生物制药基础理论、国内外产业现状及学科前沿概述-课件.ppt

1、医学资源1第八章 生物制药基础理论、国内外现状及学科前沿概述医学资源2第一节第一节 生物制药的内容生物制药的内容第二节第二节 生物制药的发展过程生物制药的发展过程第三节第三节 生物制药在工农业生产中的地位及重要性生物制药在工农业生产中的地位及重要性第四节第四节 生物制药前沿知识生物制药前沿知识第五节第五节 国内外生物制药技术发展概况国内外生物制药技术发展概况医学资源3第一节 生物制药的内容一 ： 生 物 药 物 的 定 义二 ： 生 物 药 物 的 来 源三 ： 生 物 药 物 的 特 性四 ： 生 物 药 物 的 分 类五：生物药物的制备原理医学资源4一：生物药物的定义生物药物是指运用生物学

2、、医学、生物化学等学科的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液中，综合利用物理学、化学、生物化学、药学、生物技术等方法制造出来的，用于预防、治疗、诊断的药物和制品。医学资源5回顾：微生物中免疫学知识回顾：微生物中免疫学知识u生物制品生物制品：用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。 u 免疫调节剂免疫调节剂：能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品称为免疫调节剂。它在治疗免疫功能低下、某些继发性免疫缺陷症和某些恶性肿瘤等疾病中，具有一定的作用，一般对免疫功能正常的人却不起作用。其主要功能或是通过非特异性的方式增强T、B细胞

3、的反应，或是促进巨噬细胞活性,也可通过激活补体发生作用。 医学资源6二：生物药物的来源从天然的生物材料为主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物中制取而来。乳汁中分泌人凝血因子乳汁中分泌人凝血因子IXIX的转基因山羊的转基因山羊 医学资源7三：生物药物的特性1：药理学特性2：生产制备过程中的特性3 ： 检 验 上 的 特 殊 性医学资源81 1：药理学特性：药理学特性（1）治疗的针对性强-如细胞色素C，对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。（2）药理活性高（3）兼具营养价值-生物药物中的蛋白质、核酸、粮类、脂类，在具有药理作用之外，还均具有营养作用。（4）毒副作用相对较小（5）常常出现异体

4、蛋白的免疫反应+过敏反应。医学资源92 2：生产制备过程中的特性：生产制备过程中的特性（1）原料中有效物质含量很低-胰腺中胰岛素含量只有0.002%。（2）稳定性较差-生物活性物质受到温度、PH值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。（3）容易腐败-生物药物容易吸潮、长菌，从而腐败而失去药理作用。（4）注射用药有特殊要求-生物制剂由于易被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不溶性颗粒。医学资源103 3：检验上的特殊性：检验上的特殊性（1）均一性检验。（2）安全性检验。（3）稳定性检验。（4）有效性检验。（ 5 ）理 化 检 验 。（6）生物活性检验。医学

5、资源11四：生物药物的分类（一）：按药物的化学本质来分类（二）：按药物的来源来分类（ 三 ） ： 按 药 物 的 生 理 功 能 和 用 途 分 类医学资源12（一）：按药物的化学本质来分类（一）：按药物的化学本质来分类1：氨基酸及其衍生物类药物2：多肽和蛋白质类药物-蛋白质类药物有白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。3：酶与辅酶类药物-消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。4：核酸及其降解物和衍生物类药物-DNA、RNA、多聚核苷酸、单核苷酸、碱基，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。5 ： 糖 类 药 物 - - - - - 以 粘 多 糖 为 主 ，6：脂类药物-脂肪酸类、磷

6、脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。7：细胞生长因子类药物-基因工程白细胞介素（I L）。红细胞生成素（EPO）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子。8：生物制品类药物医学资源13（二）：按药物的来源来分类（二）：按药物的来源来分类1：人体组织来源的生物药物-人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。2 ： 动 物 组 织 来 源 的 生 物 药 物 - - - - 蛇 毒 、 蜂 毒 。3 ： 植 物 组 织 来 源 的 生 物 药 物 - - - - 是 中 草 药 的 主 要 成 份 。4：微生物来源的生物药物-抗生素、氨基酸、维生素、酶。5：海洋生物来源的生物药物-种类繁多、成份复杂。医学资源14（

