灭菌柜内材料应光洁。l按照图纸应确定设备，管道，仪器。仪表，流程图/布局与系统是否一

27、致l设备检查：检查设备清单，设备说明书，设备原件以确保按规范要求是否一致及满足法规要求安装： 柜室和门结构，密封和链接，管道结构 供应系统包括气体和液体，过滤器。 供电系统：稳定和持续电源 气体注入系统l真空系统，排放系统l检查监视，控制，指示或记录参数的仪表是否校准l设备安装运行、维护符合构造和工程图纸要求，满足法规要求有关暴露EO环境的职业安全与健康要求的相关说明l对照图纸，工艺仪表图，电路图检查已安装的结构，查安装流程图，管道工程和仪表电路l 检查、确保灭菌柜体及管路无泄漏l 确认与系统有关的公共设施（水，电，气）等已连接并有标识。l 控制系统符合设计要求，确认控制/电气柜的布局，l 控

28、制/电气设备和接线图等已安装的设备相一致l 所有管路保温材料（阻燃）保温处理。l 法规要求：EO储存条件，适用法规要求l 操作规程：包括故障条件，故障显示和处理措施。根据产品的说明书或设备合同要求进行确认。运行鉴定运行鉴定OQOQl证明灭菌柜的性能满足设计规范的性能要求l在确认前应对灭菌过程监视、控制、指示或记录所有仪表进行校准l应证明安装设备能满足其操作规范的能力l实施OQ证明设备在操作参数范围内运行的能力和规范操作极限下运行的能力l预处理（若使用）确认预处理（若使用）确认预处理（若使用）确认l预处理产品装载最好与灭菌装载一致，确定预处理时间至结束，记录结束后产品内温度，湿度分布，温度和湿度

29、规定值偏差分别为 5 ， 15%l仪器：温度传感器和湿度传感器l要求：温湿度传感器合理布局于处理区域，通过一个较长周期运行后，通过温湿度传感器，监测数据确定预处理时间l注意：不同季节产品温度有所不同，预处理前温度规定是关键l处理目的：（冷点、热点）通过导入蒸汽，给产品加温，使被灭菌的产品内温度达到预定温度和相对湿度。产品内温湿度尽量均匀。l处理方式：静态处理：先给蒸汽，再抽真空l动态处理：边给蒸汽边抽真空，动态处理方式较好 l影响因素 ：真空度，真空度越大蒸汽分压越大，温湿度容易到达产品 产品包装结构、密度 装载方式 浓度要求l 温度/湿度传感器应放置在代表最大温度差异位置l 处理方法：灭菌柜

30、内温度确定后，可以进行处理时间的确定，主要确定 产品的内部温度和湿度分布，处理结束后温差在规定范围内小于 5 l 有关湿度：通常适当加入蒸汽，调节产品湿度，有利于灭菌采用蒸汽方 式一次注入。温度传感器温度传感器湿度传感器湿度传感器l产品适应性：真空和压力改变l温度和湿度变化lEO气体不应对材料影响（生物学）l再次灭菌：物理，化学性能l高温度和残留：压力变化可能对包装影响（密封性能）灭菌循环灭菌循环灭菌（加灭菌（加入入EO） 保持保持 抽真空抽真空 放入空气放入空气（惰性）（惰性） 通风通风惰性气体代替EO，评估相应热容量l 灭菌周期；考虑因素l 真空度，条件允许真空度大，更安全效果更好，达到真

31、空程度和速度，考虑无菌柜，柜的强度和产品包装l 温度：产品所耐受温度设备的能力，选定上限温度l 微生物学鉴定：柜内温度应低于下限温度l 物理性能鉴定：温度可以为上限温度，日常灭菌时，温度在二者之间l 可以实现一个比较大的温度公差范围，有利于日常灭菌参数管理灭菌循环中灭菌循环中EO浓度的要求浓度的要求通常EO灭菌浓度450800mg/l，常见一般采用550mg/l比较适宜，例如：考虑一个比较适合的浓度，因此MPO 可采用500mg/l，PPQ 600mg/l，日常550mg/l（公差 50mg/l）浓度控制：重量法，粗略计算箱内浓度 压力法，基本与真实浓度抑制压力传感压力传感器器l 气体暴露时间

