细胞生物学研究进展课件.pptx
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- 细胞生物学 研究进展 课件
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1、第一讲第一讲 (1 1)一切动物和植物都是由细胞构成的;)一切动物和植物都是由细胞构成的; (2 2)细胞是构成有机体的基本单位:)细胞是构成有机体的基本单位: (3 3)任何一个细胞都是从已经存在的细胞)任何一个细胞都是从已经存在的细胞 分裂而来的。分裂而来的。细胞学说细胞学说一、细胞学说与细胞生物学一、细胞学说与细胞生物学细胞生物学细胞生物学(cell biology)(cell biology) 是以细胞为研究对象是以细胞为研究对象, , 从细胞整体水平、从细胞整体水平、亚显微结构水平和分子水平三个层面来研究亚显微结构水平和分子水平三个层面来研究细胞的结构及其生命活动规律的科学。细胞的结
2、构及其生命活动规律的科学。医用细胞生物学医用细胞生物学(cell biology)(cell biology) 以细胞生物学和分子生物学为基础,研以细胞生物学和分子生物学为基础,研究人体生长发育、衰老和死亡等生命活动规究人体生长发育、衰老和死亡等生命活动规律及疾病发生机制和防治的科学。律及疾病发生机制和防治的科学。 细胞学 形态结构 细胞生物学 生物学 活动机制 三维机构 分子生物学大分子结构的研究 分子细胞生物学是细胞生物的主要发展方向分子细胞生物学是细胞生物的主要发展方向二二、细胞生物学发展结构图细胞生物学发展结构图分子细胞生物学分子细胞生物学三、细胞生物学的研究内容及重点领域三、细胞生物
3、学的研究内容及重点领域(一)研究内容(一)研究内容 1.(二)重点领域(二)重点领域(三)热点问题(三)热点问题 内容(方向);领域(范围);热点(题)内容(方向);领域(范围);热点(题)(四)难点问题(四)难点问题安乐死安乐死器官移植器官移植人工授精人工授精死亡标准(脑、心)死亡标准(脑、心)转基因动物和植物转基因动物和植物动物克隆动物克隆胚胎干细胞和组织工程胚胎干细胞和组织工程四、细胞生命活动与人类的相互关系四、细胞生命活动与人类的相互关系五、细胞生物学的研究进展五、细胞生物学的研究进展 1998 1998 发现人类胚胎干细胞、阐明内质网蛋白质合成发现人类胚胎干细胞、阐明内质网蛋白质合成
4、 机制和发现细胞凋亡基因及调节规律机制和发现细胞凋亡基因及调节规律 1960 1960 蛋白质合成操纵子学说蛋白质合成操纵子学说1961 1961 线粒体氧化磷酸化偶联机制线粒体氧化磷酸化偶联机制化学渗透化学渗透1968 1968 遗传密码在蛋白质合成中的作用遗传密码在蛋白质合成中的作用1969 1969 癌基因学说癌基因学说1970 1970 反转录酶反转录酶1972 1972 膜的液态镶嵌模型膜的液态镶嵌模型1976 1976 膜上离子通道膜上离子通道1977 1977 生长激素释放抑制素基因在大肠杆菌中表达生长激素释放抑制素基因在大肠杆菌中表达1999 1999 发现细胞膜水通道发现细胞
5、膜水通道2000 2000 人类基因组人类基因组“工作框架图工作框架图”1997 1997 克隆羊和核小体核心组蛋白克隆羊和核小体核心组蛋白8 8聚体原子结构聚体原子结构2020世纪世纪6060年代以来重要进展年代以来重要进展21世纪诺贝尔生理学或医学奖世纪诺贝尔生理学或医学奖 年,瑞典科学家阿尔维德年,瑞典科学家阿尔维德卡尔松、美国科学家保罗卡尔松、美国科学家保罗格林加格林加德和埃里克德和埃里克坎德尔。他们在研究脑细胞间信号的相互传递方面获得了重坎德尔。他们在研究脑细胞间信号的相互传递方面获得了重要发现。要发现。 年,美国科学家利兰年,美国科学家利兰哈特韦尔、英国科学家保罗哈特韦尔、英国科学
