年会资料2：抗精神病药的代谢风险与干预课件.ppt

1、2011.6.25王文强2011全省年会课件1抗精神病药的代谢风险与干预2精神分裂症：需要早期干预及持久有效的治疗功能减退开始功能减退开始行为改变与妄想行为改变与妄想0月月44 月月发病变化发病变化第一波表现第一波表现第二波表现第二波表现诊断诊断精神分裂症精神分裂症12 月25 月7 月症状进展症状进展Adapted from Bota RG, et al. CNS Spectr. 2005;10(12):937-42.精神分裂症患者罹患代谢异常的易感因素遗传因素遗传因素药物治疗药物治疗生活方式生活方式体重增加体重增加/ /高血压高血压/ /糖脂糖脂代谢紊乱代谢紊乱高能量饮食高能量饮食 吸烟吸

2、烟 缺乏运动缺乏运动分裂症患者分裂症患者代谢异常易代谢异常易感因素感因素疾病本身疾病本身Gough SC, et al. J Psychopharmacol.2005;19:4755.Spelman LM, et al. Diabet Med 2007, 24:481485.Newcomer JW. CNS Drugs 2005, :193.57%Description of the contents57%20%-30%正常人群分裂症患者40%-60%Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.精神分裂症患者肥胖问题的

3、行为及药物因素 患者因阳性症状常被限制活动患者因阳性症状常被限制活动/ /运动运动 患者因阴性症状活动减少或自我关注下降，无法保持正常患者因阴性症状活动减少或自我关注下降，无法保持正常饮食和活动规律饮食和活动规律 非典型抗精神病药常引起体重增加非典型抗精神病药常引起体重增加Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.6分裂症患者糖尿病与心血管病的发病率较正常人高2倍L.C. Bresee et al. / Schizophrenia Research 117 (2010) 75827精神分裂症患者比正常人更易患代谢综合

4、征 发病率%发病率%De Hert M, et al. World Psychiatry 2009, 8:1522.精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高病程病程1.5y10y20y精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2-3倍8分裂症患者广泛存在心血管/代谢风险M. Bernardo et al. European Psychiatry 2009 ，24： 431441环境因素：精神分裂症患者中心血管疾病危险因子罹患率远高于普通人群肥胖 BMI27在精神分裂症患者中为42%，普通人群则为27%脂代谢异常 TC、LDL-C、TG糖尿病 是普通人群的1.5-2倍高血压代谢综合征 在精神分

5、裂症患者中超过50%，普通人群为25%缺乏运动吸烟 在精神分裂症患者中为75%，普通人群为25%Hennekens CH ,et al. Am Heart J .2005:105;1115-1121抗精神病药物加重了分裂症患者潜在的代谢风险 抗精神病药物所致的体重增加及代谢紊乱加重了精神分裂症患者本身潜在的代谢风险 这种叠加效应极其复杂，有多个神经化学体系及激素系统的参与，而且会随着处方药物的不同发生变化 食欲增加所致的体重增加可以解释大多数抗精神药物治疗相关的代谢障碍Mehrul Hasnain & Sonja K.Curr Diab Rep (2010) 10:209216Newcomer

6、 JW.CNS Drugs 2005, 19(Suppl 1):193.Birkenaes AB. J Clin Psychopharmacol 2008,28:132137.Casey DE. Am J Med. 2005;118(suppl 2):15S-22S.Leucht S et al. Psychopharmacology. 2004;173:112-115.不同抗精神病药对分裂症患者体重的影响抗精神病药治疗一年后患者体重相对基线值的平均变化体重变化体重变化 (lb)周数周数体重变化体重变化 (kg)5248444036322824201612840 005101520253002

7、468101214奥氮平 (12.517.5 mg)奥氮平 (all doses)喹硫平利培酮齐拉西酮阿立哌唑阿米舒必利FDA15年抗精神病药引发糖尿病不良反应报告（92-06）糖尿病不良反应报告例数Baker RA, et al.Psychopharmacol Bull. 2009;42:11-31抗精神病药对患者体重/血糖水平的影响（mg/dlmg/dl）Lieberman, JA. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.CATIE第一阶段抗精神病药治疗后患者体重及血糖的变化血糖相对于基线的变化体重增加7%的比例抗精神病药对患者血脂水平的影响奥氮平

