脑缺氧损害与脑保护课件.ppt

1、脑缺氧损害与脑保护脑缺氧损害与脑保护毕桂南毕桂南广西医科大学第广西医科大学第一附属医院神经科一附属医院神经科脑组织能量代谢的特点脑组织能量代谢的特点 人脑重量占体重的人脑重量占体重的2-3%，但是安静状态下供血，但是安静状态下供血量占了心输出量的量占了心输出量的20% 。脑的能量需要特别大，。脑的能量需要特别大，脑组织血液供应特别丰富。脑组织血液供应特别丰富。 血液完全阻断血液完全阻断6秒，神经细胞代谢受损。秒，神经细胞代谢受损。10-15秒，意识丧失，秒，意识丧失，2分钟脑电活动停止。持续分钟脑电活动停止。持续5分分钟以上，脑细胞发生不可逆的损害。钟以上，脑细胞发生不可逆的损害。 脑组织中能

2、量物质的储存量很低。不仅能量脑组织中能量物质的储存量很低。不仅能量合成的原料物质储存量极少，可以被直接利合成的原料物质储存量极少，可以被直接利用的能量物质也很少。用的能量物质也很少。 脑组织的这些特点决定了脑在正常的生理活动中，必须保脑组织的这些特点决定了脑在正常的生理活动中，必须保证能量物质的持续供应和能量合成的持续进行。证能量物质的持续供应和能量合成的持续进行。 脑组织生理活动所依赖的能量脑组织生理活动所依赖的能量 脑组织是以脑组织是以ATPATP的形式提供能量。虽然其它物的形式提供能量。虽然其它物质也含有高能磷酸键，如磷酸肌酸。但这些高能质也含有高能磷酸键，如磷酸肌酸。但这些高能物质在脑

3、内不能被直接利用，只是作为能量的暂物质在脑内不能被直接利用，只是作为能量的暂时储存形式时储存形式 。在应急时，才被调动供能。在应急时，才被调动供能。 当脑组织内当脑组织内ATPATP消耗过多，导致消耗过多，导致ATPATP含量大幅度减少含量大幅度减少或因为其他原因出现能量耗竭时，或因为其他原因出现能量耗竭时，ADPADP生成增多时，生成增多时，磷酸肌酸再将高能磷酸键转给磷酸肌酸再将高能磷酸键转给ADPADP而重新生成而重新生成ATPATP，供脑组织利用，由此磷酸肌酸可以作为应急措施，供脑组织利用，由此磷酸肌酸可以作为应急措施，补充补充ATPATP的供应不足。的供应不足。 ATPATP合成以后，

4、可以与肌苷（合成以后，可以与肌苷（creatininecreatinine, Cr, Cr）反应，将高能磷酸键转给肌苷而使之形成磷酸肌反应，将高能磷酸键转给肌苷而使之形成磷酸肌酸（酸（phosphocreatine, PCrphosphocreatine, PCr）。）。 磷酸肌酸作为能量的另一形式储存于组织之中。磷酸肌酸作为能量的另一形式储存于组织之中。但是，磷酸肌酸中的高能磷酸键不能直接被组织但是，磷酸肌酸中的高能磷酸键不能直接被组织利用。利用。 脑组织的能量储备量非常低，几乎没有可以较长时脑组织的能量储备量非常低，几乎没有可以较长时间维持正常生理活动的能量储备，包括间维持正常生理活动的能

5、量储备，包括ATPATP和和PCrPCr。 能量合成代谢所需的物质能量合成代谢所需的物质葡萄糖的储备也很少，葡萄糖的储备也很少，维持脑正常能量代谢只能依靠从循环血液中获得的维持脑正常能量代谢只能依靠从循环血液中获得的原料如葡萄和氧等。原料如葡萄和氧等。 因此，在短时间的脑血液供应不足或中断时，就会因此，在短时间的脑血液供应不足或中断时，就会影响脑的正常生理活动，导致脑功能障碍；较长时间影响脑的正常生理活动，导致脑功能障碍；较长时间血液供给障碍，将导致神经细胞的损伤和死亡。血液供给障碍，将导致神经细胞的损伤和死亡。 脑能量代谢的基本过程脑能量代谢的基本过程脑能量代谢合成的主要原料是血液中提供的葡

6、脑能量代谢合成的主要原料是血液中提供的葡萄糖。葡萄糖在酶作用下代谢为丙酮酸，进入三羧萄糖。葡萄糖在酶作用下代谢为丙酮酸，进入三羧酸循环进行氧化，生成酸循环进行氧化，生成NADHNADH，然后进入线粒体呼吸，然后进入线粒体呼吸链。最后产生氧、链。最后产生氧、ATPATP、水。、水。 有氧代谢有氧代谢 三羧酸循环产生的三羧酸循环产生的NADHNADH，在脑能量代谢过程中是线，在脑能量代谢过程中是线粒体进行氧化磷酸化能量合成的基础。由酶复合酶粒体进行氧化磷酸化能量合成的基础。由酶复合酶I I再将电子传递给辅酶再将电子传递给辅酶Q(CoQQ(CoQ) )；经过；经过CoQCoQ循环，循环，CoQCoQ