7、三）：按药物的生理功能和用途来分类（三）：按药物的生理功能和用途来分类1：治疗药物-各类临床用药。2 ： 预 防 药 物 - - - - 疫 苗 、 菌 苗 、 类 毒 素3：诊断药物-免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。4：其它生物医药用品-保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。医学资源15五：生物药物的制备原理（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法（二）：生物药物的提取（三）：生物药物的分离纯化方法医学资源16医学资源17（一）：生物药物原料的选择、预处理、与（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法保存方法1 1：原料选择：原料选择2

8、2：原料预处理：原料预处理 3 3：原料保存方法：原料保存方法医学资源181：原料选择（1）有效成份含量高，（2）原料丰富易得，（3）杂质含量少，（4）原料成本低。植物原料应注意采收的时期，以免有效成份积累不足。动 物 原 料 要 注 意 动 物 的 年 龄 和 性 别 。微 生 物 原 料 应 注 意 其 对 数 生 长 期 。医学资源192：原料预处理动物原料采集后应立即去除结缔组织、脂肪组织，并就地冷冻。植物原料采集后就地除去不用的部分。微生物材料采集后应将细菌细胞和培养液分开，并进行保鲜处理。医学资源203：原料保存方法（1）冷冻法-常用-40进行速冻。（2）有机溶剂脱水法-常用的有机

9、溶剂是丙酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存脑垂体。（3）防腐剂保鲜-如用乙醇、苯酚，该方法适用于液体原料，如发酵液、提取液。医学资源21（二）：生物药物的提取（二）：生物药物的提取1 1：生物组织与细胞和破碎：生物组织与细胞和破碎2 2：有效成份的提取：有效成份的提取医学资源221：生物组织与细胞和破碎（1）磨切法-组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、匀质机、球磨机、乳钵。（2）压力法-加压破碎、减压破碎（3）反复冻融法-（4）超声波震荡破碎法-（5）自溶法-（6）酶解法-医学资源232：有效成份的提取（1）提取试剂-水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、氯仿、丙酮。（2）提取方法-盐析、萃取、渗透、过滤

10、。医学资源24（三）：生物药物的分离纯化方法（三）：生物药物的分离纯化方法1 1：蛋白质药物的分离纯化方法：蛋白质药物的分离纯化方法2 2：核酸类药物的分离纯化方法：核酸类药物的分离纯化方法3 3：糖类药物的分离纯化方法：糖类药物的分离纯化方法4 4：脂类药物的分离纯化方法：脂类药物的分离纯化方法5 5：氨基酸药物的分离纯化方法：氨基酸药物的分离纯化方法医学资源251：蛋白质药物的分离纯化方法（1）沉淀法（2）按分子大小分离（3）按分子所带电荷进行分离（4）层析法分离医学资源26（1 1）沉淀法）沉淀法盐析法有机溶剂沉淀法等电点沉淀法与靶物质特异性结合沉淀法医学资源27（2 2）按分子大小分离

11、）按分子大小分离超滤法透析法凝胶层析法超速离心法医学资源28（3 3）按分子所带电荷进行分离）按分子所带电荷进行分离离子交换术层析法电泳法等电点聚焦法医学资源29（4 4）层析法）层析法亲和层析法-与靶物质特异性结合，再进行层析的方法。疏 水 层 析 法 - - - - 用 于 分 离 非 极 性 药 物 。医学资源302：核酸类药物的分离纯化方法（1）提取法生产方法-先得取核酸与蛋白质的复合物，再解离核酸与蛋白质，然后分离RNA与DNA。（2）发酵法生产方法-主要用于生产单核苷酸。医学资源313：糖类药物的分离纯化方法（1）提取方法（2）分离方法医学资源32（1 1）提取方法）提取方法非降解

12、法-主要用于提取动物组织中的粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶液。降解法-主要用于提取结合牢固的粘多糖，如从软骨中提取硫酸软骨素就是采用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖则常常采用酶解法。医学资源33（2 2）分离方法）分离方法沉淀法-乙醇沉淀是最常用的方法，4-5倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完全沉淀。离子交换层析法-采用阴离子交换剂，如Dowex-I-X2离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素等。洗脱液用氯化钠溶液进行梯度洗脱。医学资源344：脂类药物的分离纯化方法提取方法-常用的溶剂有氯仿、甲醇。纯化方法（1）沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其沉淀。（2）吸附层析法，常用的吸附剂有

