氨磺必利讲座课件.ppt

1、提提 纲纲A多巴胺受体分布与药理活性多巴胺受体分布与药理活性A氨磺必利（氨磺必利（Amisulpride）独特的药理特性）独特的药理特性AFGA与与SGA的比较的比较-循证循证A氨磺必利相关主要研究氨磺必利相关主要研究A分裂症药物治疗的挑战与应对分裂症药物治疗的挑战与应对A氨磺必利的应用方法氨磺必利的应用方法21.1 1.1 脑内有脑内有4 4条条多巴胺能通路多巴胺能通路基底神经节基底神经节 被盖被盖黑质黑质下丘脑下丘脑3黑质纹状体多巴胺通路黑质纹状体多巴胺通路1中脑边缘中脑边缘多巴胺多巴胺通路通路2中脑皮质多巴中脑皮质多巴胺通路胺通路4结节漏斗多巴结节漏斗多巴胺通路胺通路1.2 1.2 精神

2、症状与特定通路或脑区有关精神症状与特定通路或脑区有关药理学特征药理学特征：D D1 1、 D D5 5 D D1 1 族受体族受体 D D2 2、D D3 3、D D4 4 D D2 2族受体族受体中脑中脑- -皮质：皮质： D D2 2族受体（族受体（ D D2 2、D D3 3、D D4 4，与与SCHSCH有关）有关）中脑中脑- -边缘通路：边缘通路：D D2 2族受体（族受体（ D D2 2、D D3 3、D D4 4，与与SCHSCH有关）有关）; ;黑质纹状体通路：黑质纹状体通路：D1D1族受体族受体,D2,D2、D3 D3 （阻断可致（阻断可致EPSEPS）结节漏斗通路：结节漏斗

3、通路：D D2 2受体受体1.3 不同脑区多巴胺受体分布不同不同脑区多巴胺受体分布不同2022-6-251.3.1 1.3.1 D1D1家族的位置家族的位置(D1,D5)(D1,D5)：分布最广泛，数目最多的分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。脑皮质，边缘系统等。前额叶（前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上；的中间神经元上；皮质内锥体投射区；皮质内锥体投射区；与与D2不共戴天，不共戴天，大脑皮质中大脑皮质中D1受体是受体是D2的的1020倍。倍。D1家族比家族比D2家族更直接地

4、参与了认知活动。不阻断为好！家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！Goldman-Rakic PS,. D1 receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Research Reviews : 31, 2000;295-Natesan S, et al. The antipsychotic potential of l-tepholidine-a naturally occurring dopamine receptor D1 agonist and D2 antagonist. Psychopharmacology 2008:199:2

5、75-289.2022-6-261.3.2 1.3.2 D2 D2家族的位置（家族的位置（D2,3,4)D2,3,4)D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛；受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛；D3和和D4受体亚型主要在边缘系统，受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特异性。在边缘系统具有特异性。在在D2较多的较多的纹状体中几乎不存在纹状体中几乎不存在D3。这一特点使人们从理论上构想特异性的这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系

6、副作用。ASP对边缘系统对边缘系统D3/ D4受体的结合明显高于对纹状体受体的结合明显高于对纹状体(ED50在两者的数值分在两者的数值分别为别为17. 3, 43. 6mg/ kg，比值为，比值为1: 2. 6)。这一现象是。这一现象是ASP引起引起EPS较少的原因。较少的原因。【 ED50是在量反应中能引起是在量反应中能引起50最大反应强度的药量最大反应强度的药量】PET研究显示，为了获得临床反应，至少需要占据研究显示，为了获得临床反应，至少需要占据 60%的纹状体的纹状体D2受体，受体，超过超过80%的占据可引起的占据可引起EPS。2022-6-271.4 D3受体药理活性受体药理活性D3