7、将将电子传递给酶复体体电子传递给酶复体体IIIIII（细胞色素（细胞色素C C还原酶），再还原酶），再传给酶复合体传给酶复合体IVIV（细胞色素（细胞色素C C氧化酶），最后传递给氧化酶），最后传递给氧而形成终产物氧而形成终产物水。水。 电子传递过程中，电子的电势不断降低，电子所具电子传递过程中，电子的电势不断降低，电子所具有的能量不断释放出来，将基质内的质子，泵出到有的能量不断释放出来，将基质内的质子，泵出到线粒体内膜外，从而在线粒体内膜两侧产生一电化线粒体内膜外，从而在线粒体内膜两侧产生一电化学梯度学梯度 。再由线粒体内膜外的。再由线粒体内膜外的ATPATP合成酶上的合成酶上的F0F0亚亚

8、基上的质子通道流回到基质内，质子回流所释放的基上的质子通道流回到基质内，质子回流所释放的势能又被用来促使势能又被用来促使ADPADP磷酸化磷酸化-形成形成ATPATP。 基质内的基质内的ATPATP随后与胞浆随后与胞浆ADPADP交换，进入到细胞浆内，交换，进入到细胞浆内，为细胞提供能量。而为细胞提供能量。而ADPADP通过线粒体内膜进入线粒通过线粒体内膜进入线粒体基质又为体基质又为ATPATP的合成提供了原料，保证了能量合的合成提供了原料，保证了能量合成过程的连续进行。成过程的连续进行。 脑内能量代谢依赖葡萄糖和氧。脑内能量代谢依赖葡萄糖和氧。 COCO2 2和和O O2 2分压对脑血流量的

9、影响分压对脑血流量的影响 血液血液COCO2 2分压升高时，脑血管舒张，血流量增加。分压升高时，脑血管舒张，血流量增加。COCO2 2过多时，通过使细胞外液过多时，通过使细胞外液H H+ +浓度升高而使脑血管舒浓度升高而使脑血管舒张。张。 过度通气时，过度通气时，COCO2 2呼出过多，动脉血呼出过多，动脉血COCO2 2分压过低，脑分压过低，脑血流量减少，可引起头晕等症状。血液血流量减少，可引起头晕等症状。血液O O2 2分压降低分压降低时，也能使脑血管舒张。时，也能使脑血管舒张。 神经对脑血管活动的调节作用不很明显神经对脑血管活动的调节作用不很明显 脑的代谢对脑血流的影响脑的代谢对脑血流的

10、影响 脑的各部分的血流量与该部分脑组织的代谢活动程脑的各部分的血流量与该部分脑组织的代谢活动程度有关。度有关。 同一时间内脑的各部分血流量是不同的。当脑的某同一时间内脑的各部分血流量是不同的。当脑的某一部分活动加强时，该部分的血流量就增多一部分活动加强时，该部分的血流量就增多 代谢活动加强代谢活动加强 引起的局部脑血流量增加的机引起的局部脑血流量增加的机制，可能是通过代谢产物如制，可能是通过代谢产物如H H+ +、 K K + +、腺苷，、腺苷，以及氧分压降低，引起脑血管舒张的。以及氧分压降低，引起脑血管舒张的。 脑血管的自身调节脑血管的自身调节 脑血流量取决于脑的动、静脉的压力差和脑血管的脑

11、血流量取决于脑的动、静脉的压力差和脑血管的血流阻力。在正常情况下，颈内静脉压接近于右心血流阻力。在正常情况下，颈内静脉压接近于右心房压且变化不大，故影响血流量的主要因素是颈动房压且变化不大，故影响血流量的主要因素是颈动脉压。脉压。 正常情况下脑循环的灌注压为正常情况下脑循环的灌注压为10.6-13.3kPa(80-10.6-13.3kPa(80-100mmHg100mmHg）。平均动脉压降低或颅内压升高都可以使）。平均动脉压降低或颅内压升高都可以使脑的灌注压降低。脑的灌注压降低。 当平均动脉压在当平均动脉压在8.0-18.6kPa(60-140mmHg)8.0-18.6kPa(60-140mm

12、Hg)范围内变范围内变化时，脑血管可通过自身调节的机制使脑血流量保持化时，脑血管可通过自身调节的机制使脑血流量保持恒定。平均动脉压降低到恒定。平均动脉压降低到8.0kPa(60mmHg)8.0kPa(60mmHg)以下时，脑以下时，脑血流量就会显著减少，从而引起脑的功能障碍。血流量就会显著减少，从而引起脑的功能障碍。 脑循环的特点脑循环的特点 脑位于颅腔内。颅腔是骨性组织，其容积是相对固脑位于颅腔内。颅腔是骨性组织，其容积是相对固定的。颅腔内为脑、脑血管和脑脊液所充满，三者定的。颅腔内为脑、脑血管和脑脊液所充满，三者的容积的总和也是相对固定的。由于脑组织是不可的容积的总和也是相对固定的。由于脑

13、组织是不可压缩的，故脑血管舒缩程度受到相当的限制，血流压缩的，故脑血管舒缩程度受到相当的限制，血流量的变化较小。量的变化较小。 血-脑屏障 脑的毛细血管壁内皮细胞相互间接触紧密，并有一定脑的毛细血管壁内皮细胞相互间接触紧密，并有一定的重叠，管壁上没有小孔。的重叠，管壁上没有小孔。 毛细血管和神经元之间并不直接接触，而由神经胶质毛细血管和神经元之间并不直接接触，而由神经胶质细胞隔开。这一结构特征对于物质在血液和脑组织之细胞隔开。这一结构特征对于物质在血液和脑组织之间的扩散起着屏障的作用，也称之为血间的扩散起着屏障的作用，也称之为血- -脑屏障。脑屏障。 脑底动脉分布图脑底动脉分布图脑能量代谢与相

