多巴胺尼古丁-浙江大学教学信息化平台课件.ppt

1、临床戒烟干预临床戒烟干预邵逸夫医院戒烟联合门诊-吴晓虹吴晓虹浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科 主要内容主要内容 1、尼古丁成瘾的原理 2、吸烟与COPD、慢性支气管炎慢性支气管炎 3、吸烟与心血管疾病、吸烟与心血管疾病 3、临床戒烟干预（案例分享）尼古丁成瘾尼古丁成瘾 1998年世界卫生大会决议烟草依赖作为一种疾病列入国际疾病分类（第10版）烟草危害 警钟长鸣 烟草危害是世界上第一位的可控性死亡原因 有持续吸烟者死于烟草引起的疾病 (R. Peto) 到2030年，估计每年有八百万人死于烟草危害 20世纪 1亿人死于烟草 21世纪 10亿人死于烟草戒烟的高复吸率 80%依靠自我意志力戒烟的

2、吸烟者在1月内复吸 只有3% 戒烟者保持不吸烟状态6个月以上 参考文献: Hughes, JR, Health Psychol. 1992;11:331-334戒烟后复吸情况药物成瘾定义药物成瘾定义尼古丁对美国医事总署成瘾药物标准的吻合情况 标准尼古丁主要高度被控制性或被迫使用高度被控制性或被迫使用精神作用性效果精神作用性效果药物强化效果药物强化效果附加成瘾行为：成瘾行为：传统的药物使用模式传统的药物使用模式了解不良影响仍坚持用药了解不良影响仍坚持用药停止用药后再度复发使用停止用药后再度复发使用循环发生的对药物的渴求循环发生的对药物的渴求依赖性作用：依赖性作用：耐受性耐受性身体依赖性身体依赖性

3、令人愉悦的效果（欣快感）令人愉悦的效果（欣快感）摘录自Benowitz, 1998 尼古丁符合尼古丁符合美国医事总美国医事总署成瘾药物署成瘾药物分类的主要分类的主要与附加标准与附加标准药物成瘾的特征 药物成瘾的形成依赖于以下: 药物受体的亲和力 药物的 药效浓度 达到药效浓度的 速度 药物效应的 持续时间 药物效应的 强度（药物是如何分布进入机体组织）尼古丁成瘾 Its all about nicotine! 烟草影响人体健康的是其它的4000多种化学成分 尼古丁是烟草成瘾的原因尼古丁 “天然的” 植物成分 自然状态以液体形式存在 烟叶燃烧后蒸馏所得 以焦油小滴的形式随吸烟动作吸入肺泡，透过

4、“肺泡-毛细血管膜” 进入肺组织 快速血运循环进入大脑（7-10 秒） 半衰期 = 90-120 分钟尼古丁吸入后的转运尼古丁吸入后的转运吸烟后血浆浓度吸烟后血浆浓度血浆尼古丁浓度（血浆尼古丁浓度（ng/dl）时间（分钟）时间（分钟）动脉动脉静脉静脉烟碱乙酰胆碱受体（烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs） 在外周和中枢神经系统中发现 最常见的是42型34型和 7 型 42 型受体是调节尼古丁依赖的主要受体；34型和7型受体调节尼古丁的中枢神经系统效应烟碱乙酰胆碱受体烟碱乙酰胆碱受体 5-亚基配体-门控离子通道 激动剂（尼古丁）结合开放通道 钠离子和钙离子进入 尼古丁激活nAChRs 在大脑中释放大量

5、的神经传递因子 其中多巴胺是最重要的因子多巴胺的释放 活化的多巴胺能神经元存在于中脑的腹侧被盖区和伏核 这些部位是重要的促发药物诱导奖赏机制的重要区域 吸烟降低单胺氧化酶活性 增加单胺能神经递质的水平（ 多巴胺/去甲肾上腺素）尼古丁尼古丁尼古丁刺激多种神经递质的释放尼古丁刺激多种神经递质的释放多巴胺多巴胺 愉悦，抑制食欲去甲肾上腺素 觉醒，抑制食欲乙酰胆碱觉醒，增强认知力觉醒，增强认知力谷氨酸学习，增强记忆5-羟色胺 情绪调整，抑制食欲脑啡肽 缓解焦虑和不安-氨基丁酸缓解焦虑和不安尼古丁成瘾环Jarvis MJ. BMJ. 2004; 328:277-279. 2. Picciotto MR,

