药物所研究生二萜课件.ppt

1、1萜类化学萜类化学第一节、序言第一节、序言第二节、第二节、挥发油、挥发油、单萜和倍半萜的提取分离、化单萜和倍半萜的提取分离、化学性质及鉴定学性质及鉴定第三节、单萜类化合物第三节、单萜类化合物第四节第四节 倍半萜类化合物倍半萜类化合物2萜类化学萜类化学第五节第五节 二萜及二倍半萜二萜及二倍半萜第六节第六节 三萜三萜第七节第七节 研究课题举例研究课题举例3第五节第五节 二萜及二倍半萜二萜及二倍半萜 二萜二萜(ditrrpenoids(ditrrpenoids) )化合物分子式可以用化合物分子式可以用(C(C5 5H H8 8) )4 4通式代表，在植物中由焦磷酸香叶醇基香叶酯通式代表，在植物中由焦

2、磷酸香叶醇基香叶酯(GPPP)(GPPP)转化缩合而成。转化缩合而成。43CH3CO-SCOAOHOHOOHCH3OPPOPPOPPCH2OPPCH2OPP乙酰辅酶乙酰辅酶A甲戊二羧酸甲戊二羧酸(MVA)焦磷酸异戊烯酯焦磷酸异戊烯酯(IPP)焦磷酸二甲基丙烯酯焦磷酸二甲基丙烯酯(DMAPP)焦磷酸香叶酯焦磷酸香叶酯(GPP)IPP焦磷酸金合欢酯焦磷酸金合欢酯(FPP)焦磷酸香叶醇基香叶酯焦磷酸香叶醇基香叶酯(GPPP)+IPP倍半萜类倍半萜类三萜类三萜类二萜类二萜类四萜类四萜类焦磷酸多聚戊烯酯焦磷酸多聚戊烯酯多萜类多萜类半萜类半萜类聚合聚合萜类化合物生源途径萜类化合物生源途径乙酸乙酸5 二萜类

3、化学研究进展很快，研究范围也在扩大，例二萜类化学研究进展很快，研究范围也在扩大，例如如19731973年在海洋生物中只发现年在海洋生物中只发现4 4种骨架类型的二萜类化种骨架类型的二萜类化合物。近几十年来，由于应用各种层析技术、物理方法合物。近几十年来，由于应用各种层析技术、物理方法和先进的分析仪器设备，使天然产物化学，包括二萜化和先进的分析仪器设备，使天然产物化学，包括二萜化学发生了飞跃发展，到学发生了飞跃发展，到20032003年已有年已有100100余种骨架类型的余种骨架类型的二萜类化合物被发现。二萜类化合物一般存在于热带藻二萜类化合物被发现。二萜类化合物一般存在于热带藻类、腔肠动物柳珊

4、瑚和软珊瑚中。截止类、腔肠动物柳珊瑚和软珊瑚中。截止20002000年，已报道年，已报道二萜类化合物大约有二萜类化合物大约有26002600多种。根据其碳环数分类有：多种。根据其碳环数分类有：无环型，单环型，双环型，三环型，四环型。一些二萜无环型，单环型，双环型，三环型，四环型。一些二萜含氧衍生物如穿心莲酯、丹参醌、闹羊花毒、芫花酯、含氧衍生物如穿心莲酯、丹参醌、闹羊花毒、芫花酯、雷公藤素、甜菊甙等，具有较强的生物活性，有的已是雷公藤素、甜菊甙等，具有较强的生物活性，有的已是重要的药物。重要的药物。6 随着近年来现代分离和结构分析技术的不断发展随着近年来现代分离和结构分析技术的不断发展与进步，

5、以及与药效药理学等多学科的合作和交叉，与进步，以及与药效药理学等多学科的合作和交叉，今后二萜化合物领域和其它天然产物化学一样，将有今后二萜化合物领域和其它天然产物化学一样，将有更多结构新颖化合物的发现，将有更多的二萜化合物更多结构新颖化合物的发现，将有更多的二萜化合物被发现新的生物活性并得到开发利用。同时，由于二被发现新的生物活性并得到开发利用。同时，由于二萜化合物含有多个手性中心，涉及许多立体化学方面萜化合物含有多个手性中心，涉及许多立体化学方面的问题，以及它们的广泛的生物活性，这就为天然药的问题，以及它们的广泛的生物活性，这就为天然药物化学家，特别是天然产物的立体选择合成、结构改物化学家，

6、特别是天然产物的立体选择合成、结构改造方面提供了许多有趣的课题。造方面提供了许多有趣的课题。7一、无环二萜一、无环二萜(Acyclic diterpenoid) 例如从海绵例如从海绵Hippopongia sp.分离得到的分离得到的untenospongin-A， 属于属于21 个个碳的呋喃高二萜，具有冠状心血管舒张作用。再如植物醇广泛存在于叶绿碳的呋喃高二萜，具有冠状心血管舒张作用。再如植物醇广泛存在于叶绿素中，是叶绿素的水解产物。自褐藻科素中，是叶绿素的水解产物。自褐藻科Cytophora moniliformis中分离的二中分离的二萜萜farnesylactonepoxide，具有抗惊厥