8、喹硫平利培酮奋乃静齐拉西酮Lieberman, JA. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.胆固醇相对于基线的变化（mg/dl）喹硫平利培酮奋乃静齐拉西酮奥氮平甘油三酯相对于基线的变化（mg/dl）CATIE第一阶段抗精神病药物治疗后患者胆固醇及甘油三酯的变化Hasnain M et al. Curr Diab Rep. 2010 ;10:209-216.抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度药物MS体重增加糖代谢异常脂代谢异常齐拉西酮低低低低奥氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮轻轻到中度轻轻氟哌啶醇低低到

9、中度低到中度低奋乃静低低到中度低到中度低阿立哌唑低低低低抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度抗精神病药物与CHD的发生密切相关利培酮Daumit, GL,et al. Schizophr Res 2008;105(1-3):175-87. 奥氮平喹硫平CHD发病相对危险度糖代谢紊乱增加多种疾病的风险血脂异常增加多种疾病的风险心血管心血管疾病疾病代谢副反应长程影响的严重后果肥胖、糖、脂代谢紊乱与心血管疾病密切相关，约70-80%合并糖尿病的精神分裂症患者死于心血管疾病1代谢紊乱使患者预后不良，且增加糖尿病、冠心病的相关治疗费用肥胖患者服药依从性差，增加了复发风险2肥胖增加多种疾病的风险1. Ca

10、sey DE. Am J Med. 2005;118(suppl 2): 15S-22S.2. David B, et al. Am J Psychiatry. 1999; 156: 16861696.18风险持续存在增加了分裂症患者预期死亡率 精神分裂症患者的预期死亡率风险更高1-3 预期死亡率比普通人群高大约1.6 - 3 倍 寿命比普通人群缩短20% 2 平均死亡年龄 精神分裂症患者 61岁普通人 76岁1 Harris EC, Barraclough B. Br J Psychiatry. 1998;173:11-532 Newman SC, Bland RC. Can J Psych

11、iatry. 1991;36:239-2453 Brown et al. Br J Psychiatry. 2000;177:212Hennekens Ch, et al. Am Heart J 2005, 150:11151121.不良生活方式及遗传素质引发的代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加及其他代谢不良反应加重了以上风险。心血管疾病是分裂症患者死亡的主要原因Laursen TM, Nordentoft M. J Psychiatr Res. 2010 May 21. Epub ahead of print分裂症患者心血管死亡率显著高于及其他精神疾病Mortal

12、ity role radio临床缺乏对风险因子的筛查与监护Barnes等对英国21个精神卫生服务中心的社区紧急治疗小组的病历进行了调查，共1966例患者治疗第一年的资料Barnes TR et al. Schizophr Bull 2007, 33:13971403.22面对风险，临床普遍缺乏针对性的干预治疗M. Bernardo et al. European Psychiatry 2009 ，24： 431441代谢综合征的预防与处理 “是否会发生代谢综合征?”?” “如何预防代谢综合征的发生?”中国精神分裂中国精神分裂症防治指南症防治指南推推荐以预防为主荐以预防为主对于代谢综合征以预防为

13、主，治疗前详细了解对于代谢综合征以预防为主，治疗前详细了解病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合征，请内分泌专科医生诊治，共商治疗方案征，请内分泌专科医生诊治，共商治疗方案中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2007Hennekens CH. Circulation 1998;97:1095-1102. Rich-Edwards JW, et al. N Engl J Med 1995;332:1758-1766.Bassuk SS, Manson JE. J Appl Physiol 2005;99:1193-1204.控制危险因素可降低心血管疾病风

14、险 血胆固醇水平 每 10% = 30%冠心病 控制高血压 6mmHg =冠心病 16%；中风 42% 戒烟 冠心病 50% 保持理想体重(体重指数18.5-25) 冠心病 35%-55% 坚持运动（步行30分钟/天） 冠心病 35%-55% 中国精神分裂症防治指南：针对代谢风险的干预建议中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2007: 105. 精神分裂症患者使用某些抗精神病药物治疗中，当出现以下不良反应时：腹型肥胖腹型肥胖糖代谢异常糖代谢异常脂代谢异常脂代谢异常换用致代谢综合征换用致代谢综合征( (包括包括体重增加、高血糖及高体重增加、高血糖及高血脂血脂) )影响较小的药物影响较小的药物AD

