ICH-Q7活性药物成分的GMP指南课件.pptx
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1、2022-6-71*目录什么是ICH?什么是中间体?什么是活性药物成分(API)?API,药品还是BPC?美国及世界范围内API的法规状况?API GMP指南在发展中遇到的挑战?工艺特点API和药品之间的比较2022-6-72ICH Q7 GMP 指南APIs*目录编写API GMP指南的目的Q7的发展Q7和其他GMP文件的现状Q7的重要性Q7世界范围内的实施Q7联合培训的主要目标2022-6-73ICH Q7 GMP 指南APIs*什么是ICH?国际协调会关于人用药品注册技术要求2022-6-74ICH Q7 GMP指南APIs *什么是ICH?欧共体、日本和美国三方,于1990年成立致力于
2、减少在新药研发过程中的不必要重复,并且保证药品的质量、安全和效用已经撰写了40多个指南,大部分是新的人类用药物产品进行注册的技术和法规要求2022-6-75ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-78ICH Q7 GMP指南APIs ICH 质量主题清单*在API生产过程中产生的一种物质,其在成为API前将经历进一步的分子结构变化和纯化过程。可以被分离或不被分离2022-6-79什么是中间体?ICH Q7 GMP指南APIs *“有意用作”子句:任何有意用于药物产品生产的单一或混合物质,当其用于生产药物产品时则被称为该药品的活性药物成分2022-6-710什么是中间体?ICH Q7
3、GMP指南APIs *2022-6-711什么是活性药物成分?ICH Q7 GMP指南APIs “药理活性”子句:活性药物成分是指能提供药理学活性或直接影响诊断、治疗、缓解、处理的物质,或者是能防止疾病及或能影响机体结构和功能的物质。*2022-6-712是活性药物成分还是药品?ICH Q7 GMP指南APIs 就本指南的目的而言,活性药物成分一词和药物物质是等同的API Drug Substance*2022-6-713怎样区分API和BPC?ICH Q7 GMP指南APIs A API E 辅料 *2022-6-714美国API法规状况ICH Q7 GMP指南APIs FDA的两个观点:
4、不按CGMP要求进行生产的药物,无论质量是否合格,均按伪劣药论处。 原料药和制剂药无区别。*2022-6-715海外API法规状况ICH Q7 GMP指南APIs 许多国家正寻求法定权威机构对API生产商进行检查和管理 只有少数国家真正对API的生产和控制进行了GMP管理 世界范围内的许多管理机构正研拟强制性的政策和选组合格的人员对API生产商进行检查*2022-6-716API GMP指南发展过程中遇到的挑战ICH Q7 GMP指南APIs API 生产过程之间的巨大差异 许多化学品主要生产用作工业用途,只有少量用于生产药品 生产API和制剂产品的生产工艺之间存在根本的差异*2022-6-7
5、17 API和药品的工艺特点比较ICH Q7 GMP指南APIs 药品API基本有机化学物质API不同原材料*化学和生物反应过程 物理处理过程(反应、提取、结晶) (造粒、溶解、混合、压片)2022-6-718 API和药品的工艺特点比较ICH Q7 GMP指南APIs API药物产品厂房、设备、工艺不同*2022-6-719API工艺特征ICH Q7 GMP指南APIs API的生产通常是通过化学反应或酶促反应、重组DNA、发酵、天然植物提取以及这些工艺的组合反应而得的 生产工艺通常包括:合成、提取和结晶,最终将导致起始原料和中间体的显著变化 工艺中通常含有纯化步序 *2022-6-720药
6、物产品生产的工艺特征ICH Q7 GMP指南APIs 制剂生产明确要求所使用的散装原料,其质量是受控制的 工艺通常是物理加工和处理过程 工艺中通常不含有纯化工艺*2022-6-721API生产工艺的独特性也归因于下列不同点ICH Q7 GMP指南APIs 工艺用水质量 设备清洗过程和清洗验证 中间过程控制 GMP管理规程的应用 工艺验证 有效期(失效期/重新检测日期)*不与GMP所期望的实验室控制和文件系统管理相冲突实验室对制剂产品和API的分析检测之间并没有显著差异2022-6-722ICH Q7 GMP指南APIs API生产工艺独特性*2022-6-723对API生产商进行检查或审计时I