6、家保罗纳斯和蒂纳斯和蒂莫西莫西亨特。他们发现了导致细胞分裂的关键性调节机制,这一发现为研亨特。他们发现了导致细胞分裂的关键性调节机制,这一发现为研究治疗癌症的新方法开辟了途径。究治疗癌症的新方法开辟了途径。 年,英国科学家悉尼年,英国科学家悉尼布雷内、约翰布雷内、约翰苏尔斯顿和美国科学家苏尔斯顿和美国科学家罗伯特罗伯特霍维茨。他们为研究器官发育和程序性细胞死亡过程中的基因调霍维茨。他们为研究器官发育和程序性细胞死亡过程中的基因调节作用作出了重大贡献。节作用作出了重大贡献。 年,美国科学家保罗年,美国科学家保罗劳特布尔和英国科学家彼得劳特布尔和英国科学家彼得曼斯菲尔曼斯菲尔德。他们在核磁共振成像
7、技术上获得关键性发现,这些发现最终导致核德。他们在核磁共振成像技术上获得关键性发现,这些发现最终导致核磁共振成像仪的出现。磁共振成像仪的出现。 4 4年美国科学家理查德年美国科学家理查德阿克塞尔和琳达阿克塞尔和琳达巴克,巴克,发现了人体发现了人体“气味感受器气味感受器”的大型基因家族。它对应着的相的大型基因家族。它对应着的相同数目的气味受体种类,并从分子层面到细胞组织层面清楚同数目的气味受体种类,并从分子层面到细胞组织层面清楚地阐明了嗅觉系统的工作原理。地阐明了嗅觉系统的工作原理。 55 年澳大利亚科学家罗宾年澳大利亚科学家罗宾沃伦和巴里沃伦和巴里马歇尔。马歇尔。在在19821982年发现了导
8、致人类罹患胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡年发现了导致人类罹患胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁的罪魁幽门螺杆菌,从此推翻了胃溃疡等疾病是由于精幽门螺杆菌,从此推翻了胃溃疡等疾病是由于精神紧张所致的传统观念。神紧张所致的传统观念。 6 6 年美国科学家安德鲁年美国科学家安德鲁法尔和克雷格法尔和克雷格梅洛发梅洛发现现RNARNA干扰机制。干扰机制。 RNA RNA能够干扰生物体本身的能够干扰生物体本身的RNA“RNA“信使信使”功功能,导致相应蛋白质无法合成,从而直接从源头上让致病基能,导致相应蛋白质无法合成,从而直接从源头上让致病基因因“沉默沉默”,可有效治疗疾病。,可有效治疗疾病。 7 7年,英国年
9、,英国科学家埃文斯科学家埃文斯、美国科学家卡佩奇和美国科学家卡佩奇和史密斯史密斯在胚胎干细胞和哺乳动物在胚胎干细胞和哺乳动物DNA重组方面做出贡献。重组方面做出贡献。 他们他们利用小鼠胚胎干细胞对活体内特定基因进行改造,利用小鼠胚胎干细胞对活体内特定基因进行改造,这为这为“基因靶向基因靶向”技术的发展奠定了基础。技术的发展奠定了基础。 1941 1937 1925英国英国美国美国美国美国路克路克-蒙塔尼埃蒙塔尼埃(法国法国) 楚尔楚尔-郝森郝森(德国德国)巴雷巴雷-西诺希西诺希(法国法国)20082008年,德国科学家楚尔郝森因发现人乳突淋瘤病毒引年,德国科学家楚尔郝森因发现人乳突淋瘤病毒引发
10、子宫颈癌发子宫颈癌; ;而两名法国科学家巴雷而两名法国科学家巴雷- -西诺希和路克西诺希和路克- -蒙塔尼埃蒙塔尼埃发现人类免疫缺陷病毒。发现人类免疫缺陷病毒。 194719471932193219361936 2009 2009年,美国伊丽莎白年,美国伊丽莎白布莱克本布莱克本、卡罗尔、卡罗尔格雷德以及杰格雷德以及杰克克绍斯塔克发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。绍斯塔克发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。 伊丽莎白伊丽莎白-布莱克本布莱克本 卡罗尔卡罗尔格雷德格雷德杰克杰克绍斯塔克绍斯塔克194819481952195219611961 2010年,英国生理学家罗伯特年,英国生理学家罗伯特爱