15、A/APA强调：长程治疗各阶段均应高度关注代谢风险起始治疗2治疗过程中2 处方SGA从起始就应考虑代谢风险 如果治疗期间患者的体重比治疗前增加 5% ，则应该考虑换用另外一个SGA 如果患者治疗期间血糖、血脂水平升高或恶化，则应该考虑换用无体重增加或糖尿病、高血脂风险的SGASGA：第二代抗精神病药物选择药物1 首要考虑药物是否会引起代谢疾病: 体重增加、新发型糖尿病及血脂异常隋忠国，中国药房，2009，20(5):385-387.American diabetes association，American psychiatric association. Diabetes Care，2004

16、，27(2):596-601. 指南建议：出现代谢异常应及时进行干预 换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施，这样才能保障患者最大受益早期的研究发现二甲双胍在某些情况下可能是一个可行的选择Hasnain M, et al. Curr Diab Rep. 2010;10:209-216.American Diabetes Association: Consensus development conference on Antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004, 27:596601.A

17、DA/APA指南：服药伊始就开始监测风险因子*Adapted from Diabetes Care. 2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry. 2004;65:267-272.起始治疗起始治疗4 周周8 周周12 周周每季度每季度每年每年每每5 年年个体/家族史 体重 (BMI)腰围血压空腹血糖空腹血脂指南指出可根据患者的临床情况适时加强监测的频度非典型抗精神病药治疗前 称体重并且在治疗全程中跟踪观察BMI 获取患者个人和家人的糖尿病、肥胖、血脂异常的病史 测量腰围（脐处测量）、血压、快速血糖、快速血脂 患者有无如下情况 超重（BMI 25.0-29.9）

18、肥胖（BMI30） 处于糖尿病前期（快速血糖100-125 mg/dl） 有糖尿病（快速血糖126 mg/dl） 有高血压（BP140/90mmHg） 有血脂异常（高胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯、低HDL胆固醇） 治疗时，应进行合理营养和控制体重、体育活动的咨询、戒烟、医疗健康管理Stephan stahl. Enssential of Psychopharmacology. Prescribe Guide治疗中的监测 前三月每月监测BMI（以后每季度一次）、血压、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但对伴糖尿病或体重增加超过基线体重5%的患者应监测得更早和更频繁； 高危人群，或者在开始或换用

19、抗精神病药治疗时，考虑每月监测空腹甘油三酯，并持续几个月； 在接受一种非典型抗精神病药治疗的患者出现超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血压或血脂异常时要考虑换用其他的非典型抗精神病药 即使在没有明确患有糖尿病的患者中，亦应警惕罕见但危及 生命的并需要快速处理的糖尿病性酮酸中毒的初期表现，应监测多尿、多饮、体重下降、恶心、呕吐、脱水、呼吸急促、乏力、感觉迟钝甚至昏迷的出现Stephan stahl. Enssential of Psychopharmacology. Prescribe Guide31齐拉西酮受体特性与临床效用5-HT1受体的相关作用与情感、认知改善有关5-HT2受体的拮抗作用与

20、阴性症状和EPS改善有关较低的H1受体亲和力，较少产镇静作用与体重增加对5-HT和NE再摄取抑制带来抗抑郁作用- 抗精神病药物中独一无二的作用对M1 胆碱能受体极低的亲和作用-极低的认知功能影响*Measured in vitroD2D25-HT5-HT1A1A5-HT5-HT2C2C5-HT5-HT1D1D 1 1HH1 15-HT5-HT2A2A5HT5HT2A2A/D/D2 2 受体亲和比率最高的第二代抗精神病物受体亲和比率最高的第二代抗精神病物* *1 1相关受体相关受体亲和比率亲和比率6 6 Stahl SM, Shayegan DK. J Clin Psychiatry. 2003

21、;64 Suppl 19:S6-12. Finkel S. J Am Geriatr Soc. 2004 Dec;52 Suppl 12:S258-65. Shayegan DK, Stahl SM. CNS Spectr. 2004 Oct;9:6-14. Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Aug 17;425(3):197-201. Farah A. Primary Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:268-74. D2受体的强效拮抗作用可控制阳性症状32效应值小效应值小中度效应值中度效应值效应