6、 et al. Nicotine and Tob Res. 1999: Suppl 2:S121-S125.吸烟者一般来讲会增加吸烟量，以获得更大的愉快感并避免戒断症状和对香烟的渴求 尼古丁与受体结合尼古丁与受体结合导致多巴胺释放增导致多巴胺释放增加加多巴胺带来平静愉快感每支香烟之间，多巴胺减少引起易怒和紧张等戒断症状吸烟者为了恢复平静愉快感渴求尼古丁吸烟作用尼古丁受体的结果吸烟作用尼古丁受体的结果 1根香烟吸1-2口 吸烟后3小时50% 42 nAChRs 被占据 吸1根香烟 88%受体被占据并且吸烟渴望 Brody, A.L. Arch Gen Psychiatry. 63;907-915

7、, 2006尼古丁的作用 诱发兴奋和愉悦 缓解压力/焦虑 改善注意力、反应速度和完成任务能力 通过使nAChRs保持脱敏状态而减轻戒断症状DSM-IV戒断症状 失眠 坐立不安 焦虑、易激惹、挫折感、愤怒 注意力不集中 伤感、抑郁、兴致缺乏 胃口增加 心率减慢药物效应-戒断和渴望 停止停止 日期日期强强 度度焦虑易怒抑郁 愤怒挫折尼古丁戒断综合症症状尼古丁戒断小结 尼古丁乙酰胆碱受体和乙酰胆碱结合，而尼古丁和乙酰胆尼古丁乙酰胆碱受体和乙酰胆碱结合，而尼古丁和乙酰胆碱的分子结构类似。位于脑部的碱的分子结构类似。位于脑部的nAChR可能是和尼古丁可能是和尼古丁成瘾关系最密切的受体，在导致尼古丁成瘾方

8、面，起着重成瘾关系最密切的受体，在导致尼古丁成瘾方面，起着重要的作用。要的作用。 尼古丁和尼古丁和nAChR结合后启动多巴胺的释放，产生许多吸结合后启动多巴胺的释放，产生许多吸烟者所追求的心理和生理性的作用。烟者所追求的心理和生理性的作用。临床戒烟的干预临床戒烟的干预对不愿戒烟者对不愿戒烟者“5R”对愿意戒烟者对愿意戒烟者“5A”提供药物帮助提供药物帮助戒烟干预戒烟干预2007年中国临床戒烟指南医疗专业人员帮助患者戒烟医疗专业人员帮助患者戒烟不愿戒烟者：强化戒烟动机“5Rs”Relevance:相关。鼓励，陈述戒烟与个人相关的原因 Risks:风险。告知吸烟带来的不良后果 Rewards:益处

9、。告知停止吸烟的益处 Roadblocks: 障碍。帮助认清戒烟时可能的障碍Repetition:重复。重复干预2007年中国临床戒烟指南愿意戒烟者：提供烟草依赖的医学支持:“5As”Ask:询问烟草应用情况Advise:建议戒烟Assess:评估尝试戒烟的意愿Assist:帮助吸烟者戒烟Arrange:安排随访2007年中国临床戒烟指南评估内容评估内容0 0分分1 1分分2 2分分3 3分分自我评分自我评分早晨醒来后多长时间早晨醒来后多长时间吸第吸第1 1支烟支烟6060分钟分钟31-6031-60分钟分钟6-306-30分钟分钟5 5分钟以内分钟以内您是否在许多禁烟场您是否在许多禁烟场所感

10、到很难控制吸烟所感到很难控制吸烟的需要的需要? ?否否是是您最不想放弃的是哪您最不想放弃的是哪一支烟一支烟? ?其他时间其他时间早晨第一次早晨第一次您每天吸多少烟您每天吸多少烟? ?1010支支11-2011-20支支21-3021-30支支 3131支支您是否在早晨醒来后您是否在早晨醒来后的第的第1 1小时内吸烟最小时内吸烟最多多? ?否否是是如果您患病卧床是否如果您患病卧床是否还会吸烟还会吸烟? ?否否是是评分1-3分：尼古丁轻度依赖。建议使用戒烟辅助药，或靠毅力戒烟。评分4-6分：尼古丁中度依赖。建议使用戒烟辅助药。评分大于7分：尼古丁重度依赖。建议使用戒烟辅助药。第一步 ASK 询问：