7、受体与受体与D2受体有受体有相似相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。氨基酸排列有氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。的相似性。不同不同：在：在D2较多的纹状体中几乎不存在较多的纹状体中几乎不存在D3。D3受体阻断具有抗精神病作用的原因受体阻断具有抗精神病作用的原因D3受体受体选择性选择性分布于分布于边缘叶边缘叶；有些有些SCH病人的病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；变异与病人对药物治疗的反应密切相关；D3受

8、体是受体是DA神经末梢的突神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进触前受体，阻断此受体可促进DA的释放。的释放。 目前已有用于治疗目前已有用于治疗SCHD3受体拮抗剂处于开发阶段，其中，受体拮抗剂处于开发阶段，其中，氨磺必利氨磺必利已应用临床。已应用临床。8精神分裂症精神分裂症的的多巴胺假说多巴胺假说中脑额叶和中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路中脑边缘多巴胺通路阴性阴性症状症状阳性阳性症状症状额叶皮质额叶皮质活动低下活动低下边缘系统边缘系统活动过度活动过度2022-6-291.5 边缘系统的结构和功能边缘系统的结构和功能边缘系统主要由围绕边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成侧脑室周围的结构组成，包括

9、扣带回、，包括扣带回、海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、丘脑前核及中脑背盖内侧等。丘脑前核及中脑背盖内侧等。边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为（摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关（摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关。其对内脏

10、活动的影响主要通过下丘脑来实现。其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现。2022-6-210基底神经节基底神经节-基底节基底节/核核埋藏在大脑半球基底部。埋藏在大脑半球基底部。基底节由纹状体、杏仁核及屏状核组成。基底节由纹状体、杏仁核及屏状核组成。纹状体包括尾状核和豆状核。纹状体包括尾状核和豆状核。豆状核内侧部分纤维较多，色发白，称苍白球。外侧豆状核内侧部分纤维较多，色发白，称苍白球。外侧部叫壳核。部叫壳核。与锥体外系功能有关丘脑底核、黑质和红核，也可视与锥体外系功能有关丘脑底核、黑质和红核，也可视为基底节的组成部分，它们为更靠下部的神经核团。为基底节的组成部分，它们为更靠下部的神经核团。基底

11、节及其神经通路称为锥体外系统。基底节及其神经通路称为锥体外系统。2022-6-2111.51.5 D3 D3受体的特异性定位意义受体的特异性定位意义如果某药物对如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性影响。影响。如果能够同时阻断如果能够同时阻断D2和和D3受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神病作用。减少了对病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味发生的阻断及不影响纹状体，意味发生EPS更少些。更少些。D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神受体的特异性定

12、位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性病药会显示较高的有效性/不良事件比。不良事件比。几乎所有经典抗精神病药的疗效都与几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作受体有关。如果药物能选择性作用于边缘系统用于边缘系统D3 、D4受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。氯氮平就是针对氯氮平就是针对D4受体的药物典范。受体的药物典范。 121.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y,

13、Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.2.2 效果：效果：D3选择性最高的抗精神病药选择性最高的抗精神病药体外相对亲和力体外相对亲和力D2/D3氨磺必利 2 喹硫平 1D25HT2M

14、1H1Alpha15HT2M1H1Alpha1氯氮平 1奥氮平 1D25HT2M1H1Alpha1D25HT2Alpha1 利培酮 1阿立哌唑 4D25-HT1A5-HT2氟哌啶醇 15HT2D2Alpha1齐拉西酮 3D25-HT25-HT1A5-HT1D2.2 药效学药效学-纯与不纯纯与不纯大多数抗精神病药除与大多数抗精神病药除与D2D2家族的受体结合外，还与其他神家族的受体结合外，还与其他神经递质的受体结合：经递质的受体结合：5-5HT5-5HT； ; ; H H；M M这些受体亲和性差异与特定的不良反应相关这些受体亲和性差异与特定的不良反应相关抑制常数（抑制常数（KiKi）是抑制一半受