7、活性，小鼠，具有抗惊厥活性，小鼠ED50100mg/kg(ip)，但口，但口服无效。自浮萍服无效。自浮萍lemma minor分离得到分离得到4-羟基异植物醇羟基异植物醇(4R)-4-hydroxyisophytol。OOOHOHCH2OHOOOHOHHuntenospongin-A植物醇植物醇farnesylactonepoxide4-羟基异植物醇羟基异植物醇8二、单环二萜二、单环二萜(monocyclic diterpenoid) 例如维生素例如维生素A(Vitamin A)，就属于单环二萜类成分。自我国，就属于单环二萜类成分。自我国西沙群岛的海洋软体珊瑚群柱虫西沙群岛的海洋软体珊瑚群柱虫

8、Clavularia sp.中分得中分得S构型的新构型的新松烯松烯AS(+) cembrene A，自我国南海软珊瑚中分得豆荚内酯，自我国南海软珊瑚中分得豆荚内酯A (chilobolide A) ，分子中含有，分子中含有13元环，具有生物细胞毒活性。元环，具有生物细胞毒活性。CH2OHOOOOOH维生素维生素A豆荚内酯豆荚内酯A新松烯新松烯A9三、双环二萜三、双环二萜(bicyclic diterpenoid) 属半日花烷属半日花烷(labdane)型，例如野甘草全草，有清热解毒，利型，例如野甘草全草，有清热解毒，利尿消肿功效，自全草中分得野甘草醇（尿消肿功效，自全草中分得野甘草醇（scop

9、arinol）。）。OHOOCH2OHHscoparinol10 甜叶菊叶除含有四环二萜甜味苷外，尚含有半日花烷型的甜叶菊叶除含有四环二萜甜味苷外，尚含有半日花烷型的sterebin A、B、C、D等化合物。等化合物。HOOHOHOHHOOAcOHOHHOOHOACOHHOOHOHsterebin Asterebin Csterebin Bsterebin D11 1969年，日本的住田哲也教授在巴西山区发现了年，日本的住田哲也教授在巴西山区发现了一种很甜的菊科植物，人们叫它甜叶菊。用它提取出一种很甜的菊科植物，人们叫它甜叶菊。用它提取出的糖甙，其甜度大约为糖的的糖甙，其甜度大约为糖的300倍

10、。甜叶菊是理想的甜倍。甜叶菊是理想的甜味剂，具有热量低的特点，它的含热量只有蔗糖的三味剂，具有热量低的特点，它的含热量只有蔗糖的三百分之一，吃了不会使人发胖，对肥胖症患者和糖尿百分之一，吃了不会使人发胖，对肥胖症患者和糖尿病人尤为适宜。因此，甜叶菊发现后，许多国家都相病人尤为适宜。因此，甜叶菊发现后，许多国家都相继引种栽培和开发利用。继引种栽培和开发利用。 12 甜菊茶可消除疲劳，养阴生津，用于胃阴不足，甜菊茶可消除疲劳，养阴生津，用于胃阴不足，口干口渴，亦用于原发性高血压、糖尿病、肥胖病和口干口渴，亦用于原发性高血压、糖尿病、肥胖病和应限制食糖的病人。临床观察有一定降低压作用，并应限制食糖的

11、病人。临床观察有一定降低压作用，并可降低血糖。帮助消化，促进胰腺和脾胃功能；滋养可降低血糖。帮助消化，促进胰腺和脾胃功能；滋养肝脏，养精提神；调整血糖，减肥养颜，符合现代人肝脏，养精提神；调整血糖，减肥养颜，符合现代人追求低卡路里、无糖、无碳水化合物、无脂肪的健康追求低卡路里、无糖、无碳水化合物、无脂肪的健康生活方式。甜菊素在全球生活方式。甜菊素在全球20多个国家已正式作为安全多个国家已正式作为安全代糖，在美国被代糖，在美国被FDA核准为核准为“保健食品保健食品”（1994年）；年）；在澳大利亚被列为在澳大利亚被列为“治疗用品（治疗用品（ARTG）”（1999年）；在日本和韩国年）；在日本和韩

12、国30年前即被正式列为桌上代糖；年前即被正式列为桌上代糖；在中国，甜菊素被核准为在中国，甜菊素被核准为“食品添加剂食品添加剂”。 13 属克罗烷属克罗烷(clerodane)型，例如自马鞭草科苦郎树嫩枝叶中分型，例如自马鞭草科苦郎树嫩枝叶中分得结晶性的固体得结晶性的固体clerodermic acid 。clerodermic acidOOCOOH14 粘叶莸系马鞭草科莸属植物，是中国特有种。民间用于清热粘叶莸系马鞭草科莸属植物，是中国特有种。民间用于清热解毒解毒 或驱蚊灭虫。四川产粘叶莸地上部分的乙醚提取物，初步药或驱蚊灭虫。四川产粘叶莸地上部分的乙醚提取物，初步药理实验表明，具有明显的抗炎

13、活性和细胞毒活性（抗癌）。经氧理实验表明，具有明显的抗炎活性和细胞毒活性（抗癌）。经氧化铝和硅胶柱层析分离得到白色针状结晶粘叶莸酸。化铝和硅胶柱层析分离得到白色针状结晶粘叶莸酸。HCOOHCH3CH3CH3COOH粘叶莸酸粘叶莸酸Glutinic acid15四、三环二萜四、三环二萜(tricyclic diterpenoid) 主要的类型有：松香烷型；海松烷型；紫衫烷型；瑞香烷型；千主要的类型有：松香烷型；海松烷型；紫衫烷型；瑞香烷型；千金二萜烷型。金二萜烷型。16四、三环二萜四、三环二萜(tricyclic diterpenoid) 属松香烷属松香烷(abietane)型，例如自卫矛科雷公