13、硅胶、氧化铝。洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱，非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。（3）离子交换层析法，如TEAE-纤维素对于分离脂肪酸和胆汁酸特别有效。医学资源355：氨基酸药物的分离纯化方法（1）氨基酸的生产方法（2）氨基酸的分离方法医学资源36（1 1）氨基酸的生产方法）氨基酸的生产方法蛋白质水解法-有酸水解、碱水解、酶水解三种方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优点是水解迅速、完全、产物全部是L-型氨基酸、盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。酶水解常常不够完全彻底。发酵法-利用细菌发酵、提取生产氨基酸。化学合成法-一般

14、得到的是DL-氨基酸，需要进行异构体拆分。酶促合成法-通过酶工程来生产氨基酸，特点是工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。医学资源37（2 2）氨基酸的分离方法）氨基酸的分离方法沉淀法-依据不同氨基酸的溶解度差异进行沉淀分离。吸附法-利用活性炭对其进行吸附。离子交换法-常用离子交换剂为强酸性阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用PH梯度洗脱。医学资源381953年，Watson和Crick发现了DNA双螺旋结构， 1973年，Boyer和Cohen教授建立了DNA重组技术1978年，Genetech公司在大肠杆菌中表达胰岛素获得批准成功 ；第二节第二节 生物制药的发展过程生物制药的发展过程医学资源3

15、91982年，世界上第一个基因工程药物-美国Lilly公司的重组人胰岛素获得批准上市。1990年，美国批准第一个体细胞基因治疗方案，用腺苷脱氨酶基因(ADA)治疗严重综合性免疫缺损症 1997年，英国培养出第一只克隆羊多莉。人类基因组计划医学资源40生物行业现状在国际上生物技术已取得的研究成果中，60%以上是医药领域；全球生物技术药品市场销售额年均保持12%的增长速度，已由1996年的150亿美元上升到2000年的300亿美元。 医学资源41已批准的生物技术产品数已批准的生物技术产品数美国在年批准了项生物技术药品、疫苗和现有药品的新适应症。生物技术产品的总数达到113个。2001年美国FDA批

16、准的新生物技术产品 有16种，批准对以前批准产品的新适应症 有8种。医学资源42盈利的生物技术公司盈利的生物技术公司 年份盈利公司数量开始盈利的公司 19944Amgen、Chiron、Genentech、Genzyme19967BioChem Pharma、Biogen、MEdco Research199710Bio-Technology General、Centocor*、Incyte Phamaceuticals199813Agouron Pharm*、IDEC Pharmaceuticals、MEdlmmune199917Immunex、Nabi、NeXstar*、Enzon、Path

17、oGenesis2000* 22Ares-Serono、Celgene、Cell Tech Group、Enzon、PathoGenesis2001* 35Abgenix、Affymetrix、Cephalon、COR Therapeutics、GeneLogic、Gilead Sciences、Ligand Pharm、Millennuium Pharm、Pharmacyclics、Protein Design Labs、Sangstat Medical Corp、Transkaryotic Therapies医学资源43全球十大生物技术公司 全 球 生 物 技 术 公 司 的 领 头 羊

18、- - 安 进 公 司(Amgen)诺和诺德公司(Novo Nordisk)基因技术公司(Genentech) Serono公司 Biogen公司 Chiron公司 Genzyme公司 Immunex公司 MedImmune公司 CSL公司 注：安进与Immunex公司合并医学资源44基因技术公司上市产品基因技术公司上市产品药物名称 有效成分 开发公司 合作公司 适应疾病 Activase 组织血纤维蛋白酶原激活剂 Genentech 无 心脏和血管 Herceptin 单克隆抗体 Genentech 无 癌症大类,女性健康 Nutropin Depot 生长素 Genentech Alker

19、mes 儿童 Nutropin/ Nutropin AQ 生长素 Genentech 无 女性健康,内分泌,儿童 Protropin 生长素 Genentech 无 儿童 Pulmozyme 链球菌脱氧核糖核酸酶 Genentech 无肝脏及胆囊 TNKase （无） Genentech 无心脏和血管 Rituxan 单克隆抗体Rituximab IDEC Genentech 无 B细胞淋巴瘤 Cathflo Activase 组织纤维蛋白溶酶原激活质 Genentech 无 心脏和血管 医学资源45基因技术公司新药基因技术公司新药药 物 名 称有效成分开发公司合作公司适应疾病临 床阶段A n