15、体结合的药物浓度。）是抑制一半受体结合的药物浓度。KiKi值高值高意味着达到此目的需要的药物量大，说明该药对受体的亲意味着达到此目的需要的药物量大，说明该药对受体的亲和力低。和力低。也就是越低越好。也就是越低越好。 受体亲和谱越宽，药物药理活性特异性越低，副作用越多受体亲和谱越宽，药物药理活性特异性越低，副作用越多“DIRTY DRUGS” “DIRTY DRUGS” 即对多受体有亲和性的抗精神病药即对多受体有亲和性的抗精神病药13McKeage K, Plosker GL. Amisulpride A Review of its Use in the Management of Schizo

16、phrenia. CNS Drugs 2004; 18 (13): 933-956142.2 受体亲和力受体亲和力:氨磺必利的Ki D3 / Ki D2比值（1.14）低于氯氮平（3. 75）,阿立哌唑（2.35),氟哌啶醇（2.86）。 氟哌啶醇氟哌啶醇3齐拉西酮齐拉西酮2利培酮利培酮3喹硫平喹硫平3奥氮平奥氮平1 氯氮平氯氮平3阿立哌唑阿立哌唑3 氨磺必利氨磺必利3第一代第一代1.Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.2.Seeger TF, Seymo

17、ur PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113.3.Arnt J, Skarsfeldt T. Neuropsychopharmacology. 1998;18(2):63-101.数据按Ki (nM)显示 * 来自克隆的人类受体的数据2.2 2.2 独特神经生化特征与药理特性独特神经生化特征与药理特性-3-3个高度选择性个高度选择性对对DA能系统的选择性能系统的选择性：对边缘系统对边缘系统D2/ D3受体选择性受体选择性。对突触前对突触前DA自身受体的选择性。自身受体的选择性。Schoemaker H,

18、Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97162.2 氨磺必利氨磺必利双重双重作用机制假设作用机制假设D2D3D1DADAD3D2边缘区域，例如伏核边缘区域，例如伏

19、核额叶皮质额叶皮质皮质激活皮质激活阴性症状缓解阴性症状缓解阻断阻断DA传递传递阳性症状缓解阳性症状缓解增加增加DA释放释放VTALuca Pani, Jose M. Villagran, Vassilis P. Kontaxakis, Koksal Alptekin. Practical issues with Amisulpride in the management of patients with Schizophrenia. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477低剂量下低剂量下中脑腹侧被盖区中脑腹侧被盖区17双重机制双重机制降低降低多巴胺能多巴胺能

20、活动过度活动过度 中脑额叶通路中脑额叶通路突触前结合突触前结合中脑边缘中脑边缘通路通路 突触后结合突触后结合Increases多巴胺能多巴胺能活动低下活动低下Solian(索里昂索里昂)182.3 氨磺必利氨磺必利-药代动力学药代动力学 Cmax1 = 38 ng/ml Cmax2 = 54 ng/mlSchoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presy

21、naptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-972.4 药理学主要评价A历史上，历史上，FGA临床有效性与临床有效性与D2阻断有关。阻断有关。CLZ 为为SGA的原型，具有更的原型，具有更加广谱的疗效、极少的加广谱的疗效、极少的EPS、对难治性、对难治性SCH有效。有效。A除了对除了对D2受体，受体，CLZ能与多种受体结合。这就激发了对其他受体（能与多种受体结合。这就激发了对其他受体（5-HT1a 、5-HT2a 及及a 1等）（单独

22、、共同、相互作用）的研究兴趣。等）（单独、共同、相互作用）的研究兴趣。A因而，在过去因而，在过去10年中进入市场的新药都是作用于多受体的：年中进入市场的新药都是作用于多受体的：RIS、OLZ、QUE、ZIP等。而且，这些药物均极少致等。而且，这些药物均极少致EPS，这主要归因于多受体结，这主要归因于多受体结合，尤其是合，尤其是5-HT2a受体阻断。受体阻断。A在这点上，氨磺必利则表现与此相反。在这点上，氨磺必利则表现与此相反。2.4 药理学主要评价SGASGAADA水平低的地方起激动剂的作用是他的重要本领。水平低的地方起激动剂的作用是他的重要本领。3 FGA与与SGA的比较的比较A第二代第二代