11、了解患者是否吸烟 清晰的、强烈的、个性化的方式清晰的、强烈的、个性化的方式 建议每一位吸烟者戒烟建议每一位吸烟者戒烟 联系病情、量身定做、切中要害联系病情、量身定做、切中要害 列举数据、实例列举数据、实例第二步ADVISE建议：强化吸烟者的戒烟意识 询问询问每一个每一个吸烟者吸烟者 语气严肃语气严肃第三步 Assess 评估：明确吸烟者戒烟的意愿您希望尝试戒烟吗？您希望尝试戒烟吗？行动：行动：发放宣传资料发放宣传资料 安排下一次的随诊安排下一次的随诊策略：策略：明确障碍，具体支持明确障碍，具体支持信息：信息：戒烟是一个艰难的过程，经常需要医生和戒烟是一个艰难的过程，经常需要医生和药物的协助；可

12、能需多次尝试，但最终会成功药物的协助；可能需多次尝试，但最终会成功行动：行动：发放宣传资料发放宣传资料 确定戒烟日期确定戒烟日期 戒烟的策略：心理治疗药物治疗戒烟的策略：心理治疗药物治疗 建议患者咨询戒烟门诊或电话热线建议患者咨询戒烟门诊或电话热线否否是是第四步 ASSIST 帮助：帮助吸烟者戒烟 随访时间随访时间:个月个月 近期频繁近期频繁:第周第周第一个月第周第周第一个月 总随访次数不少于总随访次数不少于次次 随访内容：随访内容：表扬戒烟成功者表扬戒烟成功者鼓励偶尔吸烟者鼓励偶尔吸烟者帮助失败者：帮助失败者： 分析原因分析原因复吸者：复吸者：解释复吸是常见现象，多数需多解释复吸是常见现象，

13、多数需多 次戒烟才成功次戒烟才成功第五步ARRANGE 随访1、尼古丁替代治疗（NRT）广泛使用的方法戒烟的药物治疗临床戒烟的干预临床戒烟的干预: 尼古丁依赖的治疗方法 烟草依赖是一种慢性高复发性疾病，烟草依赖的治疗是一个长期过程， 需要药物的干预。 治疗尼古丁依赖的方法： 生理依赖：戒烟药物 心理依赖：心理支持 其它: 行为疗法等最佳方案：药物和行为治疗结合戒烟途径和药物非药物辅助戒烟 独立戒烟 “Cold turkey” 其他戒烟方法 针灸 催眠 支持小组和个别辅导 药物辅助戒烟 尼古丁替代疗法（NRT） 非尼古丁替代药物疗法尼古丁替代治疗（NRT ）作用机理 部分地替代先前来自于烟草中尼

14、古丁的效应 缓解戒断症状和渴求 缓解尼古丁的强化效应 NRT 不能完全地消除所有的戒断症状尼古丁替代治疗 在美国有5 种剂型- 缓释剂型贴片- 速效剂型 吸入剂、鼻喷剂、咀嚼剂（口香糖）、锭剂（含片）高剂量尼古丁贴片尼古丁贴片（NP）剂量-效应关系（持续戒烟成功率）Hughes, et al. Nic & Tob Res 1999;1:169-74.高剂量尼古丁贴片 有剂量-反应效应 提高了长期戒烟比率；OR=1.21 (95% CI 1.03-1.42)* 治疗相关的不良反应较少见 戒断症状少于更高剂量的NRT*Cochrane Database of Systematic Reviews

15、2005治疗时间 对于大多数NRT来说合适的用药时间是不固定的 有证据表明尼古丁咀嚼片处方应 6 月 原理：减少复吸，减少不良反应 风险：药物依赖，长期的不良反应最小化速效 NRT剂型 尼古丁咀嚼片、含片和吸入剂口腔粘膜吸收受pH值的影响对于咀嚼片和含片来说技术是重要的15-20 分钟吸收达到顶峰 尼古丁鼻喷剂吸收顶峰在 5-10 分钟联合使用NRT：尼古丁贴片+速效NRT (SANRT)联合治疗原理 速效剂型NRT（SANRT）+ 缓释NRT连贯的基线值 对渴求及时响应通过模仿吸烟行为可替代触觉刺激（更符合吸烟者的需求）时间（分钟）时间（分钟）尼古丁浓度的增加尼古丁浓度的增加 ( ng/ml