7、CH Q7 GMP指南APIs 时刻牢记你是在检查API Edwin Rivera here he was addressing the FDA inspectors criticized them for visiting for API facilities and inspecting it as though it were a finished dosage drug product facility and tried to implement CFR 211 which is not applicable for APIs*2022-6-724发起建立API GMP指南的机构IC
8、H Q7 GMP指南APIs *2022-6-725发起建立API GMP指南的机构ICH Q7 GMP指南APIs *1998年,ICH指导委员会将API生产的GMP指南作为一个新的主题2022-6-726ICH Q7 的诞生ICH Q7 GMP指南APIs *每个ICH成员组织的两位代表其他人员欧洲的药政机构澳大利亚 TGFEFPLA-欧洲工业加拿大 HPBMHLW-日本药政机构中国JPMA-日本非专利药工业FDA-美国药政机构EFTAPhRMA-美国工业印度 WHO (观察员)WSMI (OTC工业)2022-6-727ICH Q7 专家工作组成员ICH Q7 GMP指南APIs *20
9、22-6-728建立Q7板块ICH Q7 GMP指南APIs FDA的1998年3月API生产管理GMP指南起草 PhRMA BPC指南发表于Pharm Tech 的1995年12月和1996年1月期 CEFIC/EFPIA的1996年8月的API生产管理GMP指南 PIC/S 1997年起草国际统一适用的API生产的 GMP指南 WHO 1992 附件1第18章*2022-6-729ICH Q7专家工作组会议ICH Q7 GMP指南APIs . *2022-6-730建立Q7的历程ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-731定稿ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7
10、32Q7 的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 在ICH名义下由工业界和药政机构发展建立起来的第一部三方通用GMP指南建立了适用于全球范围的API GMP标准 旨在达成API生产的GMP管理共识旨在使对API的 检查更加便利*2022-6-733Q7的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 目的是使该指南得以在世界范围内使用对所有在ICH 覆盖地区销售API的生产商有效对用于非处方药品的API生产有效*2022-6-734Q7的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 第五步:ICH指南并入法规或其他适当的机制中并且在ICH覆盖地区贯彻执行 第四步:最终定稿是经指导委员会讨论后,三方签字认可
11、的并且推荐使用 第三步:三方协商会议。整理加入公众合理建议 第二步:指导委员会协议公布讨论草案,供以更广泛的讨论 第一步:收集管理机构和企业专家工作组的科学意见,起草指南转交ICH指导委员会*2022-6-735Q7 世界范围内的实施ICH Q7 GMP指南APIs WHO建议用Q7代替原有的API GMP指南,理由是:Q7更全面并且更具有科学依据Q7反映了对API生产过程的技术要求和标准Q7将被作为一个国际性的标准施行,有助于促进达成API生产的GMP管理共识*2022-6-736FDA 工业指南ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-737FDA 其他GMP文件现状ICH Q7
12、GMP指南APIs 当局计划修改1991年9月关于散装医药化学品的检查指南*2022-6-738Q7与API指南相关的其他文件现状ICH Q7 GMP指南APIs Q7是API生产的权威性指南*2022-6-739Q7 联合培训的基本目标ICH Q7 GMP指南APIs 理解EWG 建立本指南的目的将企业和世界范围的管理机构在翻译本指南过程中的差异减小到最小*2022-6-740Q7 联合培训的基本目标ICH Q7 GMP指南APIs 知道API检查应检查的问题 知道如何对指南的19个部分 进行诠释*1B 章导论2022-6-741*2022-6-742API 的ICH Q7 GMP指南第一部
13、分, 绪言*2022-6-743目录ICH Q7 GMP指南APIs 范围 “should”的含义 Q7诠释 “manufacturing”的生产定义 Q7的运用 API的起始原料 指定从哪个地方API开始生产 指定API生产的起始原料 API生产过程中CGMP控制的范围*2022-6-744ICH Q7 GMP指南APIs 适用于:生产用于制造人用药(药物)的API。包括无菌API,但是仅止于API进行无菌处理以前的生产操作适用于化学合成、萃取、细胞培养和发酵、天然植物提取或这些工艺的复合反应*2022-6-745ICH Q7 GMP指南APIs 适用于:用于临床试验用药品的生产的API用血