14、藤型，例如自卫矛科雷公藤Triperygium wilfordii Hook根皮分得雷公藤甲素根皮分得雷公藤甲素(triptolide)，雷公藤乙素，雷公藤乙素(tripdiolide) ，雷酚，雷酚萜萜 (triptonoterpene) ，雷酚萜甲醚，雷酚萜甲醚(triptonoterpene methyl ether) ，雷，雷酚酮内酯酚酮内酯(triptonolide) ，雷酚内酯，雷酚内酯(triptophenolide), 16-羟基雷公藤内羟基雷公藤内酯醇酯醇(16-hydroxytriptolide)。雷公藤甲素，雷公藤乙素经药理试验都具。雷公藤甲素，雷公藤乙素经药理试验都具有

15、抗白血病的活性，临床治疗白血病有一定疗效。有抗白血病的活性，临床治疗白血病有一定疗效。16-羟基雷公藤内酯羟基雷公藤内酯醇具有较强的抗炎、免疫抑制和雄性抗生育作用。醇具有较强的抗炎、免疫抑制和雄性抗生育作用。OOOOOOHOOOCH2OHOOOOOOO雷公藤甲素雷公藤甲素雷公藤乙素雷公藤乙素16-羟基雷公藤内酯醇羟基雷公藤内酯醇17OOHOHOHOOOHOOHOOHOMe雷酚酮内酯雷酚酮内酯雷酚内酯雷酚内酯雷酚萜雷酚萜雷酚萜甲醚雷酚萜甲醚18 中药狼毒大戟中药狼毒大戟Euphorbia fischeriana Sted根，东北民间用其水煎液根，东北民间用其水煎液治疗胃癌、肠癌、肺癌、骨结核等。

16、分得狼毒大戟甲素治疗胃癌、肠癌、肺癌、骨结核等。分得狼毒大戟甲素(fischeriana A)、狼毒大戟乙素狼毒大戟乙素(fischeriana B) 。对狼毒大戟抗癌活性成分的研究发现其。对狼毒大戟抗癌活性成分的研究发现其二萜内酯类化合物都有不同程度的抑制艾氏腹水癌、肝癌腹水、二萜内酯类化合物都有不同程度的抑制艾氏腹水癌、肝癌腹水、S180等癌细胞生长的活性。等癌细胞生长的活性。OOOHHOMeOOOHHOAGlc狼毒大戟甲素狼毒大戟甲素狼毒大戟乙素狼毒大戟乙素19 属紫杉烷属紫杉烷(taxane(taxane) )型，例如自红豆杉科植物分离得到紫杉醇型，例如自红豆杉科植物分离得到紫杉醇(t

17、axol(taxol) )，它对，它对KBKB细胞显示显著的细胞毒作用，对细胞显示显著的细胞毒作用，对P P388388和和P P15341534白血病有白血病有很高的活性，能抑制很高的活性，能抑制W W256256肉瘤，肉瘤，S S180180和肺癌的生长。和肺癌的生长。19921992年，美国食品年，美国食品药品管理局（药品管理局（FDAFDA）批准紫杉醇上市，商品名为）批准紫杉醇上市，商品名为TaxolTaxol，用于治疗卵巢，用于治疗卵巢癌。紫杉醇除对卵巢癌有效外，对转移性乳腺癌、肺癌、头部和颈部癌。紫杉醇除对卵巢癌有效外，对转移性乳腺癌、肺癌、头部和颈部肿瘤、恶性黑色素癌和淋巴肉瘤同

18、样有效。美国肿瘤、恶性黑色素癌和淋巴肉瘤同样有效。美国BMSBMS公司第一个把紫杉公司第一个把紫杉醇推向市场，继中国之后，瑞典、法国、日本等醇推向市场，继中国之后，瑞典、法国、日本等4040多个国家已有紫杉多个国家已有紫杉醇面市。紫杉醇已经成为了重要的抗肿瘤药物之一，也是天然二萜化醇面市。紫杉醇已经成为了重要的抗肿瘤药物之一，也是天然二萜化合物具有治疗人类重大疾病活性的一个标志。合物具有治疗人类重大疾病活性的一个标志。OHOOAcOHOOAcORBzOH紫杉醇紫杉醇20R1R2R5R6OR4OR3RH 根据已经发现的紫杉烷类化合物之间的结构差异可将它们分成四根据已经发现的紫杉烷类化合物之间的结

19、构差异可将它们分成四类，类，A类：在类：在C4-C20位有环外双键的紫杉烷类化合物；位有环外双键的紫杉烷类化合物；B类：在类：在C4-C20位有环氧乙烷的紫杉烷类化合物；位有环氧乙烷的紫杉烷类化合物；R1OAcR4R5R3R2OAcHO21R1OR2R4R5OOR3OOAcORHHOOHOHOAcOAcRC类：在类：在C4， C5，和，和 C20位有环氧丙烷环的紫杉烷类化合物；位有环氧丙烷环的紫杉烷类化合物；D类：只发现一种紫杉烷类化合物类：只发现一种紫杉烷类化合物 taxine A；22 由于紫杉醇的抗癌活性，对红豆杉属植物的研由于紫杉醇的抗癌活性，对红豆杉属植物的研究越来越深入，究越来越深