11、德华兹因为在试管婴儿方爱德华兹因为在试管婴儿方面的研究获得诺贝尔生理学或医学奖。面的研究获得诺贝尔生理学或医学奖。 2011年度诺贝尔生理学或医学奖年度诺贝尔生理学或医学奖:通过发现免疫系统激活通过发现免疫系统激活的关键原理的关键原理,革命性地改变我们对免疫系统的理解革命性地改变我们对免疫系统的理解 布鲁斯布鲁斯博伊特勒博伊特勒 朱尔斯朱尔斯霍夫曼霍夫曼 拉尔夫拉尔夫斯坦曼斯坦曼 (美国(美国, 1957) (卢森堡(卢森堡 ,1941) (加拿大(加拿大 ,1943) 2012年英国科学家约翰年英国科学家约翰格登和日本科格登和日本科学家山中伸弥因在诱导多功能干细胞领域的学家山中伸弥因在诱导多
12、功能干细胞领域的贡献共同分享诺贝尔奖生理学或医学奖贡献共同分享诺贝尔奖生理学或医学奖. 约翰约翰格登格登 ( (英国英国) )山中伸弥山中伸弥( (日本日本) )爱德华爱德华莫泽莫泽(Edvard I. Moser)梅梅-布里特布里特莫泽莫泽(May-Britt Moser)约翰约翰奥基夫奥基夫(John OKeefe)1939年出生于美国纽约市,拥有美国和英国国籍。1963年出生于挪威 1962年出生于挪威 以奖励他们在“发现了大脑中形成定位系统的细胞”方面所做的贡献。我们如何知道自己的位置?我们如何从一个地方去到另一个地方?为何当我们在下次重复同样的路线时能够迅速查找到这些信息,我们在大脑
13、中是如何对它们进行存储的?今年的诺贝尔生理学与医学奖获得者们发现了大脑内的定位系统,一种大脑中内置的“GPS”,它让我们能够在空间中行实现定位,揭示了高等认知能力的细胞层面机制。端粒和端粒酶端粒和端粒酶19381938年:年:McClintockMcClintock和和Muller Muller 发现真核生物染色体末端可发现真核生物染色体末端可 维维护染色体稳定性和完整性,提出护染色体稳定性和完整性,提出“端粒端粒”概念概念;19721972年:年:Watson Watson 推测有机体内存在可以保持染色体顶端的推测有机体内存在可以保持染色体顶端的 “ “末端复制问题末端复制问题”假说;假说;
14、19781978年:年:Blackburn Blackburn 首次阐明了首次阐明了端粒结构端粒结构;19851985年:年:Greider Greider 和和 Blackburn Blackburn首先发现了首先发现了端粒酶端粒酶;19871987年:命为端酶(年:命为端酶(telomerasetelomerase););19891989年:年:Morin Morin 在人在人 Hela Hela 细胞中检测到端粒酶细胞中检测到端粒酶活性活性;19951995年年: Feng Feng 等克隆了人类端粒酶等克隆了人类端粒酶 RNA RNA 基因基因: Collins Collins 等纯化
15、并克隆了四膜虫端粒酶两个多肽等纯化并克隆了四膜虫端粒酶两个多肽: 19971997年年:Harrington Harrington 发现了人类端粒酶相关蛋白发现了人类端粒酶相关蛋白 TP1. TP1. 一、研究进展一、研究进展 是指位于真核细胞线性染色体末端的一种是指位于真核细胞线性染色体末端的一种, ,由富由富含含 G G 的的 DNA DNA 重复序列和端粒结合蛋白所构成的一种重复序列和端粒结合蛋白所构成的一种核蛋白复合体。核蛋白复合体。二、端二、端 粒粒(telomere)(telomere) 3TTGGGG TTGGGGTT5GGGGTT GGGGTT GGGGTT GGGG3AACC
