ADE研究进展课件.ppt

1、ADE与HIV感染研究. . .概述 ADE（antibody-dependent enhancement of virus infection）全称：抗体依赖的病毒感染增强作用。机体对病毒产生的一些抗体在某些情况下可增强病毒的感染及复制，加速病情进展。因其仅局限于抗体，故此为原始的、传统的定义。随后发现不仅抗体而且抗体及补体的复合物，甚至单纯补体同样有增强作用。故现在该定义其现在定义为一种泛指的、与补体及抗体相关的、增强病毒感染的作用。. . . 该现象在很多病毒感染中存在，如：登格热病毒、乙脑病毒、黄热病毒感染中。早与HIV感染相关的ADE研究是Robinson等在1987年证明了HIV感

2、染个体的血清能增强HIV对MT一4细胞（CD4T淋巴细胞系）的感染。随后引发了对HIV感染个体及疫苗接种个体所产生抗体对机体的保护性和增强感染等一系列免疫过程的研究。. . .作用途径及机理1.ADE促HIV侵入细胞的途径（1）FCRADE 抗体通过其FC段与靶细胞上的FC受体相结和，促进与其结合的病毒感染靶细胞的方式。（2）CADE。需补体存在的抗体依赖的感染增强作用。（3）单纯补体途径。2. ADE的其他可能机制. . .1.1 FcR-ADE抗体通过其FC段与靶细胞上的FC受体相结和，促进与其结合的病毒感染靶细胞的方式。一些学者认为这很可能是同一种抗体的不同时期的表现，即在低滴度时及亚中

3、和滴度时表现为增强作用，在高滴度时和中和滴度时则表现为中和效应。. . .对于其机制，一些实验表明FCRADE很可能是通过促进gpl 20的V3环与受体细胞结合，从而增强病毒入侵。做FCRADE之所以能促进HIV的感染其原因可能为FcR与IgG的Fc段结合后增加了gpl20(HIV病毒包膜蛋白之一）与CD4分子或其它受体分子结合的机率。. . .1.2 C-ADE需补体存在的抗体依赖的感染增强作用。Lund等的实验结果表明先加入中和抗体，后加入补体，则抗体的中和作用很快被CADE作用所掩盖，具感染的增强作用可因补体受体的饱和而出现饱和，显然该途径要求补体及抗体同时存在。而CD4分子也是该过程中

4、受体细胞所必具备的。. . .同时证实若缺乏补体B因子时则未发现CADE作用，故参与该过程的应该是替代补体活化途径所产生的成分。关于替代补体成分参与的CADE的分子机制大多数作者认为CADE可促进gpl20与CD4分子之间的接近，从而增强感染。另有实验显示经典补体激活途径的产物也可能参与了CADE作用。. . .1.3 单纯补体途径HIV在无抗体存在时，经典补体激活途径的产物与靶细胞表面CR3、CRl分子的结合也是一条促进其感染靶细胞途径，该过程可被CR3、cRl抗体阻止，CD4分子不是必需的。如：研究表明在HIV感染IC-1(疱疹病毒转染的B细胞)细胞时单纯补体也有促进作用，但有抗体存在时效

5、果更显。其作用位点也可能是gp41。. . .2.ADE的其他可能途径ADE的作用途径很多，单纯抗体、单纯补体都可介导ADE，且各自作用的位点不同，而两者联合后又不仅仅是简单的效果叠加，其原因可能是FC受体与相应配体结合后引起细胞膜上补体受体的空间构型改变，与补体分子更易结合或结合更有效，使增强更明显。. . .2.1 增加了HIV抗体(补体)复合物对携有FC受体、补体受体细胞的选择和粘附力，进而增加了HIV包膜糖蛋白与相应受体结合的机率，促进感染的发生。2.2 通过补体碎片沉积于HIV病毒颗粒促进HIV与靶细胞的粘附力。2.3 补体活性产物可能有非特异性靶细胞活化作用，促进表达或增加表达HI

6、V胞膜糖蛋白受体，从而增强感染。. . .在体ADE 作用1.抵消中和抗体的作用HIV 感染者体内有补体存在时, 亚中和滴度的抗体可使H IV 病毒溶解而起到中和作用。这表明补体能促进特异性抗体的中和能力。另一方面,血液中过量的补体会减弱甚至完全抵消抗体的中和作用, 甚至还可能诱导中和抗体, 介导C-ADE 作用。总之, 有补体存在时, 体内的抗体起着多种作用: 中和作用、增强作用或对病毒量无明显影响。. . . 2.增加体内多种细胞H IV 21 的产生: 可能通过以下两种机制: 一是能够抑制非ADE 增强抗体诱导的补体介导的病毒溶解; 二是未溶解的病毒(表面有抗体及补体片段的包被) 可被巨

7、噬细胞清除。同时, 不能排除部分非溶解颗粒可介导FcR-ADE 或C-ADE 的可能。. . . 3.影响淋巴结生发中心的树突状滤泡上皮细胞对病毒-抗体-补体复合物的捕获: 淋巴细胞生发中心是H IV 21 最主要的储存处。在细胞表面捕获H IV 21 可能是机体减少病毒最主要的保护机制。可以推测, 在淋巴结感染的早期,增强抗体能够影响病毒-补体复合物和FDC 之间的结合, 在HV I 疾病的症状期也通过此途径增加病毒量。. . .ADE检测的意义1.无论在H IV 感染的急性期或慢性非进展期 , 都没有令人信服的证据表明中和抗体与体内的病毒量直接相关。但已有不少研究发现, 血清中检测出感染增

8、强抗体无论在H IV 感染早、中、晚期均与机体免疫抑制状况有关。对C-ADE 进行研究时, 发现高滴度报道。如对C-ADE 进行研究时, 发现高滴度C-ADE 抗体的出现预示着体内CD4 细胞数的迅速下降及A IDS 的恶化。. . . 2. 在母婴传播中扮演一定角色: 胎盘屏障各层细胞上都有FcCR 存在, 母体内的H IV 病毒可与其抗体形成复合物后由FcCR 介导以内化方式感染各层胎盘细胞。有关ADE 在母婴传播中的作用尚需深入研究。 3. 对H IV 疫苗研制的影响: 在A IDS 疫苗的研究中, 据报道在部分针对病毒包膜糖蛋白免疫者中易感性反而增加, 甚至发生了H IV 感染。. . .小结小结 由于ADE 作用增强了病毒感染, 显然对人体是有害的, 尤其给疫苗研制带来极大的困难。因此, 深入研究并阐明ADE 的机制将会极大地促进研制更安全、可靠的A IDS 疫苗并有利于对其进行更有效的评价。. . . . .