20、入，红豆杉科植物共有五属红豆杉科植物共有五属23种，我国种，我国有四属有四属12种，种，1个变种和个变种和1个栽培种。个栽培种。目前从该属植目前从该属植物中共分离得到物中共分离得到300300余个紫杉烷二萜化合物，其它余个紫杉烷二萜化合物，其它稠合方式的紫杉烷相继发现，这样上述的紫杉烷结稠合方式的紫杉烷相继发现，这样上述的紫杉烷结构的分类方法显得不能适应，因此出现新的分类方构的分类方法显得不能适应，因此出现新的分类方法。法。23 按照按照新的分类方法，先将紫杉烷类化合物依骨架的稠合新的分类方法，先将紫杉烷类化合物依骨架的稠合方式不同分为六大类，即方式不同分为六大类，即6/8/66/8/6、5/

21、7/65/7/6、6/10/66/10/6、6/5/5/66/5/5/6、5/6/65/6/6和和6/126/12稠合方式，分别命名为稠合方式，分别命名为I I、IIII、IIIIII、IVIV、V V、VIVI型。型。OOI IIIIIIIV VIVIVVIVIIIII24I I型骨架最常见，化合物数量占总数的型骨架最常见，化合物数量占总数的3 3分之分之2 2以上，可分成以上，可分成9 9个个亚型，紫杉醇属亚型，紫杉醇属I-DI-D型骨架。型骨架。IIII型骨架化合物是近几年来迅速发展起来的一类新成分。在型骨架化合物是近几年来迅速发展起来的一类新成分。在19911991年错当年错当I I型

22、化合物发表，型化合物发表，19921992年经单晶年经单晶X X线衍射分析才确定线衍射分析才确定了它的骨架，现了它的骨架，现IIII型骨架化合物的数量居第二位，分成型骨架化合物的数量居第二位，分成7 7个亚个亚型。型。IIIIII型骨架化合物比较罕见，型骨架化合物比较罕见，19821982年确定了第一个化合物的结年确定了第一个化合物的结构，但至今只报道了构，但至今只报道了7 7个化合物。个化合物。IVIV型骨架化合物早在型骨架化合物早在19671967年就被发现，目前只报道了年就被发现，目前只报道了6 6个化合个化合物，它可通过物，它可通过I-aI-a型化合物在低压汞灯照射下合成。型化合物在低

23、压汞灯照射下合成。V V型骨架化合物是最近才发现并具有特殊的双环三烯结构，被型骨架化合物是最近才发现并具有特殊的双环三烯结构，被认为是紫杉烷类化合物的前体。认为是紫杉烷类化合物的前体。VIVI型骨架目前只报道了型骨架目前只报道了1 1个化合物。个化合物。25紫杉醇的抗癌活性：紫杉醇的抗癌活性： 在天然紫杉烷类化合物中，具有环氧丙烷（在天然紫杉烷类化合物中，具有环氧丙烷（oxetane)的紫杉烷很的紫杉烷很多都具有抗癌活性，其中以紫杉醇的活性最强。在体外多都具有抗癌活性，其中以紫杉醇的活性最强。在体外对对P P388 388 、L1202 HL60和和P P15341534白血病细胞、白血病细胞

24、、B B6 6黑色素瘤及人卵巢癌细胞均表现出明显的抑制作黑色素瘤及人卵巢癌细胞均表现出明显的抑制作用。体内实验结果表明它对用。体内实验结果表明它对B B6 6黑色素瘤和黑色素瘤和MX-1MX-1乳腺癌的抑制活性很强，对乳腺癌的抑制活性很强，对LXLX-1-1肺癌、肺癌、 CX-1CX-1结肠癌、对结肠癌、对P P388 388 、L1202 、 P P388388白血病细胞、白血病细胞、LewisLewis肺癌和肉瘤肺癌和肉瘤S-180S-180等均有较好的活性。等均有较好的活性。 紫杉醇在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等，其中以卵巢癌紫杉醇在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等，

25、其中以卵巢癌效果最好，有效率可达效果最好，有效率可达30%30%。更令人兴奋的是，对于铂制剂产生抗药性的的病。更令人兴奋的是，对于铂制剂产生抗药性的的病人紫杉醇仍然有效，改变了以往抗铂病人无药可救的状况。此外，紫杉醇还人紫杉醇仍然有效，改变了以往抗铂病人无药可救的状况。此外，紫杉醇还可以用于其它癌症，如食道癌、尿路转移上皮癌、黑色素瘤等。可以用于其它癌症，如食道癌、尿路转移上皮癌、黑色素瘤等。26紫杉醇的抗癌机制：紫杉醇的抗癌机制： 紫杉醇独特的抗癌作用机制是它可以促进微管的聚合，抑制微管的解紫杉醇独特的抗癌作用机制是它可以促进微管的聚合，抑制微管的解聚，导致肿瘤细胞的有丝分裂终止并使肿瘤细胞

26、调亡聚，导致肿瘤细胞的有丝分裂终止并使肿瘤细胞调亡(apoptosis)(apoptosis)。 紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。这样紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对迅速分裂的解聚的作用。这样紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇能冻结纺锤体的有丝分裂，从而使肿瘤细胞停止在肿瘤细胞，紫杉醇能冻结纺锤体的有丝分裂，从而使肿瘤细胞停止在G G2 2期期和和M M期，直至死亡；第二，紫杉醇能抑制肿瘤细胞转移。期，直至死亡；第二，紫杉醇能抑制肿瘤细胞转移。27紫杉醇的毒副