16、CC 5Cn(A/T)m (n 1,m=1-4)(一(一) )概概 念念哺乳动物端粒末端形成环状结构哺乳动物端粒末端形成环状结构, ,保护染色体保护染色体 3 3端的稳定端的稳定1.1.序列大多数长约序列大多数长约 5 58 bp8 bp;2.DNA 32.DNA 3端较端较55端长端长, ,且呈弯曲帽状且呈弯曲帽状(12(1216 bp)16 bp);3.3.不同种类的端粒不同种类的端粒 DNA DNA 序列不同;序列不同; 四膜虫:四膜虫:5-GGGGTT- 35-GGGGTT- 3 哺乳动物(哺乳动物(人):人):5-TTAGGG- 35-TTAGGG- 3长度约长度约 5 515 kp
17、15 kp4.4.非结构基因非结构基因, ,不具有编码蛋白质的功能;不具有编码蛋白质的功能;5.5.与特异性端粒结合蛋白结合;与特异性端粒结合蛋白结合;6.6.以端粒酶以端粒酶 RNA RNA 为模板为模板, ,通过逆转录合成。通过逆转录合成。(二(二) )特特 点点3TTGGGG TTGGGGTT5GGGGTT GGGGTT GGGGTT GGGG3AACCCC 5(三(三) )形形 成成(四(四) )功功 能能保证染色体的完整性和稳定性保证染色体的完整性和稳定性保护染色体末端保护染色体末端决定细胞寿命决定细胞寿命参与细胞周期及细胞增殖调控参与细胞周期及细胞增殖调控参与凋亡级联反应核信号的发
18、放参与凋亡级联反应核信号的发放参与对线粒体保护作用参与对线粒体保护作用参与胞浆参与胞浆Ca2+Ca2+水平调节水平调节参与细胞因子调节参与细胞因子调节参与组织分化调节参与组织分化调节三、端粒酶三、端粒酶(telomerase) 是一种依赖于是一种依赖于 RNA RNA 的的 DNA DNA 聚合酶。是在永生化细聚合酶。是在永生化细胞和肿瘤细胞中存在的胞和肿瘤细胞中存在的, ,可使端粒长度不随细胞分裂次可使端粒长度不随细胞分裂次数增加而缩短数增加而缩短, ,以帮助细胞跨越衰老、危象而达到永生以帮助细胞跨越衰老、危象而达到永生的酶。的酶。(一(一) )概概 念念(二(二) )结结 构构端粒酶端粒酶
19、 RNA RNA 组分组分(TR) (TR) 端粒酶相关蛋白端粒酶相关蛋白 端粒酶是人端粒酶端粒酶是人端粒酶 RNA(hTR) 和人端粒酶和人端粒酶逆转录酶逆转录酶(hTRT) 间形成的复合体。间形成的复合体。 是含有是含有 CAACCCCAA CAACCCCAA 序列的序列的 RNA RNA可充当合成可充当合成 TTGGGG TTGGGG 的模板的模板能以能以TRTR为模板利用端粒酶的逆转录酶活性延长端粒为模板利用端粒酶的逆转录酶活性延长端粒在核酸一级结构上在核酸一级结构上,TR,TR具有一定的种属差异具有一定的种属差异哺乳类动物的哺乳类动物的TRTR比纤毛虫长比纤毛虫长 2 23 3 倍倍
20、人类的人类的TR TR 基因基因(hTR)(hTR)位于位于 3q26.3 3q26.3 hTR hTR 部分序列产物与人端粒重复序列部分序列产物与人端粒重复序列(TTAGGG)n(TTAGGG)n互补互补端粒酶端粒酶 RNA RNA 组分组分(TR) (TR) .TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT.AACCCCAACCCC AACCCCAAC5335dGTP端粒酶相关蛋白端粒酶相关蛋白分离十分困难分离十分困难 P80结合端粒酶结合端粒酶RNA 成份成份.P95结合端粒结合端粒DNA。四膜虫四膜虫 人类人类 TP1 (telomerase associated protein