14、液或血浆作为原料的API用天然成分或重组有机体作为原料进行细胞培养或发酵获得的API(18)*2022-6-746ICH Q7 GMP指南APIs 不包括:所有的疫苗、全细胞制品、全血和血浆制品、血液和血浆的衍生物(血浆分离)和基因治疗产品医用气体散装制剂产品放射性药物 *2022-6-747Q7 没有述及的内容ICH Q7 GMP指南APIs 用于制造兽用药品的API(但适用Q7)API登记注册药政管理要求:市场销售、生产授权和新药申请药典规定*2022-6-748ICH Q7 GMP指南APIs ICH FDA在本指南中“should”在FDA的指南中“should”意即的意思是所提供的建
15、议如果执行指南给予的建议,希望企业予以运用,除则能保证符合CGMP。假如非该建议不适用或有可有可选择的、能满足法规选择性、能提供至少相要求的途径,也可以使用当水平的质量保证的建议可用于替代*2022-6-749深思熟虑的Q7 ICH Q7 GMP指南APIs 如果Q7要求你做什么,你就应尽可能的去做如果指南禁止你做什么,则你很可能是不应该做的如果指南并没有禁止做什么,则大概是可以做的如果并没有要求你一定得做什么,则你可能并不需要去做*2022-6-750GMP是任何应用到API 生产中的? ICH Q7 GMP指南APIs 同样的GMP概念适用制剂和API的生产这些概念的运用或许会有差异 *2
16、022-6-751生产的定义ICH Q7 GMP指南APIs 包括所有的API生产操作物料接收生产过程包装和再包装标签和再标签质量控制和放行储存和销售*2022-6-752表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs GMP要求递增*2022-6-753表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs 生物技术:发酵、细胞培养Q7范围之外 Q7之内含切割或粉碎的植物的API植物收集和/或培植和收获切割/粉碎 物理处理和包装生化:发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理处理和包装建立主细胞库和工作细胞库工作细细胞培养分离和物理处理胞库的和/或发
17、酵纯化和包装维护*2022-6-754表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs 化学生产Q7范围外 Q7之内API起始原中间体 分离和物理处理料的导入生产 纯化过程和包装API起始原料的生产化学生产API起始原料的生产将API起始原料引入生产中间体的生产分离和纯化物理处理和包装从动物来源获得API器官、体液和组织的获得切割、混合和/或初步加工将API起始原料引入生产分离和纯化物理处理和包装*用于API生产并作为API结构的重要结构部分的原料可以是一种贸易品,也可以是从一个或几个有合同或贸易协议的供应商购买的,或者是企业自行生产的通常有确切的化学性质和结构2022-6-755API起始原
18、料的定义ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-756定义API生产是从哪儿开始的ICH Q7 GMP指南APIs 企业应定义并记录API生产起始点的理论依据。就合成工艺而言,众所周知API起始原料投入生产的工艺点即为API生产起始点ABCDEFIAPI 从这个工艺点开始,本指南种所规定的适当的GMP管理应运用于中间体和/或API的生产过程中*2022-6-757重要说明 ICH Q7 GMP指南APIs Q7不适用于API生产起始物料开始前的生产操作*2022-6-758拥有多种生产工艺API的起始原料的定义 ICH Q7 GMP指南APIs 工业用API用ABCDEF APIAP
19、I起始原料API的生产始于起始原料C用于生产中间体DAPI中间体EF合成的GMP管理水平从EF递增控制要求高度依赖于生产工艺GMP管理要求递增*2022-6-759 API生产过程中CGMP的控制范围 ICH Q7 GMP指南APIs 控制强度随着工艺向前推进递增直至最终的分离和纯化随着API起始原料的投入开始运用GMP管理控制水平取决于工艺和生产步骤要求*2022-6-760第2部分 质量管理*2022-6-761ICH Q7 GMP指南APIs 原则质量管理部门的职责生产活动的职责内部审计(自检)生产质量回顾质量管理*2022-6-762质量管理ICH Q7 GMP指南APIs 本指南大部