27、作用：紫杉醇的毒副作用： 紫杉醇具有较强的毒副作用，如骨髓毒性、神经毒性对心脏紫杉醇具有较强的毒副作用，如骨髓毒性、神经毒性对心脏及消化道的毒性和脱发等。在紫杉醇注射剂加入的助溶剂聚氧乙及消化道的毒性和脱发等。在紫杉醇注射剂加入的助溶剂聚氧乙基化的蓖麻油基化的蓖麻油(cremophor(cremophor EL) EL)极易引起过敏反应，故极易引起过敏反应，故2424小时只能小时只能使用使用170mg/m170mg/m2 2的剂量。紫杉醇的毒性反应较大，在一定限度内限的剂量。紫杉醇的毒性反应较大，在一定限度内限制了它的使用。制了它的使用。28 “紫素紫素”是国产紫杉醇注射液的商品名。国产紫杉醇

28、注射液是我所是国产紫杉醇注射液的商品名。国产紫杉醇注射液是我所植化、药理、植物等多科室联合研究开发的抗癌药物。植化、药理、植物等多科室联合研究开发的抗癌药物。OHOOAcOHOOAcORBzOH紫杉醇紫杉醇29 药物研究所是国内最早开始红豆杉及有效成分紫杉醇的抗肿药物研究所是国内最早开始红豆杉及有效成分紫杉醇的抗肿瘤作用研究的单位，早在瘤作用研究的单位，早在19841984年由药理室韩锐教授提议，与植化年由药理室韩锐教授提议，与植化室方起程教授、植物室陈毓亨教授合作，先后采集了中国红豆杉、室方起程教授、植物室陈毓亨教授合作，先后采集了中国红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉及南方红豆杉等植物样品，对

29、它们的树云南红豆杉、东北红豆杉及南方红豆杉等植物样品，对它们的树皮粗提物进行了系统的筛选。药理实验证明国产紫杉醇在体内及皮粗提物进行了系统的筛选。药理实验证明国产紫杉醇在体内及体外显示明确的抗肿瘤作用。体外显示明确的抗肿瘤作用。19861986年这项研究经评选列入国家年这项研究经评选列入国家“七七五五”科技攻关计划。科技攻关计划。30 药理室韩锐教授深入研究了紫杉醇的作用机理，证明紫杉醇药理室韩锐教授深入研究了紫杉醇的作用机理，证明紫杉醇与传统抗癌药不同，不抑制与传统抗癌药不同，不抑制DNADNA、RNARNA及蛋白质的合成，也不抑制及蛋白质的合成，也不抑制微管聚合，相反却促进微管聚合并抑制其

30、解聚。细胞动力学研究微管聚合，相反却促进微管聚合并抑制其解聚。细胞动力学研究证明紫杉醇可使癌细胞阻断在证明紫杉醇可使癌细胞阻断在G2+MG2+M期，并出现多倍体细胞群。这期，并出现多倍体细胞群。这种作用呈时间及浓度依赖关系。用种作用呈时间及浓度依赖关系。用3 3H H标记的紫杉醇进行了动物体内标记的紫杉醇进行了动物体内药代动力学的研究，证明给大鼠静脉注射紫杉醇后，广泛分布于药代动力学的研究，证明给大鼠静脉注射紫杉醇后，广泛分布于各种组织，其中以肝、脾、肾、肺及大肠中放射性较高，小肠、各种组织，其中以肝、脾、肾、肺及大肠中放射性较高，小肠、脂肪及骨髓次之，脑及肌肉中放射性较低。这项研究获得国家医

31、脂肪及骨髓次之，脑及肌肉中放射性较低。这项研究获得国家医药管理局七药管理局七五攻关科技重大成就奖。五攻关科技重大成就奖。31 1990 1990年我所成立了包括药用植物、生物合成、植物化学、合年我所成立了包括药用植物、生物合成、植物化学、合成化学和药理五个学科的综合研究组，对紫杉醇进行了药物化学、成化学和药理五个学科的综合研究组，对紫杉醇进行了药物化学、药效学、毒性和药带动力学的研究。实验证明紫杉醇对裸鼠的人药效学、毒性和药带动力学的研究。实验证明紫杉醇对裸鼠的人卵巢癌异种移植瘤的生长有明显抑制作用。在卵巢癌异种移植瘤的生长有明显抑制作用。在5mg/kg5mg/kg和和10mg/kg10mg/

32、kg剂剂量下抑制率分别为量下抑制率分别为65%65%和和87%87%。同时进行了从红豆杉植物中提取、。同时进行了从红豆杉植物中提取、分离、纯化紫杉醇的工艺生产方法，紫杉醇注射液的制备工艺和分离、纯化紫杉醇的工艺生产方法，紫杉醇注射液的制备工艺和紫杉醇及其注射液的质量标准，质量控制方法和稳定性等一系列紫杉醇及其注射液的质量标准，质量控制方法和稳定性等一系列研究。实践证明，紫杉醇注射液的提取、分离、纯化的工艺生产研究。实践证明，紫杉醇注射液的提取、分离、纯化的工艺生产方法不仅适用于大量生产，而且纯度达到了方法不仅适用于大量生产，而且纯度达到了98%98%以上，制出的紫杉以上，制出的紫杉醇注射液的质