20、 t i -CD11a 抗CD11，hu1124；一种人单克隆抗体XOMAGenentech皮肤病3Pulmozyme链球菌DNA酶，埃斯帕托叶纤维重组体-脱氧核糖核酸酶GenentechAradigm肺及呼吸系统3THYMITAQ nolatrexed二氢氯化物；胸苷酸合酶抑制剂Genentech（无） 癌症大类3Veletri TezosentanActelion PharmaceuticalsGenentech心脏和血管3AIDSVAX GP120亚单位疫苗Va x G e nB o s t o n BiomedicaGenentechHIV/AIDS3Xanelim （无）Genent

21、echXOMA（无） 皮肤病3Xolair (Anti-IgE抗体)人源化重组抗IgE单克隆抗体GenentechTanoxNovartis AG哮喘过敏性鼻炎NDA/BLA医学资源46SeronoSerono产品列表产品列表药物名称 有效成分 适应疾病 Fertinex （无） 女性健康 Geref 生长素 儿童 Gonal-F 促卵泡激素 女性健康 Saizen 生长素 儿童 Serostim 生长素 免疫系统,感染性疾病,性传播疾病 Rebif 重组体人干扰素 beta-1a 多发性硬化症 医学资源47SeronoSerono新药列表新药列表药 物 名 称有效成分开发公司合作公司适 应

22、疾病临 床阶段Rebif 重组体人干扰素 beta-1aSerono S.A.（无） 脑 和 神经系统NDA/BLARebif 人干扰素-Serono S.A.（无） 脑 和 神经系统3Serostim 重组人生长激素（r -hGH）Serono S.A.（无） 消 化 系统3Ovidrel 重组体人绒毛膜促性腺激素（r - hCG)Serono S.A.（无） 儿童2OxSODrol 重组体人过氧化物歧化酶( SOD)Bio-Technology GeneralS e r o n o S.A.儿童2Rebif 重组体人干扰素 beta-1aSerono S.A.（无） 肺癌3r-hLHadi

23、 重组体人leuteinizing激素（r- hLHadi）Serono S.A.（无） 不育症3Saizen 重组人生长激素（r -hGH）Serono S.A.Bio-Technology General儿童3医学资源48BiogenBiogen新药列表新药列表药 物 名 称有效成分合作公司适应疾病临床阶段Avonex 吸入型干扰素beta-1a ; 吸入型干粉制剂I n h a l e Therapeutic Systems脑和神经系统1adenosine A1 antagonist 选择性小分子腺苷A1受体拮抗体（无） 心脏和血管2Antegren natalizumab；人单克隆抗体

24、（无） 脑和神经系统2Antegren natalizumab；人单克隆抗体（无） 血液系统疾病,癌症大类2Antegren natalizumab；人单克隆抗体（无） 免疫系统,消化系统2VLA-4 VLA-4抑制剂（无） 感染性疾病P r e -ClinicalVLA-4 VLA-4抑制剂（无） 哮喘P r e -Clinical医学资源49ChironChiron主要产品主要产品药物名称 有效成分 开发公司 合作公司 适应疾病 Betaseron 干扰素1-b Berlex Laboratories Chiron Corporation 多发性硬化症Proleukin 重 组 白 介 素

25、 - 2 (aldesleukin)Chiron Corporation -恶性肾细胞癌和恶性黑色素瘤 Depocyt 阿糖胞苷脂质体 D e p o t e c h Skyepharma Chiron Corporation 淋巴瘤脑膜炎Regranex 重 组 人 血 小 板（源）生长因子 Ortho-McNeil Chiron Corporation 糖尿病引发的足部溃疡 医学资源50ChironChiron主要新药主要新药药 物 名 称有效成分适应疾病临床阶段agrippal加佐剂流感疫苗（mf59；抗病毒）感染性疾病3FGF-2 A 纤维原细胞生长因子重组体心脏和血管2Fiblast

26、 碱性纤维原细胞生长因子( bFGF;trafermin)心脏和血管2Betaseron 重组体人干扰素1 -杆菌（非糖基化）脑和神经系统NDA/BLADepoCyt 注射性的持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）白血病1DepoCyt 注射性持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）淋巴瘤1Menjugate脑膜炎球菌共轭疫苗脑炎1Pertugen DTaP儿童NDA/BLAProleukin 人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin）骨髓性白血病3Proleukin 人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin）儿童3医学资源51ImmunexImmunex新药列表新药列表药 物 名 称有效成分开发公司合