14、关疾病 脑能量代谢与脑组织和神经系统疾病的关系可以表脑能量代谢与脑组织和神经系统疾病的关系可以表现为两个方面现为两个方面 一方面是脑组织病变对能量代谢的影响，一方面是脑组织病变对能量代谢的影响， 另一方面是能量代谢的异常变化对神经系统功能的另一方面是能量代谢的异常变化对神经系统功能的影响。影响。 脑组织病变，如脑外伤、脑缺氧等可以导致线粒体脑组织病变，如脑外伤、脑缺氧等可以导致线粒体的损伤和功能的变化，形成能量代谢障碍。的损伤和功能的变化，形成能量代谢障碍。 多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏痴呆（多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏痴呆（ADAD）、）、帕金森病（帕金森病（PDPD）等与线粒体

15、能量代谢功能变化密切）等与线粒体能量代谢功能变化密切相关。特别是脑的衰老过程与脑线粒体能量代谢异相关。特别是脑的衰老过程与脑线粒体能量代谢异常有密切关系。常有密切关系。 脑能量代谢是一组十分复杂的生物化学反脑能量代谢是一组十分复杂的生物化学反应过程。虽然整个过程的最终目的是合成供应过程。虽然整个过程的最终目的是合成供脑正常生理活动脑正常生理活动 需要的能量物质，但这一复需要的能量物质，但这一复杂过程中的每一个环节都与脑功能有联系。杂过程中的每一个环节都与脑功能有联系。脑缺血性疾病脑缺血性疾病 脑缺血性疾病对能量代谢的影响脑缺血性疾病对能量代谢的影响脑缺血性疾病通常所指的是脑血流减少造成的脑部脑

16、缺血性疾病通常所指的是脑血流减少造成的脑部供血不足，包括全脑供血不足和脑局部供血不足。供血不足，包括全脑供血不足和脑局部供血不足。 脑缺血性疾病对脑组织损伤的直接作用就是造成脑脑缺血性疾病对脑组织损伤的直接作用就是造成脑能量合成物质（如氧、葡萄糖等）的供应缺乏。脑能量合成物质（如氧、葡萄糖等）的供应缺乏。脑能量供应的减少，促使脑细胞功能降低，而产生或能量供应的减少，促使脑细胞功能降低，而产生或加重这些疾病的症状。由于能量合成供应不足造成加重这些疾病的症状。由于能量合成供应不足造成的神经细胞功能障碍，包括线粒体能量合成功能的的神经细胞功能障碍，包括线粒体能量合成功能的改变，进一步促进了缺血性疾病

17、发展。改变，进一步促进了缺血性疾病发展。 在脑内高能磷酸物质的迅速耗竭时，当神经细胞去在脑内高能磷酸物质的迅速耗竭时，当神经细胞去极化时，引起谷氨酸释放，并选择性对易损神经元极化时，引起谷氨酸释放，并选择性对易损神经元（selectively vulnerable neurons, SVNsselectively vulnerable neurons, SVNs）电压）电压依赖性钙通道和谷氨酸调节钙通道的开放。依赖性钙通道和谷氨酸调节钙通道的开放。 细胞内游离钙浓度大幅度增高，进而激活了某些蛋细胞内游离钙浓度大幅度增高，进而激活了某些蛋白酶、白酶、calcineurincalcineurin、

18、磷脂酶等，引起一系列钙激、磷脂酶等，引起一系列钙激活蛋白酶底物的水解，如红细胞膜蛋白活蛋白酶底物的水解，如红细胞膜蛋白（spectrinspectrin）；激活）；激活NONO合酶，使游离钙、花生四烯合酶，使游离钙、花生四烯酸的积聚，并进一步导致内质网的钙耗竭。酸的积聚，并进一步导致内质网的钙耗竭。 腺苷降解产物和内质网钙耗竭，可以激活一种通过腺苷降解产物和内质网钙耗竭，可以激活一种通过 真核起始因子真核起始因子2 2（eukaryotic initiation factor-2, eukaryotic initiation factor-2, eIF2alphaeIF2alpha）的）的亚单

19、位磷酸化而抑制翻译过程启动亚单位磷酸化而抑制翻译过程启动的激酶，造成脑组织蛋白合成抑制。此外，细胞内的激酶，造成脑组织蛋白合成抑制。此外，细胞内游离钙浓度大幅度增高促进了钙超载、兴奋性氨基游离钙浓度大幅度增高促进了钙超载、兴奋性氨基酸释放、氧自由基生成、炎症反应的发生酸释放、氧自由基生成、炎症反应的发生。 线粒体在调节细胞内钙、自由基生成过程具有重要线粒体在调节细胞内钙、自由基生成过程具有重要作用。作用。 作为能量代谢的主要部位，线粒体在脑缺血性疾病作为能量代谢的主要部位，线粒体在脑缺血性疾病的损伤过程，仍然起到不可忽视的作用。保护线粒的损伤过程，仍然起到不可忽视的作用。保护线粒体结构和功能不