23、(与第一代抗精神病药与第一代抗精神病药(在治疗在治疗SCH方面的比较：一方面的比较：一项项Meta分析。分析。ALeucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.2022-6-222Meta分析的合理性与优点分析的合理性与优点以前的以前的MetaMeta分析中没有充分地评估副作用分析中没有充分地评

24、估副作用; ;随机对照试验数目的增加随机对照试验数目的增加, ,需要更新的需要更新的MetaMeta分析分析; ;metameta分析的优点是：分析的优点是：通过增大样本含量来增加结论通过增大样本含量来增加结论的可信度的可信度, ,解决研究结果的不一致性解决研究结果的不一致性 。1 1）能对同一课题的多项研究结果的）能对同一课题的多项研究结果的一致性一致性进行评价；进行评价；2 2）对同一课题的多项研究）对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结结果作系统性评价和总结；23入选及研究标准所有比较所有比较FGAFGA与与SGASGA的随机对照试验的随机对照试验精神分裂症精神分裂症或相关障碍或相关

25、障碍情感性精神分裂患者情感性精神分裂患者精神分裂样患者精神分裂样患者*妄想症患者妄想症患者研究期：研究期：仅限仅限2005年年8月至月至 2006年年10月月只分析了双盲研究只分析了双盲研究开放、单盲研究有利于开放、单盲研究有利于SGA*精神分裂样：与精神分裂样：与SCH最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间 6个月个月SGA：氨磺必利氨磺必利阿立哌唑阿立哌唑氯氮平氯氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮舍吲哚舍吲哚齐拉西酮齐拉西酮佐替平佐替平 文献数目与样本量这项研究中所包括的这项研究中所包括的239239份报告来自：份报告来自：C

26、ochrane Cochrane 精神分裂症组精神分裂症组美国美国FDAFDA网站网站以前的随机对照试验综述以前的随机对照试验综述此分析涵盖此分析涵盖150150项双盲研究，包含项双盲研究，包含 2153321533例受试者例受试者标准均数差标准均数差HedgesHedges校正评分校正评分.(.(校正方法，结果乘系数）校正方法，结果乘系数）2022-6-22525总体疗效总体疗效?如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05只有四个只有四个SGA（氨磺必利氨磺必利，氯氮平氯氮平，奥氮平奥氮平， 利培酮利培酮）比）比FGA更有效。更有效。26阳性症状阳性症状?如果95% CI与x轴不重叠，则P

27、 0.05同上同上27阴性症状？阴性症状？如果如果95% CI与与x轴不重叠，则轴不重叠，则P 0.0528情感性症状？情感性症状？如果95% CI与x轴不重叠，则P 50%4.1 起效时间？Burns T, Bale R. The Journal of International Medical Research. 2001;29:451-466.比比氟哌啶醇氟哌啶醇起效更快起效更快38比利培酮起效更快氨磺必利400-1000 mg/dn=121利培酮4-10 mg/dn=123反应者(%)p 50%起效时间？起效时间？Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et

28、 al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(6):1071-81.394.2 情感性症状情感性症状方面的改善大于氟哌啶醇和氟哌噻吨1.Rein W, Fleurot O, Turjanski S. Eur. Neuropsychopharmacol. 1998;8(2):231; 2.Peuskens J, Bech P, Mller HJ, et al. Psychiatry Res. 1999;88(2):107-17; Psychopharmacology. 1998;137(3):223-32.p0.055.03.35.63.6氨磺必利氨磺必利1氟哌啶醇