33、量在国内处于领先地位，完全可以与其他国家同类醇注射液的质量在国内处于领先地位，完全可以与其他国家同类产品媲美。产品媲美。32 国产紫杉醇注射液的商品名被定为国产紫杉醇注射液的商品名被定为“紫素紫素”，它的，它的II期临床试期临床试验结果不仅进一步证明本品的适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌，验结果不仅进一步证明本品的适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌，还表明其对食道癌和肺癌等也有一定疗效。紫素于还表明其对食道癌和肺癌等也有一定疗效。紫素于1995年年9月获得月获得卫生部颁发的新药证书和试生产许可证。并被评为卫生部颁发的新药证书和试生产许可证。并被评为1995年中国医年中国医药科技十大新闻之一，药科技十大新

34、闻之一，1996年还被评为卫生部科技进步一等奖。年还被评为卫生部科技进步一等奖。33 属瑞香烷型二萜原酸酯化合物，一般都具有较强的生理活性。我属瑞香烷型二萜原酸酯化合物，一般都具有较强的生理活性。我国民间引产药芫花根、花、花蕾中分离得到抗生育的有效成分，芫花国民间引产药芫花根、花、花蕾中分离得到抗生育的有效成分，芫花酯甲酯甲(yuanhuacine)、芫花酯乙、芫花酯乙(yuanhuadine)、芫花酯丙、芫花酯丙(yuanhuafine)、芫花酯丁芫花酯丁(yuanhuatine)。OOOOOOCOCH(CHCH)2(CH2)2CH3OHOHCH2OCO(CH2)14CH3C6H5芫花酯甲芫

35、花酯甲34五、四环二萜五、四环二萜(tetracyclic diterpenoid) 主要的类型有：二萜毒素类主要的类型有：二萜毒素类(diterpenoid toxins)、巴豆萜烷、巴豆萜烷(tigliane) 型；瑞香烷型，巨大戟烷型，假白榄烷型，续遂子烷型，西型；瑞香烷型，巨大戟烷型，假白榄烷型，续遂子烷型，西松烷型松烷型 ，曼西醇型，阿替烷，曼西醇型，阿替烷(stisane)型；贝克松型；贝克松(kaurene)型。型。35 属二萜毒素类属二萜毒素类 自日本闹羊花分离得到闹羊花毒素自日本闹羊花分离得到闹羊花毒素I(rhodojaponin I)，闹羊花毒素，闹羊花毒素II (rhod

36、ojaponin II) ，闹羊花毒素，闹羊花毒素III (rhodojaponin III) 。闹羊花毒素。闹羊花毒素III经动物试验表明，该成分具有抑制颈动脉加压反射的作用，临床用经动物试验表明，该成分具有抑制颈动脉加压反射的作用，临床用于治疗心动过速，高血压等。于治疗心动过速，高血压等。OHOHOR1OHOR2O闹羊花毒素闹羊花毒素I，R1=COCH3, R2=COCH3闹羊花毒素闹羊花毒素II， R1=COCH3, R2=H闹羊花毒素闹羊花毒素III， R1=H, R2=H36 属巴豆萜烷属巴豆萜烷(tigliane)型二萜酯，此类成分是本属植物毒性、刺激型二萜酯，此类成分是本属植物毒

37、性、刺激性、致炎和辅助致癌的重要成分之一。自巴豆种子油中分得巴豆醇性、致炎和辅助致癌的重要成分之一。自巴豆种子油中分得巴豆醇(phorbol)。巴豆醇在植物中主要以其脂肪酸的单酯、双酯、三酯的形。巴豆醇在植物中主要以其脂肪酸的单酯、双酯、三酯的形式存在。大戟二萜醇式存在。大戟二萜醇-12，13-双酯现已被公认是致炎和辅助致癌因子。双酯现已被公认是致炎和辅助致癌因子。OOHHHOHOHHCH2OHH巴豆醇巴豆醇37六、二倍半萜六、二倍半萜(sesterpenoid)类类 1965年年, Arigoni首次报道首次报道,从昆虫的分泌物中分离到第一个二倍半从昆虫的分泌物中分离到第一个二倍半萜萜gas

38、cardic acid。目前已从自然界分离鉴定了。目前已从自然界分离鉴定了200多种二倍半萜。这些多种二倍半萜。这些二倍半萜来源于陆地的真菌，低等植物，昆虫以及海洋生物中的海绵二倍半萜来源于陆地的真菌，低等植物，昆虫以及海洋生物中的海绵和裸鳃类动物，其中海绵是二倍半萜的主要来源，约占目前已知二倍和裸鳃类动物，其中海绵是二倍半萜的主要来源，约占目前已知二倍半萜的半萜的70%。例如自阶梯硬丝海绵。例如自阶梯硬丝海绵 (Cacospongia scalaris) 中分离得到中分离得到具有抗肿瘤作用的成分硬丝海绵萜具有抗肿瘤作用的成分硬丝海绵萜I (desacetylscalariadial I)，它

39、是一，它是一个羟基二醛类化合物。个羟基二醛类化合物。CHOOHCHO硬丝海绵萜硬丝海绵萜I38六、二倍半萜六、二倍半萜(sesterpenoid)类类 自角骨海绵自角骨海绵 (Spongia idia)中分离得到的角骨海绵萜中分离得到的角骨海绵萜A (Furospinosulin A)和角骨海绵萜和角骨海绵萜B (Furospinosulin B)等，它们对海虾等，它们对海虾有毒性。有毒性。OHOOAcO角骨海绵萜角骨海绵萜A角骨海绵萜角骨海绵萜B39六、二倍半萜六、二倍半萜(sesterpenoid)类类 中国蕨科中国蕨科Sinopteridaceae粉背蕨属华北粉背蕨粉背蕨属华北粉背蕨Al