20、受损伤，是减弱缺血脑组织损伤程体结构和功能不受损伤，是减弱缺血脑组织损伤程度、促进缺血脑组织恢复的重要条件。度、促进缺血脑组织恢复的重要条件。 脑缺血再灌注对能量代谢的影响 脑缺血再灌注脑缺血再灌注 实际上就是一定时间的暂时性脑缺血，随后又恢实际上就是一定时间的暂时性脑缺血，随后又恢复了血液供应的病理生理的状况。这一病理过程造复了血液供应的病理生理的状况。这一病理过程造成的脑损伤可以分为缺血性损伤和再灌注损伤，后成的脑损伤可以分为缺血性损伤和再灌注损伤，后者又分为早期再灌注损伤和继发性再灌注损伤。者又分为早期再灌注损伤和继发性再灌注损伤。 再灌注损伤的原因尚不完全清楚。再灌注损伤的原因尚不完全

21、清楚。 考虑可能有多种原因。尤其是氧自由基是比考虑可能有多种原因。尤其是氧自由基是比较肯定的。一些实验结果提示，给予较肯定的。一些实验结果提示，给予NONO供体或硝供体或硝酸酯物质可清除部分自由基酸酯物质可清除部分自由基, ,使再灌注损伤的范围使再灌注损伤的范围减小。减小。 脑缺血再灌注可导致多种致命性变化脑缺血再灌注可导致多种致命性变化1 1、破坏细胞膜完整性，使离子代谢紊乱；、破坏细胞膜完整性，使离子代谢紊乱；2 2、发生进行性蛋白水解，使翻译能力丧失而不能阻、发生进行性蛋白水解，使翻译能力丧失而不能阻止损伤的发生和发展，残存的基因信号传导减弱；止损伤的发生和发展，残存的基因信号传导减弱；

22、3 3、再灌注早期，花生四烯酸代谢产生大量氧自由基，、再灌注早期，花生四烯酸代谢产生大量氧自由基，促使超氧化物介导的储铁蛋白释放铁离子，促使促使超氧化物介导的储铁蛋白释放铁离子，促使NONO生成。生成。 促使促使NONO生成导致过氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂质生成导致过氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂质过氧化。这成为选择性敏感神经元细胞膜损伤的主要形式。过氧化。这成为选择性敏感神经元细胞膜损伤的主要形式。 再灌注过程中，线粒体酶代谢活动加强也可以产生大量自再灌注过程中，线粒体酶代谢活动加强也可以产生大量自由基，而进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。由基，而进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。 缺血

23、期产生的高浓度儿茶酚胺又可以诱导线粒体释放胱冬缺血期产生的高浓度儿茶酚胺又可以诱导线粒体释放胱冬酶酶9 9（caspasecaspase）和细胞色素）和细胞色素C C，是细胞凋亡启动的重要原因。，是细胞凋亡启动的重要原因。 随着脑缺血和再灌注产生的慢性有氧能量代谢损伤随着脑缺血和再灌注产生的慢性有氧能量代谢损伤也参与了继发性神经细胞的程序性死亡。也参与了继发性神经细胞的程序性死亡。 丙酮酸脱氢酶复合体（丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenasepyruvate dehydrogenase complex, PDHCcomplex, PDHC）的活性对再灌注十分敏感。再灌）

24、的活性对再灌注十分敏感。再灌注后，酶复合体活性降低，成为再灌注后脑损伤的注后，酶复合体活性降低，成为再灌注后脑损伤的原因之一。原因之一。 脑外伤性疾病对能量代谢的影响脑外伤性疾病对能量代谢的影响 脑外伤引起病变的因素很多，能量代谢的改变是重要脑外伤引起病变的因素很多，能量代谢的改变是重要的环节。脑外伤常常引起脑供氧不足，继而导致细的环节。脑外伤常常引起脑供氧不足，继而导致细胞的死亡。胞的死亡。脑外伤后及时恢复供氧是非常重要的。如果脑外伤后脑外伤后及时恢复供氧是非常重要的。如果脑外伤后引起线粒体的功能损害，单纯的供氧并不能提高能引起线粒体的功能损害，单纯的供氧并不能提高能量物质量物质ATPATP

25、的供给。的供给。 创伤还可以发生脑内兴奋性氨基酸释放，细胞内钙创伤还可以发生脑内兴奋性氨基酸释放，细胞内钙离子浓度升高等一系列内环境变化。离子浓度升高等一系列内环境变化。 脑组织的炎症反应、机械性应激反应、基因表达信脑组织的炎症反应、机械性应激反应、基因表达信号的改变，都可能促使脑外伤过程中的线粒体损伤。号的改变，都可能促使脑外伤过程中的线粒体损伤。 由于脑内进行的大规模氧化还原反应是需要消耗大量由于脑内进行的大规模氧化还原反应是需要消耗大量的氧，脑线粒体是细胞内活性氧的主要来源。细胞间的氧，脑线粒体是细胞内活性氧的主要来源。细胞间的代谢联系也依赖于正常的线粒体功能。的代谢联系也依赖于正常的线

