扩散原理1水不溶性包衣膜如课件.ppt

1、缓释控释制剂缓释控释制剂 缓释制剂缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地慢地非恒速非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且显著给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且显著增加患者顺应性的制剂。增加患者顺应性的制剂。 控释制剂：控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓系指在规定释放介质中，按要求缓慢地慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制释放药物，其与相应的普通制剂比较，剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓

2、释制剂更加平稳，且显著增加患者顺血药浓度比缓释制剂更加平稳，且显著增加患者顺应性应性的制剂。的制剂。一、缓释、控释制剂的释药原理和方法一、缓释、控释制剂的释药原理和方法（一）溶出原理（溶解度）一）溶出原理（溶解度）1.制成溶解度小的盐或酯：如青霉素普鲁卡因盐药制成溶解度小的盐或酯：如青霉素普鲁卡因盐药效延长。醇类药物酯化，睾丸素丙酸酯等药效延长效延长。醇类药物酯化，睾丸素丙酸酯等药效延长2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 生物碱类药与鞣酸成盐，生物碱类药与鞣酸成盐，N-甲基阿托品鞣酸盐。甲基阿托品鞣酸盐。胰岛素与鱼精蛋白（碱性）结合生成溶解度小的鱼胰岛素与鱼精蛋白（碱性）

3、结合生成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持药效可维持1824h或更长。或更长。3.控制粒子大小：控制粒子大小： 胰岛素锌晶粒胰岛素锌晶粒 10m 作用持续作用持续30h， 2m 作用持续作用持续1214h（二）扩散原理（二）扩散原理1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 如：乙基纤维素包制微囊或小丸如：乙基纤维素包制微囊或小丸2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 水不溶性膜材与水溶性膜材混合如甲基纤维素水不溶性膜材与水溶性膜材混合如甲基纤维素和乙基纤维素。和乙基纤维素。3. 骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散: 药物释放是

4、通过弯弯曲曲的孔道。药物释放是通过弯弯曲曲的孔道。4.利用扩散原理达到缓控释作用的方法：利用扩散原理达到缓控释作用的方法： 包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可一包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可一部分不包衣，另一部分包不同厚度的衣层。阻滞材部分不包衣，另一部分包不同厚度的衣层。阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂。料有肠溶材料和阻滞剂。 制成微囊：新方法。囊膜厚度、孔径、孔径弯曲制成微囊：新方法。囊膜厚度、孔径、孔径弯曲度影响释药。度影响释药。 制成不溶性骨架片剂：制成不溶性骨架片剂： 不溶性塑料、硅橡胶。骨不溶性塑料、硅橡胶。骨架材料随粪便排出。影响释药的因素：药物溶解度、架材料随粪便排出

5、。影响释药的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径的大小及弯曲程度。适于水溶骨架的孔隙率、孔径的大小及弯曲程度。适于水溶性药物。因脂溶性药物释放太慢。性药物。因脂溶性药物释放太慢。 增加粘度减小扩散速度：主要用于注射液或其增加粘度减小扩散速度：主要用于注射液或其他液体制剂。他液体制剂。 制成植入剂：灭菌固体制剂，用外科手术埋藏制成植入剂：灭菌固体制剂，用外科手术埋藏于皮下。于皮下。制成乳剂：水溶性药制成乳剂：水溶性药W/O型，水相中的药物向型，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，由此达长效。油相扩散，再由油相分配到体液，由此达长效。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合 某

6、些骨架系统药物不仅可从骨架中扩散，而且某些骨架系统药物不仅可从骨架中扩散，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。骨架本身也处于溶蚀的过程。 生物溶蚀型给药系统的释药特性非常复杂，溶生物溶蚀型给药系统的释药特性非常复杂，溶蚀性骨架片通常无孔隙或极少，释药靠外层表面的蚀性骨架片通常无孔隙或极少，释药靠外层表面的溶蚀、分散、溶出。溶蚀、分散、溶出。 （四）渗透压原理（四）渗透压原理恒速释药恒速释药渗透泵片构造：渗透泵片构造：片芯：片芯：水溶性药物水溶性药物水溶性聚合水溶性聚合物辅料渗透压活性物质（果糖、葡萄糖、甘露物辅料渗透压活性物质（果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、蔗糖）醇、氯化钠、氯化钾、蔗糖）+