40、euritopteris khunii根茎、叶具有润肺止咳，清热凉血的功效，叶正己醇物中分离得到粉根茎、叶具有润肺止咳，清热凉血的功效，叶正己醇物中分离得到粉背蕨二醇背蕨二醇 (cheilanthenediol)、粉背蕨三醇、粉背蕨三醇(cheilanthenetriol) 。CH2OHOHCH2OHOHOH背蕨二醇背蕨二醇粉背蕨三醇粉背蕨三醇40七、二萜七、二萜(sesterpenoid)的提取分离举例：的提取分离举例： （1）穿心莲又名一见喜是爵床科穿心莲属植物，性苦寒，具有清）穿心莲又名一见喜是爵床科穿心莲属植物，性苦寒，具有清热解毒，消毒止痛等功效，适用于细菌性痢疾、急性肠胃炎、上呼吸

41、道热解毒，消毒止痛等功效，适用于细菌性痢疾、急性肠胃炎、上呼吸道感染、急性扁桃腺炎、咽喉炎及疮疖肿毒等症，是一种较好的抗菌消炎感染、急性扁桃腺炎、咽喉炎及疮疖肿毒等症，是一种较好的抗菌消炎药，对绒毛上皮癌也有一定效果，广泛用于临床。穿心莲含有多种二萜药，对绒毛上皮癌也有一定效果，广泛用于临床。穿心莲含有多种二萜内酯：例如，穿心莲内酯，新穿心莲内酯，去氧穿心莲内酯，内酯：例如，穿心莲内酯，新穿心莲内酯，去氧穿心莲内酯， 14-去氧去氧-11-氧化穿心莲内酯，氧化穿心莲内酯， 14-去氧去氧-11-脱氢穿心莲内酯，脱氢穿心莲内酯， 14-去氧穿心莲内酯去氧穿心莲内酯苷。苷。41OOOHCH2OHC

42、H2OHOOCH2CH2OGluOOCH2OHCH2OHOOCH2OHCH2OHOOOOHCH2OHCH2OH穿心莲内酯穿心莲内酯新穿心莲内酯新穿心莲内酯14-去氧去氧-11-氧化穿心莲内酯氧化穿心莲内酯去氧穿心莲内酯去氧穿心莲内酯14-去氧去氧-11-脱氢穿心莲内酯脱氢穿心莲内酯42穿心莲提取流程图穿心莲提取流程图穿心莲全草（粗粉）穿心莲全草（粗粉）90%乙醇热浸乙醇热浸乙醇流浸膏乙醇流浸膏石油醚除叶绿素石油醚除叶绿素水液水液加氯仿振摇、放置、过夜、分三层加氯仿振摇、放置、过夜、分三层氯仿层氯仿层 （转下页）（转下页）水和氯仿界面层析出物水和氯仿界面层析出物水层水层丙酮重结晶丙酮重结晶棒晶（

43、新穿心莲内酯）棒晶（新穿心莲内酯）棱晶（穿心莲内酯）棱晶（穿心莲内酯）母液母液浓缩浓缩43氯仿层氯仿层 （接上页）（接上页）干燥后，氧化铝柱层析干燥后，氧化铝柱层析IIIIII氯仿氯仿-乙醇乙醇（9：1）洗脱）洗脱氯仿氯仿-乙醇乙醇（7：3）洗脱）洗脱无水乙醇洗脱无水乙醇洗脱洗脱液洗脱液洗脱液洗脱液洗脱液洗脱液蒸干，丙蒸干，丙酮重结晶酮重结晶蒸干，丙蒸干，丙酮重结晶酮重结晶蒸干，丙蒸干，丙酮重结晶酮重结晶少量结晶少量结晶少量结晶少量结晶片晶片晶新穿心莲内酯新穿心莲内酯穿心莲内酯穿心莲内酯脱氧穿心莲内酯脱氧穿心莲内酯44 （2）冬凌草素：）冬凌草素： 从唇香科香茶菜属冬凌草、延命草等植物中分离从

44、唇香科香茶菜属冬凌草、延命草等植物中分离出的冬凌草素出的冬凌草素(lasiokaurin)、延命草素、延命草素(enmein)对小鼠艾氏腹水癌具有对小鼠艾氏腹水癌具有抑制作用。抑制作用。OHOHOOHOHOOOOOHOHO冬凌草素冬凌草素延命草素延命草素45冬凌草素的提取流程图冬凌草素的提取流程图冬凌草叶（粗粉）冬凌草叶（粗粉）乙醚提取乙醚提取乙醚液乙醚液残渣（弃去）残渣（弃去）回收乙醚回收乙醚乙醚提取物乙醚提取物甲醇溶解，活性碳脱色，浓缩，甲醇溶解，活性碳脱色，浓缩，放置过夜，过滤放置过夜，过滤甲醇母液甲醇母液土黄色沉淀土黄色沉淀46甲醇母液甲醇母液3倍氧化铝吸附，蒸干，研细，装柱倍氧化铝吸