26、粒体功能。 线粒体功能的损伤和改变，可以直接导致细胞死亡。线粒体功能的损伤和改变，可以直接导致细胞死亡。受损伤的线粒体可以释放凋亡基因进入细胞质，成受损伤的线粒体可以释放凋亡基因进入细胞质，成为诱导凋亡的主要因素。为诱导凋亡的主要因素。 脑保护的治疗脑保护的治疗 使用神经保护药物的前提是脑缺血区仍不同程度地残使用神经保护药物的前提是脑缺血区仍不同程度地残存血流。存血流。 当病损从缺血向细胞死亡进展时，残存血流可使药物当病损从缺血向细胞死亡进展时，残存血流可使药物到达治疗区。造成细胞损伤的某些因素可能是神经保到达治疗区。造成细胞损伤的某些因素可能是神经保护剂发挥作用的目标。动物卒中模型研究显示，

27、许多护剂发挥作用的目标。动物卒中模型研究显示，许多不同类型的神经保护剂可使梗塞体积缩小。然而不幸不同类型的神经保护剂可使梗塞体积缩小。然而不幸的是，尽管这些药物在动物身上有效，但是还没有一的是，尽管这些药物在动物身上有效，但是还没有一种药物在卒中患者治疗中获得过明显的疗效。种药物在卒中患者治疗中获得过明显的疗效。 NO NO基本上是一种气体基本上是一种气体, NO, NO可在数秒钟内降解可在数秒钟内降解, ,正正由于此由于此,NO,NO才如此难于被发现也是一种内源性的才如此难于被发现也是一种内源性的调节物质。调节物质。NONO是一种环境毒物是一种环境毒物, ,最初将其划分入最初将其划分入有毒物

28、质的分类内。后来的研究发现有毒物质的分类内。后来的研究发现NONO在人体内在人体内无处不在。组织局部可产生无处不在。组织局部可产生NONO，如内皮和神经细，如内皮和神经细胞。胞。 NONO合成酶以不同形式存在合成酶以不同形式存在, ,最常见的有两种形式最常见的有两种形式, ,组织型合成酶和诱导型合成酶。前者主要合成组织型合成酶和诱导型合成酶。前者主要合成NO,NO,或作为调节机制对受体的刺激作出短期反应；后或作为调节机制对受体的刺激作出短期反应；后者的表达受者的表达受Cytokines Cytokines 的影响。其生成的影响。其生成NONO的速率的速率远大于组织型合成酶的途径。高浓度的远大于

29、组织型合成酶的途径。高浓度的NONO可能产可能产生细胞毒性作用。生细胞毒性作用。 NONO作为一种神经介质作为一种神经介质, ,在正常情况下介导神经冲动在正常情况下介导神经冲动的正常传导。的正常传导。NONO过多可引起过度的刺激过多可引起过度的刺激, ,损害神经损害神经细胞。细胞。 另一个例子是另一个例子是NONO对血压的调节。生理情况下对血压的调节。生理情况下NONO浓浓度的增高或降低可调节血压的降低或升高。度的增高或降低可调节血压的降低或升高。NONO过过量释放量释放, ,在内毒素性休克时在内毒素性休克时, ,可引起致命性循环衰可引起致命性循环衰竭。竭。 NONO合成酶抑制剂可降低合成酶抑

30、制剂可降低NONO浓度浓度, ,引起血压的明显引起血压的明显增加。增加。 NONO是血管紧张素是血管紧张素的生理拮抗剂的生理拮抗剂, ,因此设想因此设想NONO通通过调节利尿过调节利尿, ,对盐敏感性高血压有作用。还有研对盐敏感性高血压有作用。还有研究发现究发现NONO可以调节肾素的分泌可以调节肾素的分泌 。 在所有类型的糖尿病中在所有类型的糖尿病中,NO,NO部分参与了延部分参与了延缓血管损害的发生的进程。最近的研究表缓血管损害的发生的进程。最近的研究表明明, ,糖尿病患者中超氧自由基产生增多。糖尿病患者中超氧自由基产生增多。超氧自由基捕获了大量的超氧自由基捕获了大量的NO,NO,间接引起间

31、接引起NONO缺乏缺乏 。 谷氨酰胺谷氨酰胺/NO/NO缺乏和谷氨酰胺缺乏和谷氨酰胺/NO/NO过量可影过量可影响大脑的发育和功能响大脑的发育和功能, ,造成大脑损伤。可能造成大脑损伤。可能与阿海默氏病及帕金森氏病有关。与阿海默氏病及帕金森氏病有关。 n脑保护研究进展脑保护研究进展 缺血性卒中发病后的前几个小时缺血性卒中发病后的前几个小时的治疗目标是血管再通。的治疗目标是血管再通。 血管再通是神经保护血管再通是神经保护（Neuroprotection)的一系列治疗的一系列治疗的重要开始，的重要开始，1、血压的监测与控制、血压的监测与控制 ANA对血压的调控建议：对血压的调控建议： 收缩压小于收

32、缩压小于90mmHg必须使用药物上调血压；必须使用药物上调血压； 非溶栓治疗时，收缩压大于非溶栓治疗时，收缩压大于220mmHg或舒或舒张压大于张压大于120mmHg时，下调血压；时，下调血压； 溶栓治疗前血压应该控制收缩压小于溶栓治疗前血压应该控制收缩压小于185mmHg或舒张压小于或舒张压小于110mmHg；2、颅内压的监测与调控、颅内压的监测与调控 急性缺血性脑水肿发生在发病后急性缺血性脑水肿发生在发病后的的2448小时；小时；72120小时达到小时达到高峰；高峰； 尤其大面积脑梗死的年轻患者发尤其大面积脑梗死的年轻患者发生脑疝的机率比老年的高（没有脑生脑疝的机率比老年的高（没有脑萎缩）