21、1) TP2 ( telomerase associated protein2 或或hTRT)可分别与端粒酶可分别与端粒酶 RNA 及单链端粒及单链端粒 DNA 发生交联发生交联 催化亚单位催化亚单位 最近,最近,JiangJiang等人通过电镜发现四膜虫端粒酶全酶主要由等人通过电镜发现四膜虫端粒酶全酶主要由两大部分组成,即核心催化组份和另外一端的辅助因子组份。两大部分组成,即核心催化组份和另外一端的辅助因子组份。其中其中p50p50蛋白则起到了连接这两大组份的桥梁作用。蛋白则起到了连接这两大组份的桥梁作用。 端粒酶是蛋白质结构研究领域里的一个大难题,这是因端粒酶是蛋白质结构研究领域里的一个大
22、难题,这是因为在细胞中端粒酶的丰度非常低,而且端粒酶本身的结构也为在细胞中端粒酶的丰度非常低,而且端粒酶本身的结构也非常复杂。在细胞外又很难通过人工表达的方式获得。所以非常复杂。在细胞外又很难通过人工表达的方式获得。所以结构生物学家一直都将研究的重点放在端粒酶中容易获得的结构生物学家一直都将研究的重点放在端粒酶中容易获得的某些片段上,希望能够窥一斑而知全貌。某些片段上,希望能够窥一斑而知全貌。 此结构图为未来的端粒酶全酶结构与功能研究打此结构图为未来的端粒酶全酶结构与功能研究打下了坚实基础。如我们可以根据该图判断应该研究端下了坚实基础。如我们可以根据该图判断应该研究端粒酶全酶中哪些粒酶全酶中哪
23、些RNARNA和蛋白质,以及蛋白质之间的相互和蛋白质,以及蛋白质之间的相互作用位点。作用位点。 最近的人类端粒酶全酶电镜解析图谱表明最近的人类端粒酶全酶电镜解析图谱表明, ,我们人我们人类的端粒酶和四膜虫的端粒酶有所区别,即我们人类类的端粒酶和四膜虫的端粒酶有所区别,即我们人类的端粒酶可以形成一个有功能的二聚体。不过这份人的端粒酶可以形成一个有功能的二聚体。不过这份人体端粒酶的结构图谱并没有告诉我们任何有关人体端体端粒酶的结构图谱并没有告诉我们任何有关人体端粒酶与已知的端粒酶相关粒酶与已知的端粒酶相关DNADNA结合蛋白之间有什么相互结合蛋白之间有什么相互作用。作用。.TTGGGGTTGGGG
24、TTGGGGTTG.AACCCCAACCCC AACCCCAAC5335dGTP.TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT.AACCCCAACCCC AACCCCAAC5335dGTP.TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG.AACCCCAACCCC AACCCCAAC53353RNA templateTelomerase1.RNA1.RNA和和DNADNA单链单链互补序列识别结合互补序列识别结合2.以以RNA为模板为模板 的逆转录过程的逆转录过程3.再发动新一轮的合成延长再发动新一轮的合成延长,合成较长的重复序列合成较长的重复序列( (三三) ) 作作 用用DNA
25、 polymeraseprimaseprimase.TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG.AACCCCAACCCC CCCCAAC53.TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG.AACCCCAACCCC CAACCCCAAC53.TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG.AACCCCAACCCC CCAACCC CAACCCCAAC53.TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG.AACCCCAACCCC AACCCCAACCC534.以延长的以延长的DNA单链为模板单链为模板, 3-OH
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