32、： 通常使用部分阴性法、存活曲线法和半周期法来确定气体保持时间。通常采用半周期法来计算气体暴露时间。l 抽真空次数要求 气体暴露结束后，通过抽真空使柜内吸附产品上的EO大部分被去除，一般累计真空300Kpa以上可去除产品及柜内大部分EO，保护人员操作安全，减少后续解析压力； 性能鉴定性能鉴定PQPQl PQ 是使用产品的确认阶段，证明设备能持续按照预定接收准则运行，灭菌过程能够使产品无菌并满足规定要求。l 应使用有代表性产品和材料以证明设备持续符合规定的接收准则及满足产品SAL的能力。l 由严格的微生物试验和物理试验构成，在超越日常监视的条件来证明灭菌过程的有效性和重现性l 接受准测：规定的灭

33、菌过程参数与微生物挑战的一致性 l 新产品或改造过的产品；包装，装载方式，设备或过程参数时应进行性能鉴定，除非提供等效性记录证实。l 装载参数包括：堆叠方式，总体密度，尺寸，材料组成和使用托盘的类型，每个灭菌柜装载方式文件规定。与常规生产最大挑战的装载具有等同的最难灭菌，任何变化可影响灭菌效果，如果多种形式装载，用于PQ确认最难灭菌的装载或与已知最难灭菌的装载方式的关联性。总之确认装载方式与日常装载一致具有挑战性和代表性。微生物性能鉴定(MPQ)l 目的：根据灭菌处理后BI无菌试验结果，设定评价灭菌时间（气体暴露时间）l准备工作：产品或替代品准备； 确认所用仪器、仪表校准； PCD准备； PC

34、D、温湿度传感器在产品或替代品中位置l试验条件：包括灭菌条件最难达到位置 温度、湿度和/或EO浓度，日常参数下限，时间（整周一 半）或短周期3次；l 采取微生物挑战设计，通常使用PCD或最坏包装产品做产品族；l 2h内将PCD取出进行BI无菌试验和温湿度传感器数据记录；根据BI无菌试验结果评价短周期或半周期时间（所有BI均无阳性）l再用比短周期或半周期时间短的时间运行，确定BI无菌试验结果呈阳性。l目的：通过确认的灭菌参数来满足产品性能要求l方法：整周循环法l内容：灭菌参数的确认（包括半周循环参数）l实施步骤：产品或替代品准备 确认所用仪器仪表的校准 温度湿度传感器l条件：温度，湿度，浓度时间

35、上限，连续实施三次半周期时间，实现过程的再现性，增加至少一次全灭菌过程l进行产品性能及EO残留量检测l数据处理及分析物理性能鉴定物理性能鉴定(PPQ)(PPQ)l 以文件形式出具确认报告l 应由方案规定负责人编制，由负责人审核，批准，签名l 确认报告按质量管理文件规定进行保管l 内容：描述产品（材料，结构） 包装（无菌屏障系统）材料和结构 保护性包装材料和结构 产品装载模式（包括灭菌负载详细情况）确认报告l 供应商信息l 灭菌柜和灭菌周期的技术指标l 所有监视仪器仪表等校准有效期记录l 整个性能鉴定：微生物和物理验证记录l 确认方案/程序l 文件化程序，灭菌过程工艺规范l 过程控制极限条件文件