33、；萎缩）； 无创性颅内压的监测进步无创性颅内压的监测进步- A、脑电图、脑电图 B、体感诱发电位（、体感诱发电位（SEP） C、多普勒（、多普勒（TCD） 3、缺血性脑水肿治疗、缺血性脑水肿治疗 A、渗透性疗法、渗透性疗法 常用的药物常用的药物-甘露醇，甘油，甘露醇，甘油， 通过提高通过提高血浆渗透压，使血浆渗透压，使BBB产生渗透梯度，水分从脑产生渗透梯度，水分从脑组织移向血浆；组织移向血浆； BBB必须完好必须完好 渗透疗法在渗透疗法在4872小时内最有效；在治疗时应该及时监测小时内最有效；在治疗时应该及时监测血浆渗透压，并控制在血浆渗透压，并控制在330mOsm/L以下，特别对老年人和糖

34、以下，特别对老年人和糖尿病人。尿病人。B、过度通气疗法、过度通气疗法 采取强制性机械通气治疗，使采取强制性机械通气治疗，使PaCO2维持在维持在3035mmHg，细胞外液，细胞外液PH值增高，血管收缩，值增高，血管收缩，脑血流的容积减少。时间仅可维续脑血流的容积减少。时间仅可维续1236小时，小时，在脑疝将形成时和形成时。在脑疝将形成时和形成时。 反对意见反对意见-因为过度通气可因缺血缺氧损害，使因为过度通气可因缺血缺氧损害，使预后不利。预后不利。C、巴比妥类药物 通过减少脑血流量、降低脑代谢率而降低颅内压；也减少脑灌注量。平均动脉压、脑灌注压必须维持在大于70mmHg。D、减压手术、减压手术

35、 常用的去颅骨骨片常用的去颅骨骨片- 好处是提供脑组织膨胀空间，防止好处是提供脑组织膨胀空间，防止致死性脑疝的形成；解除血管压迫，致死性脑疝的形成；解除血管压迫，增加脑血流量和脑灌注。增加脑血流量和脑灌注。4、钙通道治疗、钙通道治疗 钙离子的内流促进细胞死亡，在受体依赖性钙通道钙离子的内流促进细胞死亡，在受体依赖性钙通道药物的研究的某些发现。药物的研究的某些发现。 虽然许多临床研究对尼莫的平的钙离子拮抗作虽然许多临床研究对尼莫的平的钙离子拮抗作用无效的结论。但是近期对氟桂利嗪研究进行汇总用无效的结论。但是近期对氟桂利嗪研究进行汇总分析表明，对发病分析表明，对发病1212小时内开始治疗者，功能有

36、明小时内开始治疗者，功能有明显改善。显改善。 受体依赖性钙通道主要是由兴奋性氨基酸受体依赖性钙通道主要是由兴奋性氨基酸( (谷氨酸谷氨酸) )激活的快钙通道。激活的快钙通道。 N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸天冬氨酸(NMDA)(NMDA)复合物是一种重要的、复合物是一种重要的、特征明确的受体依赖性钙通道，它含有甘氨酸和多特征明确的受体依赖性钙通道，它含有甘氨酸和多胺调节位点，可能为治疗作用目标点之一。胺调节位点，可能为治疗作用目标点之一。 另外一种抑制另外一种抑制NMDANMDA复合物的方法是减少突触前谷氨复合物的方法是减少突触前谷氨酸释放。主要是通过干预钠传递通道。苯妥英是一酸释放。主要

37、是通过干预钠传递通道。苯妥英是一种广泛使用的抗癫痫药，该药也是一类种广泛使用的抗癫痫药，该药也是一类NaNa通道阻滞通道阻滞剂。动物卒中模型实验证实，该药有神经保护作用。剂。动物卒中模型实验证实，该药有神经保护作用。 -氨基氨基-3-3-羟基羟基-5-5-甲基甲基-4-4-异氧吡咯丙酸异氧吡咯丙酸(AMPA)(AMPA)通通道是另一种由谷氨酸激活的受体依赖性通道。它主道是另一种由谷氨酸激活的受体依赖性通道。它主要引起缺血脑组织的钠聚集和钙聚集。要引起缺血脑组织的钠聚集和钙聚集。AMPAAMPA拮抗剂拮抗剂的毒性一般较的毒性一般较NMDANMDA拮抗剂强。至今还没有临床实验拮抗剂强。至今还没有临

38、床实验的报告。的报告。 5、可能的恢复治疗、可能的恢复治疗 局灶性脑缺血后，内源性生长因子可以提供改善预局灶性脑缺血后，内源性生长因子可以提供改善预后的独特作用。后的独特作用。 碱性成纤维生长因子碱性成纤维生长因子(bFGF(bFGF) )是目前研究最多的生长是目前研究最多的生长因子。在动物卒中模型，局灶性脑缺血发生后短时因子。在动物卒中模型，局灶性脑缺血发生后短时间内给予间内给予bFGFbFGF可缩小梗塞的体积。可缩小梗塞的体积。 有意思的是，虽然实验显示卒中有意思的是，虽然实验显示卒中2424小时后脑室内注小时后脑室内注射射bFGFbFGF并不能缩小梗塞灶，但并不能缩小梗塞灶，但2828天