22、值大效应值大治疗治疗1周后周后治疗治疗2周后周后出院时出院时BPRS总分总分BPRS阳性阳性 BPRS阴性阴性焦虑焦虑/抑郁抑郁无力无力思维紊乱思维紊乱激越激越敌意敌意/多疑多疑效应值效应值齐拉西酮平均治疗齐拉西酮平均治疗23.4天的非干预性研究天的非干预性研究（N=196，齐拉西酮剂量，齐拉西酮剂量136.9mg/d）齐拉西酮有效控制多维症状 注：注： 效应值：效应值：effect size, 治疗前后指标的均值之差治疗前后指标的均值之差 / 治疗前指标的标准差治疗前指标的标准差 根据根据Cohen建立的标准，认为建立的标准，认为0.2是效应值小，是效应值小，0.5是中度效应值，是中度效应值

23、，0.8是效应值大是效应值大Marina Daz-Mars, et al. J ciln Psychiatry 2009;70(4):509-51733自基线的平均变化值自基线的平均变化值P=0.000Harvey PD. Psychopharmacology. 2004;172:324332.为期为期6周多中心、随机双盲对照研究（周多中心、随机双盲对照研究（N=136，齐拉西酮剂量，齐拉西酮剂量80-160mg/d）注：记忆延迟、注：记忆延迟、 Rey听觉听觉-语言学习测验、连续操作试验值以增高为改善，语言学习测验、连续操作试验值以增高为改善，连线测试连线测试A值以降低为改善值以降低为改善齐

24、拉西酮持续改善认知功能P=0.007P=0.007P=0.000341.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.001020304050 52Proportion Free of Impending RelapsePlacebo (N=71)Ziprasidone 40mg/day (N=71)Ziprasidone 80mg/day (N=68)Ziprasidone 160mg/day (N=67)Weeks*Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-15. *P0.01, *P0.001 vs plac

25、ebo at 1 year. Overall log-rank P value=0.0001.齐拉西酮持久防止复发35齐拉西酮：干预代谢风险 躯体获益体重体重(kg)血糖血糖(mg/dL)总胆固醇总胆固醇(mg/dL)甘油三酯甘油三酯(mg/dL)*#vs.基线，基线，*P=0.07; *P=0.05; *P=0.03; *P=0.001; #P0.0001; *#*#*6 6个月转换用药研究个月转换用药研究齐拉西酮剂量范围齐拉西酮剂量范围从奥氮平换药组：从奥氮平换药组：80-160mg/d(初始初始); 120-240mg/d(终末终末)从利培酮换药组：从利培酮换药组：40-160mg/d(

26、初始初始); 120-240mg/d(终末终末)Montes JM, et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2007; 31: 383-388.36CATIE3换药研究证实齐拉西酮显著优转血糖异常Stroup TS, et al. Schizophrenia Research. 2009; 107: 1-12.37CATIE 3换药研究证实齐拉西酮对血脂异常的改善能力最强Stroup TS, et al. Schizophrenia Research. 2009; 107: 1-12.38CAT

27、IE3换药研究证实齐拉西酮显著优转体重及催乳素异常Stroup TS, et al. Schizophrenia Research. 2009; 107: 1-12.39循证证实：齐拉西酮持续处方死亡率低，改善治疗结局52427例患者使用抗精分药持续治疗3年后的状况比较Pl Gjerden & Lars Slrdal & Jrgen G. Bramness .Eur J Clin Pharmacol ， 2010 (6)Alptekin K, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2009 ;24:2292-38换用齐拉西酮后患者疗效不受影响 病情持续稳定处方指南：

28、齐拉西酮可能的优势 齐拉西酮适用于以下精神分裂症患者 首发患者 担心体重增加和已经肥胖或超重的患者 糖尿病患者 血脂代谢异常患者（特别是高甘油三酯血症）于欣于欣 司天梅司天梅 ；精神药理学精要：处方指南精神药理学精要：处方指南,2009: 450-454中国精神分裂症防治指南，中国精神分裂症防治指南，2007小结小结 不健康的生活方式以及抗精神病药物潜在的代谢副反应是精神分裂症患者发生代谢紊乱的危险因子 所有服用抗精神病药物的患者在服药伊始都必须进行生活方式的干预，如果出现了代谢紊乱，干预力度需要进一步加强。换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施 齐拉西酮是CATIE证实干预代谢风险能力最强的抗精神病药 谢谢！谢谢！