45、附，蒸干，研细，装柱氧化铝柱氧化铝柱用苯、乙醚洗脱用苯、乙醚洗脱苯液苯液乙醚液乙醚液回收乙醚，丙酮重结晶回收乙醚，丙酮重结晶冬凌草粗结晶冬凌草粗结晶甲醇重结晶甲醇重结晶无色棱柱状冬凌草结晶无色棱柱状冬凌草结晶47 （3）芫花酯甲：芫花为瑞香科植物，）芫花酯甲：芫花为瑞香科植物，本草纲目本草纲目记载其根有记载其根有“催生去胎催生去胎”作用，我国民间使用芫花根引产也有丰富的实践经验。研作用，我国民间使用芫花根引产也有丰富的实践经验。研究证明其有效成分为芫花酯甲，用乙醇重结晶得柱状结晶。究证明其有效成分为芫花酯甲，用乙醇重结晶得柱状结晶。OOOOOOCOCH(CHCH)2(CH2)2CH3OHOHC

46、H2OCO(CH2)14CH3C6H5芫花酯甲芫花酯甲48芫花酯甲的提取流程图芫花酯甲的提取流程图芫花根芫花根石油醚（沸程石油醚（沸程70-120度）提取度）提取提取液提取液药渣药渣减压浓缩减压浓缩浓缩液浓缩液用用70%乙醇萃取乙醇萃取油层油层用用70%乙醇乙醇减压浓缩减压浓缩浓缩液浓缩液氯仿萃取氯仿萃取氯仿液氯仿液49氯仿液氯仿液减压蒸干减压蒸干棕红色油状物棕红色油状物溶于石油醚溶于石油醚-乙酸乙酯（乙酸乙酯（4：1）硅胶柱层析硅胶柱层析石油醚石油醚-乙酸乙酯乙酸乙酯（4：1）洗脱液）洗脱液石油醚石油醚-乙酸乙酯洗脱乙酸乙酯洗脱石油醚石油醚-乙酸乙酯乙酸乙酯（3：1）洗脱液）洗脱液芫花萜后部

47、位芫花萜后部位减压蒸干减压蒸干残留物残留物乙醇重结晶乙醇重结晶芫花甲酯结晶芫花甲酯结晶50第六节第六节 三萜三萜 三萜类化合物是指基本碳架为三萜类化合物是指基本碳架为30个碳原子组成的一类天然产物。个碳原子组成的一类天然产物。三萜在生源关系上都是由鲨烯（三萜在生源关系上都是由鲨烯（squalene）衍生化而来。）衍生化而来。OHOHOHHOHOHOHOHOHH鲨烯鲨烯(squalene) -芒柄花醇芒柄花醇( -onocerin)羟基阿伯烷羟基阿伯烷(hydroxyhopane)达玛二烯醇达玛二烯醇(dammaradienol)羊毛脂醇羊毛脂醇(lanosterol) -香树脂醇香树脂醇( -

48、amyrin)大戟醇大戟醇(euphol)羽扇豆醇羽扇豆醇(lupeol)51 三萜类化合物在植物界分布很广，单子叶植物和双子叶植物中均三萜类化合物在植物界分布很广，单子叶植物和双子叶植物中均有分布。像一些常用的中草药如人参、远志、麦冬、桔梗、柴胡、甘有分布。像一些常用的中草药如人参、远志、麦冬、桔梗、柴胡、甘草等都含有这类成分。三萜化合物也存在于动物体中，如从羊毛脂中草等都含有这类成分。三萜化合物也存在于动物体中，如从羊毛脂中分离得到羊毛脂醇。由真菌灵芝中也曾分离出许多三萜化合物。除陆分离得到羊毛脂醇。由真菌灵芝中也曾分离出许多三萜化合物。除陆地生物外，从海参、软珊瑚等海洋生物中也分离出许多

49、种类型的三萜地生物外，从海参、软珊瑚等海洋生物中也分离出许多种类型的三萜化合物。它们以甙的形式或甙元的形式存在，以甙的形式存在三萜糖化合物。它们以甙的形式或甙元的形式存在，以甙的形式存在三萜糖苷，因振摇后可产生持久性似肥皂液的泡沫，通称为三萜皂甙类化合苷，因振摇后可产生持久性似肥皂液的泡沫，通称为三萜皂甙类化合物。中草药中存在的游离三萜和其酯类不溶或难溶于水，可溶于常见物。中草药中存在的游离三萜和其酯类不溶或难溶于水，可溶于常见的有机溶剂。的有机溶剂。 52 三萜类化合物具有多种生物活性，一些游离的三萜单体已经三萜类化合物具有多种生物活性，一些游离的三萜单体已经作为药物应用于临床。例如，甘草次

50、酸具有促进肾上腺皮质激素作为药物应用于临床。例如，甘草次酸具有促进肾上腺皮质激素（ACTH）样活性，临床作为抗炎药，并用于胃溃疡治疗；齐墩）样活性，临床作为抗炎药，并用于胃溃疡治疗；齐墩果酸具有降低转氨酶的功能，临床用于治疗急性黄疸肝炎；川楝果酸具有降低转氨酶的功能，临床用于治疗急性黄疸肝炎；川楝素临床被用作驱蛔虫药。此外近年来发现白桦酸具有抗病毒及抗素临床被用作驱蛔虫药。此外近年来发现白桦酸具有抗病毒及抗肿瘤活性，正吸引人们从构效关系及作用机理等方面进行深入研肿瘤活性，正吸引人们从构效关系及作用机理等方面进行深入研究。究。 53 目前所知的三萜已达目前所知的三萜已达30余种，除了个别是无环三