27、作公司适应疾病临床阶段AvrendCD40配体I m m u n e x CorporationAmerican Home Products癌症大类,肾 及 泌 尿系统2Enbrel TNF受体融合蛋白p75FcA m e r i c a n Home ProductsImmunex Corporation心 脏 和 血管2/3HuMax-IL15 人体单克隆抗体细胞因子IL15Genmab A/SImmunex Corporation感 染 性 疾病1/2ABX-EGF humanized Mab against epidermal growth factorAbgenixImmunex C

28、orporation肾癌2Combination Vaccine 三-肽治疗性疫苗加佐剂V（，V14，V17）I m m u n e x Corporation（无） 类 风 湿 性关节炎3H u M a x -Lymphoma 人体单克隆抗体细胞因子IL15Genmab A/SImmunex Corporation关节炎淋巴瘤1/2P r e -ClinicalMobista Flt3 配体,干细胞激动剂I m m u n e x CorporationAmerican Home Products淋巴瘤黑色素瘤22医学资源52生物制药产业介绍生物制药产业介绍第三节第三节 生物制药在工农业生产

29、中的地位及重要性生物制药在工农业生产中的地位及重要性医学资源53医学资源54我国生物制药行业现状我国生物制药行业现状规模小、集中度低、增速快 “十一五”期间(2006-2010)，中国生物制药行业规模增长272%，目前已经达到年销售超千亿元的水平 绝对数量上，这一行业规模仍然较小：仅美国生化公司安进(Amgen)一家2010年销售就达到150亿美元，接近中国生物制药全行业的销售额 但在相对增速上，全行业销售年复合增长率22.16%，几乎是同期中国GDP增速的两倍医学资源55医学资源56 企 业 数 量 众 多 ， 规 模 普 遍 较 小 ， 行 业 集 中 度 较 低 截至2010年底，全行业

30、企业数达到860个，从业人员达到13.91万人，但规模均较小 行业内最大的五家上市企业（华兰生物、天坛生物、科华生物、双鹭药业、达安基因）2010年营业收入共40.72亿元，仅占3.8%的市场份额医学资源57医学资源58已形成完整产业链 在产业链上游的研发阶段，聚集了一大批中小型生物制药企业，他们主要为国内外其他大型药企提供研发服务医学资源59 国内生物制药企业的生产能力在“十一五”期间取得长足发展，但结构不均衡，出现低端药物产能过剩，高端药物产能不足的现象 以疫苗产业为例，目前我国已经是全球最大的疫苗生产国，现有28家大型疫苗企业，年产疫苗10亿人份。 但疫苗产品结构并不合理：一半以上产品是

31、用于预防脊髓灰质炎、麻疹等常见病的疫苗，绝大部分产品走国家计划免疫疫苗的渠道销售 而消费者自愿选择的有价疫苗多为外国公司把持；对尖端的癌肿、AIDS疫苗研制，国内仍处于起步阶段医学资源60 总体看来，目前国内已形成涵盖前期开发、临床前/临床测试、规模生产、批零销售等各环节的较完整生物制药产业链 个别技术和资金实力较强的生物制药企业已经打通了从生物药研发到销售的整个产业链，实现药物研发、生产销售的一体化医学资源61医学资源62 研发投入不够，弱点明显 目前国内生物制药行业企业的产品仍以仿制药(generic drug)和原料药为主，自主研发能力相对薄弱，投入不足，竞争激烈我国已经批准上市的382

32、个不同规格的基本工程药物和基因工程疫苗中，只有21个属于原创，其余94.5%产品均为仿制药。医学资源63 国内生物制药行业在研发投入水平上差异较大，仅少部分生物药厂家投入接近国际水平，其他企业在研发投入上远远落后，发展后劲不足 双鹭药业研发投入占销售额比例已经接近国际先进水平但产品以传统的疫苗、血液制品为主的企业如天坛生物、华兰生物等，研发投入严重不足，可能面临未来发展后继无力的局面医学资源64医学资源65 未来中国医药市场潜力巨大，为生物制药企业的发展提供广阔空间 在收入增长、医保改革逐渐深入、城镇化、人口老龄化等多重因素影响下，国内医疗和药物需求已经进入快速增长期 国内药品市场总规模由20