39、时复杂行为测定天时复杂行为测定发现机能确有改善，此可能与再生效应有关。发现机能确有改善，此可能与再生效应有关。 胞二磷胆碱是磷脂酰胆碱的前体。动物试验显示具胞二磷胆碱是磷脂酰胆碱的前体。动物试验显示具有抗氧化作用。胞二磷胆碱的明显效果仅见于为中有抗氧化作用。胞二磷胆碱的明显效果仅见于为中至重度机能损伤的患者。因为轻度机能损伤，不论至重度机能损伤的患者。因为轻度机能损伤，不论是给予积极治疗还是安慰剂，机能都会有明显改善。是给予积极治疗还是安慰剂，机能都会有明显改善。 胞二磷胆碱对卒中有效的作用机制尚未确定，但很胞二磷胆碱对卒中有效的作用机制尚未确定，但很可能是促进恢复胜于神经保护。可能是促进恢复

40、胜于神经保护。 神经保护剂神经保护剂 多项动物模型研究发现，的确某些药物多项动物模型研究发现，的确某些药物具有神经保护作用。但是在临床上的效果并具有神经保护作用。但是在临床上的效果并不明显。不明显。 问题所在问题所在- 在减少半暗带和解救可能存活的神经原时在减少半暗带和解救可能存活的神经原时存在一个较短的时间窗；存在一个较短的时间窗； 梯度效应（越早越好）；梯度效应（越早越好）； 血流再灌注与神经保护剂有协同血流再灌注与神经保护剂有协同作用；作用； 在超早期应用神经保护剂是延长在超早期应用神经保护剂是延长治疗时间窗最有前途的办法。治疗时间窗最有前途的办法。 缺血后的缺血后的“神经毒性连锁反应神

41、经毒性连锁反应”对神对神经组织的损害是多方面的，治疗仅独立经组织的损害是多方面的，治疗仅独立针对某一方面是远远不够的。应该强调针对某一方面是远远不够的。应该强调联合用药。联合用药。 对神经保护剂的评价是多模式的对神经保护剂的评价是多模式的 MRI-因为可以显示缺血范围、半暗带因为可以显示缺血范围、半暗带范围、灌注损伤情况；范围、灌注损伤情况；其他神经保护治疗其他神经保护治疗 对抗氧化剂和白细胞介素制剂已作临床评估研究。对抗氧化剂和白细胞介素制剂已作临床评估研究。 在暂时局部缺血动物模型上，这两种治疗方法均能在暂时局部缺血动物模型上，这两种治疗方法均能减少梗塞面积，但在持续局部缺血则几乎没有影响

42、减少梗塞面积，但在持续局部缺血则几乎没有影响梗塞大小的证据梗塞大小的证据 目前正在开发一些新的神经保护剂。目前正在开发一些新的神经保护剂。-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)是一种重要的中枢神经系统的抑制性传递介是一种重要的中枢神经系统的抑制性传递介质，能对抗谷氨酸和甘氨酸等兴奋性神经传递介质质，能对抗谷氨酸和甘氨酸等兴奋性神经传递介质的作用。的作用。 局部脑缺血动物的缺血区谷氨酸和甘氨酸等兴奋性局部脑缺血动物的缺血区谷氨酸和甘氨酸等兴奋性神经传递介质至使神经细胞发生广泛的去极化，并神经传递介质至使神经细胞发生广泛的去极化，并直接促使不可逆损害的扩大。增强直接促使不可逆损害的扩大。增强G

43、ABAGABA活性可部分活性可部分阻止与缺血相关的去极化。阻止与缺血相关的去极化。 缺血内皮细胞和神经元产生的氮氧化物（缺血内皮细胞和神经元产生的氮氧化物（NONO）具有）具有神经毒性。神经毒性。 在实验性卒中模型研究，抑制神经元在实验性卒中模型研究，抑制神经元( (而非内皮细胞而非内皮细胞) )的氮氧化物合成可减小梗塞体积。的氮氧化物合成可减小梗塞体积。 腺苷类似物可通过抑制谷氨酸释放而对实验性卒中腺苷类似物可通过抑制谷氨酸释放而对实验性卒中模型起神经保护作用。但是因对心血管有害，故其模型起神经保护作用。但是因对心血管有害，故其应用受到限制。应用受到限制。 近来对缺血性梗塞与程序性细胞死亡近

44、来对缺血性梗塞与程序性细胞死亡( (细胞凋亡细胞凋亡) )的的关系日益受到关注。然而此种细胞损伤对临床卒中关系日益受到关注。然而此种细胞损伤对临床卒中的作用尚未明确。的作用尚未明确。 细胞凋亡机制对最初血流轻度减少或再灌流后的缺细胞凋亡机制对最初血流轻度减少或再灌流后的缺血区可能是重要的。如果凋亡性细胞死亡的意义确血区可能是重要的。如果凋亡性细胞死亡的意义确立，将来用治疗干预来抑制这一过程即是必要的。立，将来用治疗干预来抑制这一过程即是必要的。亚低温对脑保护亚低温对脑保护 亚低温（亚低温（28352835o oC C） 主要降低氧的消耗，减少乳酸堆积。低温可以造成主要降低氧的消耗，减少乳酸堆积