16、 )吸烟吸烟咀嚼片咀嚼片 4 mg咀嚼片咀嚼片 2 mg510 15 20 25 30 02468101214吸烟者的尼古丁水平和起效速度均高于NRTSource: Balfour DJ & Fagerstrm KO. Pharmacol Ther 1996 72:51-81.贴片贴片 42 mg吸入剂吸入剂贴片贴片 21 mg鼻喷剂鼻喷剂联合治疗研究 尼古丁贴片加咀嚼片、鼻喷剂、吸入剂比较安慰剂（咀嚼片、鼻喷剂、吸入剂、贴片） 咀嚼片、鼻喷剂、吸入剂的单独使用贴片单独使用 更好地改善戒断症状 6个月持续戒烟率 OR 1.42 (95% CI 1.14-1.76)*Cochrane Datab

17、ase of Systematic Reviews 2005结 论 NRT贴片剂量根据每天吸烟支数联合使用NRT是有效的不良反应是轻微的对大多数人群来说是安全的用药时间依据病人的反应丁氨苯丙酮缓释剂（Bupropion SR）安非他酮片（Wellbutrin）安非他酮缓释片（Zyban）作用机制 阻断去甲肾上腺素和多巴胺再摄取 增加多巴胺在中脑边缘“奖赏中心（reward center）” 的模仿尼古丁作用 可能具有尼古丁受体阻断作用 结 论 安非他酮 对大多数人群来说是安全的目标剂量为 300mg /天与尼古丁贴片联合使用能增强疗效能与选择性5羟色胺再吸收抑制剂联合使用减少体重的增加对于合并

18、抑郁症的吸烟者没有更好的疗效药物疗法的历史 尼古丁口香糖（咀嚼片） 1982 尼古丁贴片 1992 尼古丁咀嚼片和贴剂 OTC1996 安非他酮 1997 尼古丁含片 OTC 2002 伐尼克兰（畅沛） 2006新型治疗方法的需求 长期戒烟成功率仍令人失望的偏低 目前有效的治疗方法持续10-20 年 新的治疗方法能处理顽固的吸烟者 新的治疗目标应该被拓展药物疗法part II 伐尼克兰 （畅沛）中枢神经系统的“奖赏中枢”多巴胺作用于伏核，目前被认为是大多数药物滥用奖赏效应的“最终共同通道（final common pathway）”Mesolimbic system中脑系统中脑系统Nucleu

19、s accumbens伏核伏核Ventral tegmental area腹侧被盖区腹侧被盖区烟碱乙酰胆碱受体（烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs） 这种五聚体受体分布在整个大脑并由和两种亚基组成 在中脑多巴胺系统（“奖赏中枢”）nAChRs 分布最为密集 42亚型nAChR 是一种高亲和力受体 42亚型nAChR激活引起多巴胺在奖赏中枢的释放伐尼克兰作用机制 伐尼克兰以一种独特的方式结合烟碱乙酰胆碱受体（nAChR） 它是42亚型nAChR的特异性部分激动剂 激动 刺激受体以缓解渴求和戒断症状 拮抗 阻断受体以减少吸烟诱导的强化效应（奖赏效应） 无临床相关的药物-药物相互作用N HNN伐尼克兰伐

20、尼克兰乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体伐尼克兰上市前试验设计上市前临床试验: 呼气CO测定值证实的912周持续戒烟成功率10044.444.030.029.517.717.70204060Study IStudy II反应比率反应比率 (%)伐尼克兰伐尼克兰 安非他酮安非他酮 安慰剂安慰剂N=349N=329N=344N=343N=340N=340OR = odds ratio上市前临床试验: 呼气CO测定值证实的952周持续戒烟成功率22.123.015.016.410.38.402040Study IStudy II反应比率反应比率 (%)100伐尼克兰伐尼克兰 安非他酮安非他酮安慰剂安慰剂N=3

21、49N=329N=344N=343N=340N=340OR = odds ratio成功维持戒烟研究:呼气CO测定值证实的持续戒烟成功率N=602伐尼克兰伐尼克兰 N=604安慰剂安慰剂 N=602伐尼克兰伐尼克兰N=604安慰剂安慰剂Wks 1324Wks 1352OR=1.35P=0.0126OR = odds ratio临床试验中常见的不良事件临床试验中常见的不良事件 (%)伐尼克兰安慰剂恶心35.811.2失眠2212.7多梦14.45头痛16.814.3别的胃肠反应22.511.8中断用药128.1伐尼克兰处方 应该联合使用行为支持治疗 在目标戒烟日前1周开始给药 第1-3天，伐尼克