36、化操作程序l 如采用参数放行，确认报告应明确l 审核和重新验证规定l 如采用重新加工灭菌：应确认对产品，包装的适应性l 考虑重新灭菌对产品功能，EO残留和/或反映的影响l 重新灭菌记录可追溯到初始灭菌记录环氧乙烷灭菌日常监视和控制环氧乙烷灭菌日常监视和控制l目的是为了证明灭菌产品已经满足了确认和规定的灭菌过程l 应记录和保存每个灭菌周期的数据证明以满足过程规范l内容：应记录和保存每个灭菌周期过程参数，监测采用生物指示物，如出现灭菌不合格按不合格程序处理灭菌前准备灭菌前准备（进入灭菌过程的产品）l产品最低温度l规定装载条件l预处理： 灭菌产品温度，湿度，监视应是最难达到位置并记录，应与其他产品放

37、行数据相结合，记录预处理开始至预处理转移时间； 被灭菌产品从预处理到灭菌周期开始的间隔时间。l处理：柜室温度和/或保湿阶段压力上升和/或直接监视应考虑装载从预处理带入湿气的数值l处理循环系统灭菌循环灭菌循环l在一定真空度下注入EO和暴露时间柜内空气循环系统运行状态l当使用混合气体时，为保持均匀，对微生物杀死率迫使气体循环l整个柜内的温度，压力。由EO导入而引起压力上升的记录lEO注入时间l惰性气体注入，暴露时间lEO排除，所需时间（可能每次有变化规定可接受时间）l清洗期间时间和压力变化通风：时间、温度、压力变化如果日常放行的PCD与MPQ不同，日常PCD不低于MPQl灭菌过程，灭菌参数合格l所

38、有参数确认：参数应在灭菌过程确认后，制定的灭菌过程规范，特别是灭菌周期，温度，湿度，浓度时必须得到保证l确定记录的常规处理数据符合灭菌过程规范要求。l全部生物指示物测试，无菌检验合格。lEO残留、内毒素、物理试验可符合要求。产品灭菌放行产品灭菌放行l附加过程参数： 由于日常灭菌过程中出现灭菌产品过少，采用替代品填充方法进行混合灭菌最大限度保证参数可控性和重现性。l箱体化学指示物：普通化学指示物仅作为未灭菌与已灭菌的区别，不能进行灭菌效果的评价l 如果决定对产品重新加工，应确认重新灭菌对产品及其包装的适应性 考虑：重复暴露于灭菌过程对产品功能和残留水平和/或反应的影响进行评估。l进行记录，可追溯

39、到初始灭菌记录l不清楚重新灭菌对产品包装影响，产品应在灭菌前重新包装 参数放行是一种未使用的参数放行是一种未使用的BI灭菌参数符合灭菌过程规范，根据物理参数的测量和评价来确认灭菌合格lISO11135：1994 参数放行，采用部分阴性法和存活曲线法lISO11135: 2014采用在线分析EO浓度和直接测量柜内湿度l目的：证明确保灭菌产品系统持续有效达到规定产品SALl评估：产品，包装，过程和设备任何变化l监视产品生物负载，监测参数（按ISO11737-1）l微生物数量和种类有明显变化，评估对灭菌过程影响l控制，监视灭菌过程的仪器定期校准l设备保养（计划，人员进行培训）并进行记录保持过程的有效

40、性保持过程的有效性重新验证重新验证l 设备验证评审：应每年评审IQ、 OQ 、PQ并确定随后重新验证l IQ评审大系统的设备，辅助系统，监视和控制设备，通过维护，保养设备未发生影响灭菌过程设备调整或明显变化。l对日常灭菌记录通过统计技术对日常参数与确认参数进行比较评审；l按规定文件化程序，在规定时间间隔对设备进行灭菌过程重新确认lOQ一年来设备性能和工程进行评审，未发生变化，证明原先OQ结果有效 实施OQ温度测试，将每年再确认数据与首次确认数据进行比较，再确认数据之间相互比较 重新验证证明如已发生变化，必须重新进行OQ验证，如灭菌过程达不到产品要求SAL时应调查原因重新进行并进行风险评估，进行