33、00年的1572亿元上升到2010年的7556亿元，年复合增长率约为17%，预计中国医药市场规模将在2013年前后将进入世界医药市场前三名医学资源66医学资源67 作为未来医疗健康的重要发展方向，生物制药行业发展受到中国政府政策鼓励 国家在从“八五”到“十二五”的连续五个战略规划中都将生物制药产业列为重点 “十一五”和“十二五”规划中均列明“重大新药创制”专项，分别投入66亿元、100亿元用于新药研发，而生物制药是这一专项扶持重点之一 随着国家生物制药“十二五”专项规划的公布，必然带动各级政府药密集出台配套政策，从科技投入、税收激励、金融支持、政府采购等多方面支撑产业发展医学资源68医学资源6

34、9 在巨大市场潜力和广泛政策支撑引导下，私营和外资部门对生物制药产业的投资意愿强烈 近年来生物制药已经成为国内外投资者关注的投资热点之一，Novonodisk、GSK、Eli Lilly、Astrazeneca、Roche等的研发中心已投入运行，Pfizer、J&J、Novartis也正在或已宣布在国内筹建研发中心 国内企业也不甘落后，例如天坛生物在亦庄新生产基地项目投资26.7亿元兴建生产基地，修正医药科技产业园、微谷生物新型疫苗产业基地等项目也相继开工医学资源701、基因工程疫苗和药物进入市场 已有18种（其中3种拥有自主知识产权的I类新药）医药生物技术产品投放市场，世界上销售额前十位的生

35、物技术药物，我国已生产8种并投放市场；另有9种药物已完成或正在进行临床试验、9种进入中试和18种处于实验室研究阶段，其中大部分具有自主知识产权；基因工程药物和疫苗的研制已初步实现了由跟踪仿制向创新的转变，以及从实验室研究向产业化的转化。 第四节第四节 生物制药前沿知识生物制药前沿知识医学资源71前景 转染色体技术一旦成熟，人类制造出能将垃圾转染色体技术一旦成熟，人类制造出能将垃圾变成氢气、能降解海面油污、让纤维素变成葡萄糖变成氢气、能降解海面油污、让纤维素变成葡萄糖和酒精的生物也就不会是梦想了，这就是和酒精的生物也就不会是梦想了，这就是“转染色转染色体工程体工程”的魅力所在，也是国际生物技术研

36、究发展的魅力所在，也是国际生物技术研究发展的主要方向。的主要方向。 经过染色体重组的微生物将会有更神奇的本领。一些细菌和绿藻能通过光合作用产生氢气，但效率偏低，用转染色体技术改造那些相关基因群，就能突破这一瓶颈。大规模的生物产氢是一种很好的汽油替代物。能富集矿物的细菌也可以通过重组染色体大幅度提升效率，真正具有实用价值。医学资源72猪长出人的心脏，绿藻代替了汽油，细菌成为炼金大师伴随着转染色体技术的崛起，这些以前只存在于科幻小说中的情节，离我们也许并不遥远。 “转染色体工程”将是继基因工程之后的又一次生物技术革命，应该成为二十一世纪生物技术发展的核心。尽管转染色体技术还远没有成熟，但产业化脚步

37、已不可阻挡。资料显示，美国已经有一家公司开始转染色体技术的产业化。这家公司得到了数家颇具规模的医药公司的联合支持，并获得上市融资，在花费了大约4000万美元和7年时间后，转染色体鼠实现了产业化生产。有专家预侧，如果有充分的资金保障，我国也将在5年内实现转染色体技术的产业化。医学资源73实例实例 目前中国已在上海开始进行人造染色体和转染目前中国已在上海开始进行人造染色体和转染色体工程的研究，主要是利用老鼠制造人源化的抗体。色体工程的研究，主要是利用老鼠制造人源化的抗体。人有人有3.23.23.53.5万个基因，控制着人的所有生命活动，万个基因，控制着人的所有生命活动，特定的基因控制特定生命活动的

38、某一环节。如果将人特定的基因控制特定生命活动的某一环节。如果将人的染色体或染色体片段转移到其他生物细胞内，形成的染色体或染色体片段转移到其他生物细胞内，形成的的“人源化生物人源化生物”就能表达人的某些生理活动和表型。就能表达人的某些生理活动和表型。由此，生物学家们设想，如果将人的一群相关基因转由此，生物学家们设想，如果将人的一群相关基因转移到其他生物体内，该生物应该能产生具有人体特征移到其他生物体内，该生物应该能产生具有人体特征的生物分子、细胞、组织和器官，从人源化生物的身的生物分子、细胞、组织和器官，从人源化生物的身上就可获得人可接受移植（不被排斥）的血细胞、肌上就可获得人可接受移植（不被排