22、兰 0.5mg /天 第4-7天，伐尼克兰 0.5mg 2次/天 第8天到治疗结束 1.0mg 2次/天 在第8天每日三或四次 和食物同服 严重肾功能损害者减量 包装分为初试治疗卡（0.5mg X11片）和4周治疗包（1 mg BID 或56片包装） 治疗3-6个月伐尼克兰/NRT联合使用Mayo Clinic 的研究 联合使用伐尼克兰/NRT 与常规治疗比较 在不良反应方面无显著差异 在6个月持续戒烟成功率方面也无显著性差异 ref: Nicotine/Tobacco research 11(5):572; April 7, 2009; J. Ebbert伐尼克兰/安非他酮联合治疗 初步研究

23、在 Mayo进行“Chanban” study （2期研究）结果：6个月持续戒烟成功率为58% Ref: Ebbert, J.; Nicotine and Tobacco Research 2009 11(3):234-239; Feb. 25, 2009总 结 伐尼克兰是一种治疗烟草依赖的有效药物 副作用通常是轻微和可耐受的 伐尼克兰治疗烟草依赖疗效等同于其它一线药物 在取得进一步有效证据前，应该在治疗过程中监测病人新发的神经精神症状病例1 男性，40岁，我院胸外科医师 吸烟史：1+包每天*20年，多时每天2包 尼古丁依赖性评分： 高度依赖 既往无戒烟经验 找理由：1.瘦弱，每天味觉及嗅觉感

24、觉不良 2. 脸色差，体力状态不是最佳 3. 结婚后想要孩子 4.不想给孩子树立不良榜样 5。 确定意愿愿意戒烟，有较长时间想法和酝酿，想要得到帮助帮助：再教育观察吸烟类型确定戒烟时间：1周后畅沛治疗： 0.5mg qd 1-3天 0.5mg bid 4-7天 1.0mg bid 至疗程结束（三个月） 随访脸色变化：表扬、鼓励精神体重增加提醒结果 2009.3月初戒烟，至今未再吸烟 要求其充当戒烟大使病例2 陆 XX，m，24岁 办事员 尼古丁依赖检测量表：9分 戒烟意愿评估：4分 RUSSELL吸烟原因问卷：享乐：9分， 刺激： 9分， 瘾：9分，镇静：6分， 自动： 3分， 辅助量表：8分

25、 已婚，未生育 家人不赞成吸烟 不自信 偏胖 2009.4.2畅沛：1周后，觉头晕，乏力，多梦，有时手抖 ：鼓励运动，大量饮水，药物暂时减量，保证睡眠，生活方式改变：运动，水果，素食 2周后随访：自觉：口气清新，有运动，体重下降，活动后无气急， 4周后脸色好转，基本无头晕等不适 鼓励，增加深呼吸，喝水增加，体重维持，睡眠好转 8周后，感觉良好，自信，很偶尔有吸烟冲动，有时忘记吃药 2009.7.30 复吸香烟1支，觉肺内有裂开的感觉，比较紧张 后觉烟瘾较前加重 处理：鼓励，警戒，防复吸，再次购买畅沛2周，间断服用，未吸烟病例3 姓名金XX 性别 男 年龄 35 co25 体重 80 身高176

26、 当前日吸烟量20 支 吸烟史16 年 曾有戒烟次数 无 戒烟原因: 有胃炎咽炎，最近感到胸闷不适 职业 厨师特点 工作时不吸烟，与朋友聚会时抽烟较多，手势重，偶饮酒在儿子面前吸烟，但不希望儿子吸烟。妻子不支持也不反对。与朋友聚会一月一次，玩电脑时吸的较多，吸多时咳嗽也多咽痒无痰有胸闷锻炼机会少。 原因1 行为，饭后，玩电脑 2 环境 畅沛口服。 有意识养成习惯，电脑前马上站起来深呼吸；饭后吃点水果；尽量避免朋友聚会及饮酒；避免茶、咖啡，最好果汁或白开水8大杯，用吸管来喝水；游泳；饮食早上面条或面包牛奶豆浆，中午晚饭米饭荤素搭配。 回访：无吸烟 痰增多 多饮水 6周后自己不买烟，不吸烟，自行停药 多次电话回访，鼓励，防止复吸。 无生理上不适，咽部好转，口气清新，自信