41、MPQ和PPQ以重新确认的SAL。 l预处理温、湿度预处理温、湿度 l灭菌柜温度灭菌柜温度 l通风区（柜）温度通风区（柜）温度l 对于较大的多种灭菌产品通风区如无明显变化可减少验证范围，记录应说明理由l 已确认原先OQ结果仍有效PQ，包括设备 IQ 状态评审 设备OQ 状态评审证明：PCD生物负载灭菌抗力评估l 供应商l 生产区域或工作区域l 产品生物负载l 灭菌过程是否在规范内运行l 影响产品无菌状态灭菌过程是否发生变化。证明影响无菌状态的灭菌过程未发生变化l 决定PQ如何落实：可用专业判断的方法证明下次审核前无需进行微生物学鉴定 产品设计装载方式 制造 生产区域 包装材料，结构 生产设备均

42、未发生明显变化B1或PCD无菌失败，确定是否有必要重新验证进行微生物和物理重新验证范围，三个验证方案：l 全验证：包括PPQ和MPQl 无需物理，微生物验证l 减少MPQ/PPQl 全验证：包括PPQ和MPQ 如产品/包装设计产生一个最坏状态条件，过程设计或设备/服务的明确变化；l 无需物理，微生物验证 产品、包装、设备/服务和工艺无变动 柜室性能和工程技术合格 常规灭菌工艺运行可靠，可用专业判断方式证明下次审核前，无需进行物理或微生物再验证；l 减少MPQ/PPQ 产品生物负载抗力与产品内部PCD抗力持续相适应 或提供自上次再鉴定以来没有不利变化的证据减少MPQ、PPQ最低限度一般为一个包括

43、被灭菌物品温度和湿度测量的短周期或半周期。l建议至少每二年要进行一次MPQ和装载温度和湿度测量（MPQ/PPQ）l灭菌过程规范发生变化，重新验证应包括EO残留极限确认 上述：重要的是记录决定合理性，并制定再验证评审计划l至少每年一次灭菌过程是否需要重新验证评价是十分重要的，证明原先确认有效。l应评估不合格对重新验证有效性的影响，记录所作决定的理由可能需要重新验证，但不限于：l灭菌柜大修和变化（换：控制器，关键部件）l灭菌柜构造变化或搬迁l日常灭菌，原因不明无菌失败l产品变化l包装变化l灭菌剂和/或其性能更改变化的评估变化的评估l产品灭菌过程或装载方式变化l装载密度变化l产品生物负载变化（数量和

44、抗力的材料）应重新证明内部和/或外部PCD合适性。l重新评价变化后装载和装载方式适宜性进行评价，如有可能影响灭菌过程有效性变化，重新验证考虑这些变化。过程等效性评价：AAMI TIR 28(26)包括：l 在已确认的环氧乙烷灭菌过程中增加新产品。l 评估已确认产品的变化l 已确认的过程转移到不同场地或设备l 评估灭菌过程等效性l 过程等效性是证明同样的已验证的灭菌过程适 用于二台或多台设备的方法，不要求设备完全相同。 目的：为了尽量减少PQ循环 通过过程数据分析并结合微生物学评估，可以建立过程等效 等效评价等效评价 无论设备安装是位于同一场所或不同场所，都可以建立过程等效。建立之前应满足： 至

45、少在一个现有的系统内实施了完整的灭菌过程确认。 证明并记录所有设备已按说明书要求安装并根据相应要求进行了IQ和OQ的运行。 包括允许公差和过程各阶段文件。 与候选设备和初始确认设备有关联的，已确认的公差相关过程包括参数极限数据分析过程等效准则过程等效准则A 等效性评估等效性评估 实施过程分析和评估，通过比较在各自的设备中运行同样的验证过程获得的数据，建立一台与另一台设备等效性及微生物评估。 过程分析与评估：l预处理区与通风区的评估：l除通风区不提供湿气，过程等效性准则是相同的。l比较评估每种环境下，装载温度和湿度分布，至少应评估装载内温湿度的均匀性，以及这种均匀性与相应的设备点和该区域记录的控