20、分的章节不是新建立的只是在某些场合做一些增补或对现行的一些要求*2022-6-763ICH Q7 GMP指南APIs 质量是企业全体人员的责任需要一个质量体系质量部门的独立性在进行活动的同时进行记录,而不是事先或事后*2022-6-764ICH Q7 GMP指南APIs 物料放行授权专人放行中间体和API*2022-6-765待检状态物料下物料放行ICH Q7 GMP指南APIs 任何物料不得在未获得满意的质量部门的检测结果前放行或使用,除非有适当的质量控制系统允许这样作。所有的API需经质量部门放行后才可放行以供第三方使用。或许可以在待检状态下放行API以供本公司控制下的另一个单位使用,假如
21、有质量部门通过适当的控制和文件系统授权加以质量保证的话*2022-6-766ICH Q7 GMP指南APIs 偏差偏差应予以记录并解释重要的重要的偏差需进行调查并记录*2022-6-7672 职责ICH Q7 GMP指南APIs 质量部门不能委派的职责质量部门不能委派的职责 *2022-6-768 术语解释ICH Q7 GMP指南APIs 放行:最终权威审阅及批准:授权,但是可以分权。 至少不止一个人或小组参与审阅和批准确认:其他小组执行,质量部门监督或复查*2022-6-769ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的职责不能委派的职责放行或拒收所有的API放行或拒收用于生产企业控制以外的
22、使用的中间体签署API放行指令前审阅完整的批记录和实验室关键的分析步骤记录进行产品质量回顾*2022-6-770ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的职责不能委派的职责批准批准:所有的标准和主生产指令(工艺规程)所有影响中间体或API质量的规程、操作合约生产商对API或中间体质量存在潜在影响的变更验证方案和报告的批准*2022-6-771ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的职责不能委派的职责确认确认:重要偏差的调查和解决内部审计的进行有效体系用于关键设备和仪器维修、校验对物料进行适当的分析检验并报告结果有稳定性试验数据以支持复验或失效日期及储存条件*2022-6-772 质量和生
23、产部门职责ICH Q7 GMP指南APIs 有些相似的地方,但是存在差异QP *2022-6-773 质量和生产部门职责ICH Q7 GMP指南APIs 有些相似的地方,但是存在差异 质量部门生产部门批准所有的规程和主生产指令起草、审阅、批准API 和中间体的生产指令API放行用于销售前审阅完整审阅生产记录,确保记录的生产记录或关键工艺步骤 是完成的并有签名确保有有效的体系对关键设备确保必要的校验有执行并进行维修和校验记录的*2022-6-774ICH Q7 GMP指南APIs 确保所有生产活动符合API的GMP管理原则根据已批准的日程安排定期进行的审计审计发现的问题及整改措施用文件予以记录用
24、文件予以记录提醒管理层的注意提醒管理层的注意整改应及时有效的执行*2022-6-775ICH Q7 GMP指南APIs 定期的产品质量回顾以确认生产工艺的稳定性通常每一年进行一次产品质量回顾并记录*2022-6-776ICH Q7 GMP指南APIs 质量回顾应包括:关键中间控制和关键的API检测结果不合格批号 关键偏差或不一致的地方工艺变更或分析方法变更稳定性考察程序结果与质量相关的退货、投诉及召回充分的整改措施*2022-6-777ICH Q7 GMP指南APIs 评估结论以及评定所需要的整改措施和重新验证 . *2022-6-778第3部分 人员*2022-6-779ICH Q7 GMP
25、指南APIs 应有足够数量的人员应具有合格的教育、培训和/或经历人员的职责应以书面形式规定*2022-6-780ICH Q7 GMP指南APIs 应有员工进行定期的培训进行培训的人可以是具有资格的个人培训应包括:特殊的操作GMP*2022-6-781参见ICH Q7 GMP指南API (第三部分, 人员)ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-782ICH Q7 GMP指南APIs 人员 人员资格人员的卫生保健顾问*2022-6-783 人员 ICH Q7 GMP指南APIs 操作人员应穿戴合适的操作服装 *2022-6-784ICH Q7 GMP指南APIs 应保存培训记录培训应进
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