39、斥）的血细胞、肌肉细胞、神经细胞，甚至心脏、肝脏等器官，当然也肉细胞、神经细胞，甚至心脏、肝脏等器官，当然也能获得用于药物生产的人的抗体、血清白蛋白和胰岛能获得用于药物生产的人的抗体、血清白蛋白和胰岛素等。素等。医学资源74文章导读：文章导读：上海科学家用转染色体技术培上海科学家用转染色体技术培育育“人源化老鼠人源化老鼠”老鼠老鼠“制药厂制药厂”生产人生产人类抗体类抗体小鼠仅仅是一个开始，将猪等大型动物作为研究对象能获得更大的收益。通过转染色体技术，将人的心脏、血液产生染色体取代猪的染色体，就能让猪长人心，流人血。这种人源的血液能解决供血紧张问题，而心脏等器官则不会引发异种间的排斥反应，可以作

40、为器官供体。 2002年KurofwaY构建成功的转染色体牛，也是在利用构建人人工染色体技术形成的，HAC外周血淋巴细胞中的存留率为91%，远远高于HAC在鼠体内的存留率。 医学资源75人类科学史上的三大工程人类科学史上的三大工程 人类基因组计划人类基因组计划曼哈顿原子弹计划曼哈顿原子弹计划阿波罗登月计划阿波罗登月计划 2. 人类基因组计划人类基因组计划医学资源76 有数据表明，在我国：1. 11的人患有高血压症；2. 4.2%的人有不同程度的残疾；3. 2.5的人智力低下； 在全球约有2050的人每天备受各种慢性疾病的折磨。肿瘤、心血管疾病等主要死因已成为驱除不掉的幽灵；艾滋病，疯牛病等新的

41、传染病使人们对未知灾难又有了新的恐惧。以上问题很难解决（公认）医学资源77 基因是DNA分子上具有遗传效应的片段，或者说是遗传信息的结构与功能的单位，基因组指的则是一个物种遗传信息的总和。如果将人体细胞中30亿个碱基的序列全部弄清楚后，如果印成书，以每页3000个印刷符号计，会有100万页。就是这样一本“天书”，蕴藏着人的生、老、病、死的丰富信息，也是科学家们进一步探索生命奥秘的“地图”，其价值难以估量 。 有鉴于此，世界各国的生物学家联合起来，共同研究人类基因组，揭示人类基因的奥秘，认识人类的遗传信息并进而了解人类各种疾病与基因的相互关系，从而达到从根本上预防人类疾病的发生以及有效治疗人类疾

42、病。 而以上所述病症均与人类的基因密切相关医学资源78 在医学上，与疾病直接相关的基因有50006000条，目前已有1500个相关基因被分离和确认。 如，研究显示：第22对染色体与免疫系统、先天性心脏病、精神分裂、智力迟钝和白血病以及多种癌症相关。完成对第22对染色体的测序将对这些疾病的早期诊断和治疗起到帮助作用。医学资源79 事实上，人类基因组计划的产生与“肿瘤计划肿瘤计划”的搁浅是分不开的。美国从70年代起启动了 “肿瘤计划”，但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果。 人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序列，则是基因研究的基础。 这时，科学

43、家们面临两种选择： 分离和研究出几个肿瘤基因分离和研究出几个肿瘤基因 对人类基因组进行全测序对人类基因组进行全测序 医学资源80 最早提出HGP这一设想的美国生物学家、诺贝尔奖得主Dulbecco在1986年3月7日出版的Science杂志上发表了一篇题为“肿瘤研究的一个转折点：肿瘤研究的一个转折点：人类基因组的全序列分析人类基因组的全序列分析”的短文。 他提出包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因直接或间接有关，呼吁科学家们联合起来，从整体上研究人类的基因组，分析人类基因组的全部序列全部序列。医学资源81 1990年10月1日，中国国庆日中国国庆日。HGP正式启动医学资源82医学资源83各国所