46、制范围之间的关系。若该台设置使用的不同设定点，或不同的控制极限，可能无法说明是等效的。l如果性能数据分析得出：装载满足参数极限要求结论，过程等效成立。l产品温度：EO暴露过程获得温度及其分布l产品湿度处理结束时获得的湿度及其分布B 过程参数过程参数l灭菌周期中选定时间点的柜内湿度（处理开始/或结束）该参数可直接测量或可依据蒸汽的注入引起压力升高。l灭菌周期中选定时间点的柜内过程温度，如（处理结束或EO 驻留时间）。l灭菌周期过程中EO保持期间选定，时间点的灭菌柜内EO气体浓度（如测量）或气体压力升高或气体重量。其他可以考虑参数包括：l灭菌周期选定时间的真空度（深度）和抽真空速率l加湿的次数和蒸

47、汽注入速率lEO注入温度和速率以及EO使用量（重量，浓度或压力）l空气或氮气注入速率 过程参数的分析是用来表明这些过程在满足现有过程参数极限和任何附加的接受准则的能力方面是否等效。 采用一种格式分析和汇编产生的数据，以便用于将来过程等效性确定。C 微生物评估微生物评估l微生物评估过程用一短周期或半周期，以证明在所有已评估的设备内该过程有能力提供规定的产品最小无菌保证水平（SAL）l其他考虑因素： 灭菌场地，生产场地变化可能影响灭菌产品生物负载。 结果评估：将确定不同设备是否可以等同执行。如果不同设备是等效的，通过已实施试验减少MPQ的要求，已被满足，不需要进一步验证，否则实施完整的PQ。l包括

48、：灭菌设备，生产过程，产品装载和灭菌过程 变化的审核。l目的：确定这些变化未影响等效性。l审核：应在变化产生前进行，是变化控制过程的部分。 如果任何过程不能满足定期的等效性审核，应 从清单中去除，进行重新验证。等效性保持文件候选设备评估，记录：候选产品无菌屏障系统是适宜EO灭菌是否有无菌限制因素需要注意：l阻碍EO，热或湿气穿透因素l识别一个适合挑战性 l候选产品的生物负载测试l确定候选产品密度，能够被已确认的装载结构覆盖l评估 无菌屏障系统对产品生物负责的影响及EO的残留水平。l候选设备与现灭菌设备等效的全部结论应记录；l包括设备完整描述、工艺过程、操作规范、校准及维护保养；l全部系统和评价

49、过程参数l候选设备内加工产品条件证据l候选设备与已确立能达到规定产品SAL设备等效性结论 产品族：就确认而言：是一个被证明是相似的或等效的 产品集合，一般在MPQ时按产品的SAL分组在一起的产 品（使用同一EO灭菌过程）。l EO产品族可以由相似产品的各种组合组成l 产品族可由最坏状态产品（主产品）l 整个产品族为灭菌过程有等同的挑战性或代表产品 PCD产品族产品族l加工组是一些EO产品族的集合。l加工组内每一个产品族灭菌过程是合格的。l加工组共同点能代表组内产品微生物挑战，最坏状态的产品或内部PCD；l同一个加工组所呈现的相同或更低的灭菌过程挑战性l一旦PQ完成，加工组可用于日常灭菌l产品等

50、效性评审在每个产品族或加工组内进行可选择加工组中最坏状态产品用于验证的研究加工组加工组产品不利影响的测定产品不利影响的测定l候选产品与已确认产品或PCD相比是否更阻碍EO，热或湿气渗透方面变化和区别。l产品、材料和特性影响测定 影响候选产品生物负载因素： 生产工艺 生产方法 生产区域 原材料（EO残留量）无菌屏障系统影响的测定：阻碍无菌屏障系统影响的测定：阻碍EO，热或湿气渗透因素，热或湿气渗透因素l装载方式：装载形式结构，总体密度变化是关键因素或其他可使产品产生更大灭菌挑战性变化 如果装载结构改变或者候选产品密度大于已确认产品,那么主过程挑战装置重新确定后，过程还需要重新确认。候选产品技术评