29、氟哌啶醇3氟哌噻吨氟哌噻吨3利培酮利培酮24.53.13.22.7p0.05p450 ms的患者的%QTc延长 60 ms的患者的%l无大于500 ms的QTcl无心律失常相关事件有有QTc延长延长的患者的的患者的%2022-6-248关于关于QTQT间期需关注的问题间期需关注的问题正常QT间期男性430ms,女性450ms,即有潜在的危险QTc延长500ms则增加室性心律失常的危险性药物引起的QTc延长与基线时比较超过60ms时，增加诱发室性心律失常的危险性49氨磺必利400-800 mgn=331氟哌啶醇5-20 mgn=106氨磺必利400-800 mgn=331AIMS (D0-Dma

30、x)最后2次访视时出现的TD 2 (%) p=0.043p=0.0280.51.01.55.74.7 4.7 迟发性运动障碍迟发性运动障碍-低低TDTD发生率发生率基线无基线无TD患者中的患者中的TD发生率（发生率（12个月）个月）Rein W, LHritier C. Poster P.2.084. Presented at the 12th ECNP Congress, September 21-25, 1999, London, UK.氟哌啶醇5-20 mgn=10600.20.40.60.81.01.2AIMS 异常不自在异常不自在运动量表运动量表2022-6-25050体重增加低于利

31、培酮Peuskens J, Bech P, Mller HJ, et al. Psychiatry Res. 1999;88(2):107-17.氨磺必利 800 mgn=114利培酮 8 mgn=110体重的平均变化 (kg)p=0.0260.41.44.8 体重增加00.20.40.60.81.01.21.41.62022-6-25151体重增加低于奥氮平Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J and the SOLIANOL Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 2004;19(2):63-9.氨磺必利200-

32、800 mg/dn=189奥氮平5-20 mg/dn=188体重的平均变化 (kg)p 开始开始Solian治疗治疗- 使用需要的治疗剂量- 无需滴定- 原来的抗精神病药逐渐减量至停药原来的抗精神病药逐渐减量至停药- 经过3-4周的时间*（每3-7天减量约30-50%）1- 无洗脱期2- 先前的合并抗胆碱能药也应渐进性停药1.Peuskens J. J Int Clin Psychopharmacol 2000, 15(4):S15-S19 2. Solian产品信息，2001年6月 在有肾损害的患者中，应按照产品信息调整剂量 2.*年轻、老年、最近复发、接受氯氮平的患者、既往接受低效神经安定

33、药治疗的患者、病情难稳定的患者中缓慢停药无需滴定，直接启用治疗剂量无需滴定，直接启用治疗剂量 便于启用，便于转换便于启用，便于转换586.2 改用改用氨磺必利氨磺必利 先前的口服治疗：缓慢减量至停药目的是预防长期使用抗胆碱能活性的抗精神病药（氯丙嗪，氯氮平.）后会导致胆碱能超敏感从而引起戒断综合征表现注射性药物可突然停药氯氮平必须比传统抗精神病药更缓慢的停药：经1或2周（根据不同的生产厂商）在临床实践中，报告了经过3至6周或更长时间的停药过程Borison RL and the Consensus Study Group on Risperidone Dosing. Clin Ther. 19

34、96;18(4):592-607.一般推荐起始剂量：以阳性症状为主的急性发作以阳性症状为主的急性发作u重度和复发性；经治患者：800mg/du轻度中度；门诊患者：400mg/du首次发作；初治患者600 mg/d以阴性症状为主时以阴性症状为主时u50mg -300mg/d；常用剂量：100mg/d每日剂量每日剂量 400mg时应分次服时应分次服药（通常每日两次）药（通常每日两次）包装：0.2g*20 片/盒价格：零售￥390/盒根据症状调整剂量，住院患者最高1200 mg/d Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T,et al.Neuropsychobiology.2001;44(1):41-6. 2022-6-260小小 结结多巴胺受体分布与药理活性密切相关；氨磺必利具有独特的药理特性FGA与SGA的循证比较提示氨磺必利氨磺必利相关主要研究提示：.分裂症药物治疗的挑战与应对-选择思路