7、推动剂（推动剂（PVP、聚、聚羟甲基丙烯酸烷基酯）羟甲基丙烯酸烷基酯）（半透膜）包衣：醋酸纤维素、乙基纤维素或乙（半透膜）包衣：醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯烯-醋酸乙烯共聚物。半透膜只允许水分子进出，醋酸乙烯共聚物。半透膜只允许水分子进出，其它分子不能进出。其它分子不能进出。释药小孔：激光打孔，药物扩散孔。释药小孔：激光打孔，药物扩散孔。单室渗透泵片（单室渗透泵片（EOPEOP）释药模式图）释药模式图片芯片芯=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水 水水水水 药药 物物 溶溶 液液 释药孔释药孔半透性衣膜半透性衣膜渗透压原理渗透压原理 当渗透泵片与体液接触后，水通过半透膜进入当渗透泵片与体液接

8、触后，水通过半透膜进入片芯，溶解药物成饱和溶液，片芯，溶解药物成饱和溶液，渗透压达渗透压达40535066kPa（体液（体液760kPa）。由于膜内、外的渗透由于膜内、外的渗透压差和药物浓度差，压差和药物浓度差，水不断进入，药物则由释药小水不断进入，药物则由释药小孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直至片孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直至片芯内药物溶解殆尽为止。芯内药物溶解殆尽为止。 （五）离子交换作用（五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，药物可结由水不溶性交联聚合物组成的树脂，药物可结合在树脂上，当带有适当电荷的离子与交换基团接合在树脂上，当带有适当电荷的离子与交换基

9、团接触时，通过交换将药物游离释放出来。触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂树脂+ +药物药物- - + + X X- - 药物药物- +树脂X举例举例骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂（1）胃内滞留片（胃内漂浮片）胃内滞留片（胃内漂浮片） 为不崩解的亲水凝胶骨架片，胃内滞留达为不崩解的亲水凝胶骨架片，胃内滞留达56小时，延长药物释放时间，改善吸收，提高小时，延长药物释放时间，改善吸收，提高生物利用度。生物利用度。片剂密度小于胃内容物片剂密度小于胃内容物。 为提高滞留能力可加入疏水性而相对密度小为提高滞留能力可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。为加快释的酯类、脂肪

10、醇类、脂肪酸类或蜡类。为加快释药可加乳糖、甘露醇。聚丙烯酸酯药可加乳糖、甘露醇。聚丙烯酸酯、可减缓可减缓释药。十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加亲水性。释药。十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加亲水性。 胃内滞留片胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）呋喃唑酮胃漂浮片呋喃唑酮胃漂浮片处方：呋喃唑酮处方：呋喃唑酮 100g 十六醇十六醇 70g HPMC 43g 丙烯酸树脂丙烯酸树脂 40g 十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠 适量适量 硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量 (2)生物粘附片：采用具生物粘附性的聚合物为

11、辅生物粘附片：采用具生物粘附性的聚合物为辅料制备片剂，能粘附于生物膜，缓慢释放药物并由料制备片剂，能粘附于生物膜，缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的。由粘膜吸收以达到治疗目的。由生物粘附性的聚合物生物粘附性的聚合物和药物组成片芯，然后由此聚合物包围外周，再加和药物组成片芯，然后由此聚合物包围外周，再加覆盖层而制成。治疗口腔溃疡的意可贴。覆盖层而制成。治疗口腔溃疡的意可贴。 可用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特可用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。特点：定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。特点：加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性，利于吸收。加强药

12、物与粘膜接触的紧密性和持续性，利于吸收。 生物粘附性材料：卡波普、生物粘附性材料：卡波普、HPC、CMC-Na。二、缓释、控释制剂的体外释放度评价二、缓释、控释制剂的体外释放度评价 建立缓控释制剂的体外释放实验方法，是缓控释制剂建立缓控释制剂的体外释放实验方法，是缓控释制剂研制成功与否的关键。一个成功的研制成功与否的关键。一个成功的 缓控释制剂应能有控缓控释制剂应能有控制地释放药物而不受体外实验条件的影响。制地释放药物而不受体外实验条件的影响。 体外释放度测定的方法：体外释放度测定的方法：1.封闭式搅拌容器法，转篮法和桨法封闭式搅拌容器法，转篮法和桨法 2.流室法流室法 可测定瞬时浓度，便于进行溶剂的更换，精确改变介可测定瞬时浓度，便于进行溶剂的更换，精确改变介质质pH，且便于进行连续和自动操作。，且便于进行连续和自动操作。 美国药典美国药典23版收录此法用于缓控释制剂释放度的测定。版收录此法用于缓控释制剂释放度的测定。三、缓释、控释制剂的体内过程评价三、缓释、控释制剂的体内过程评价 缓控释制剂最终需要得到体内验证，能在体内达到预缓控释制剂最终需要得到体内验证，能在体内达到预想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。