45、。低温可以造成氧的消耗减少。氧消耗减少氧的消耗减少。氧消耗减少60%60%，就可以使缺氧的，就可以使缺氧的动物的脑组织功能维持（电生理、细胞内环境）保动物的脑组织功能维持（电生理、细胞内环境）保护血脑屏障，减轻脑水肿。减少毒性物质对脑细胞护血脑屏障，减轻脑水肿。减少毒性物质对脑细胞的损害。特别在早期促进即早基因（的损害。特别在早期促进即早基因（c-fosc-fos、C-junC-jun、HSPHSP、Bcl-2Bcl-2）的合成，保护脑。）的合成，保护脑。 目前亚低温带来的好处在临床的试用目前亚低温带来的好处在临床的试用中并不明显；中并不明显； 低温带来的副效应目前还没有特别有低温带来的副效应

46、目前还没有特别有效的办法处理；如寒战、代谢产物堆积效的办法处理；如寒战、代谢产物堆积等。等。白蛋白对脑保护白蛋白对脑保护 白蛋白是人体内的大分子物质。具有脑保护的作用。白蛋白是人体内的大分子物质。具有脑保护的作用。其详细机理不明。可能与其可以保护血脑屏障和对其详细机理不明。可能与其可以保护血脑屏障和对脑水肿的治疗有关。脑水肿的治疗有关。 Ginsberg(Ginsberg(迈阿密）观察到，在用白蛋白治疗组，小迈阿密）观察到，在用白蛋白治疗组，小鼠结构特征保留的皮质神经原可以吸收白蛋白。特鼠结构特征保留的皮质神经原可以吸收白蛋白。特别在皮质。所以白蛋白对大脑皮质的保护是可以肯别在皮质。所以白蛋白

47、对大脑皮质的保护是可以肯定的定的 血糖的监测与控制血糖的监测与控制 血糖小于血糖小于2.8mmol/L，大于，大于11.1mmol/L 都将加重脑损伤。脑组织从血液中摄取葡都将加重脑损伤。脑组织从血液中摄取葡萄糖；无氧酵解可以提供少量的能量和大萄糖；无氧酵解可以提供少量的能量和大量的乳酸；缺氧下血糖越高，细胞内酸中量的乳酸；缺氧下血糖越高，细胞内酸中毒越严重；毒越严重； 血糖大于血糖大于11.1mmol/L 必须下调血糖；必须下调血糖；其它作用药物其它作用药物 脱水剂：甘露醇脱水剂：甘露醇-可能具有清除自由基作用可能具有清除自由基作用 维生素维生素C-C-具有抗氧化作用具有抗氧化作用 镁制剂镁

48、制剂-镁具有天然的钙离子拮抗作用镁具有天然的钙离子拮抗作用 中药中药将来的方向将来的方向 未来动脉缺血（未来动脉缺血（AISAIS）治疗的发展可能采取多种途径。）治疗的发展可能采取多种途径。 首先可以设法扩大时间窗。目前推荐的静脉用首先可以设法扩大时间窗。目前推荐的静脉用rtrt-PA-PA再通作用的时间窗在再通作用的时间窗在3 3小时以内。然而在动物模型应小时以内。然而在动物模型应用神经保护药物可以扩大这个时间窗。用神经保护药物可以扩大这个时间窗。 其次是在使用其次是在使用rtrt-PA-PA后，应用减轻再灌注损伤的药后，应用减轻再灌注损伤的药物，例如抗氧化剂或抗白细胞介素的制剂。最大限物，

49、例如抗氧化剂或抗白细胞介素的制剂。最大限度地发挥度地发挥rtrt-PA-PA的效能并降低出血的危险都是必须的效能并降低出血的危险都是必须认真考虑的问题。认真考虑的问题。 灌注损伤最可能从尽早再通得到预防，因此，在未灌注损伤最可能从尽早再通得到预防，因此，在未来的临床试验中，应考虑使用弥散加权来的临床试验中，应考虑使用弥散加权MRIMRI、SPECTSPECT或超声技术等证明灌注损伤的方法。或超声技术等证明灌注损伤的方法。 目前，急性卒中治疗病例的选择以发病后目前，急性卒中治疗病例的选择以发病后3 36 6小时小时为标准。这一比较公认的时间窗包含了大多数可能为标准。这一比较公认的时间窗包含了大多

50、数可能 对治疗有反应的病例。对治疗有反应的病例。 多数急性卒中治疗试验均有最低神经机能缺损要求。多数急性卒中治疗试验均有最低神经机能缺损要求。所有主要的卒中类型通常均包括在内，对大血管动所有主要的卒中类型通常均包括在内，对大血管动脉粥样硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓脉粥样硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作区分。塞性卒中不作区分。 缺血性卒中发病缺血性卒中发病3 3小时内开始治疗。这个狭窄的时间小时内开始治疗。这个狭窄的时间窗，将严重限制卒中治疗的实用化。窗，将严重限制卒中治疗的实用化。 但是在一些患者，治疗尚可抢救缺血组织，使神经但是在一些患者，治疗尚可抢救缺血组织，使