44、承担工作比例约为各国所承担工作比例约为美国英国 日本 法国 . 德国. 中国中国 （人类人类3号染色体短臂上一个约号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序区域的测序）医学资源84医学资源85 首个完整中国人基因图公布首个完整中国人基因图公布 炎黄一号炎黄一号 2007年10月11日医学资源863. 治疗性乙型肝炎疫苗初露端倪 血源乙肝表面抗原-抗体二重复合物作为治疗性疫苗已获特殊临床试验批文，基因工程乙肝表面抗原-抗体二重复合物已完成实验室研究和中试工艺研究，正在申请临床试验。另外，新开展的乙肝表面抗原-抗体-DNA疫苗三重复合物的研究，以小鼠为模型的实验结果证明疗效优于二重复合物，成果也已获中

45、国和国际的专利。 医学资源874. 人工血液代用品技术成功转让 在完成实验室研究和小试后，又建成中试规模的血源生产基地，现已有连续6批的产品达企业质控标准。研究的工艺路线具有自主知识产权，已申请3项国内发明专利；其技术转让费达1.6亿元人民币，创我国生物技术单项技 术 转 让 费 最 高 纪录。 医学资源88白细胞介素白细胞介素 （interleukinsinterleukins，ILsILs） 最初是指由最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。胞因子。 u现在是指是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一现在是指是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一

46、类细胞因子，具有重要调节作用，目前发现了类细胞因子，具有重要调节作用，目前发现了2929个白个白细胞介素，分别命名为细胞介素，分别命名为IL-1-IL29IL-1-IL29。白细胞介素是非。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，功能复杂，成网络，复杂重常重要的细胞因子家族，功能复杂，成网络，复杂重叠。叠。它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。体的多种生理及病理反应。5. 细胞因子产品进入市场医学资源89生物制药前沿细胞因子的种类与功能医

47、学资源90白细胞介素的市场状况白细胞介素的市场状况u目前报道的已有20 余种,国内已经开发成产品上市的主要有IL-2 和IL-11。u国内 IL-2 市场主要由国产仿创药所占领。目前国内约有20 多家生产厂家,竞争激烈。北京双鹭药业,山东泉港和辽宁卫星能够生产突变的IL-2(125Ser/Ala),其余的十几家生产的都是原型IL-2,新型IL-2 比原型具有比活性高,热稳定性好,体内半衰期长的优点。根据14 个重点城市典型医院用药数据情况来看,前五位生产厂家占据了84%的市场份额,市场份额比较集中。IL-2 为医保乙类药,企业定价能力低,受政府价格政策调控影响大。近几年价格下降较多,因此该类产

48、品未来发展形势较为严峻。uIL-11 是用于升血小板的药,北京双鹭药业的二类新药迈格尔(IL-11)成为国内该药物的领导者。目前国内只有两家生产IL-11 的企业,除双鹭之外只有齐鲁制药厂,竞争环境良好。生物制药前沿医学资源91医学资源92医学资源93医学资源946. 干扰素(interferon, IFN)产业日趋成熟干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂，刺激网状内皮系统（人体免疫系统的一种）、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞所产生的一种糖蛋白。这种蛋白具有多种生物活性，包括抗增殖、免疫调 节 、 抗 病 毒 和 诱 导 分 化 作 用 。干扰素的相对分子质量小，对热稳定，4可保存很长时间，-

49、20可长期保存其活性，56则被破坏，pH（酸碱度）210范围内干扰素不被破坏。人体自然就能产生干扰素，经一定的制剂加工过程也能制造成药物-干扰素制剂。医学资源95干扰素的发展历史干扰素的发展历史1957年 科学家从流感病毒的鸡胚试验中发现干扰素1 9 6 0 年 从 人 体 血 细 胞 中 纯 化 出 干 扰 素1 9 6 9 年 证 实干扰素可 以 抑 制 动 物 的 肿 瘤 生 长1 9 7 5 年 纯 化 人 类 白 细 胞 干 扰 素1986年 基因工程技术使干扰素得以大规模生产1 9 8 6 年 干 扰 素 被 用 于 毛 细 胞 白 血 病 的 治 疗1 9 9 1 年 F D A

50、 批 准 干 扰 素 用 于 治 疗 丙 肝1992年 FDA批准干扰素用于治疗乙肝，使其成为治疗乙肝的第一个药物1993年 FDA批准干扰素用于治疗多发性肝硬化2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素-2a用于丙肝的治疗2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素-2a用于乙肝的治疗医学资源96干扰素作用机制干扰素作用机制医学资源97医学资源98 1. 1. 分型分型 - - 根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质： I I型：型： IFN-IFN-、IFN-IFN- 细胞来源：细胞来源： IFN-IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IF