CDE-0703讲课稿(北京)之四原料药及制剂质课件.ppt

1、原料药及制剂质量研究原料药及制剂质量研究 资料撰写的基本要求资料撰写的基本要求 -申报资料申报资料 10、11申报资料的格式和内容申报资料的格式和内容原料药原料药:o一一. 性状及理化性质性状及理化性质o外观外观o溶解度溶解度o熔点熔点o比旋度比旋度o吸收系数吸收系数o二二. 鉴别鉴别o三三.检查项检查项o有关物质及降解产物有关物质及降解产物o残留溶剂残留溶剂o硫酸盐硫酸盐o干燥失重干燥失重o炽灼残渣炽灼残渣o重金属重金属o铁盐铁盐o砷盐砷盐o四四.含量测定含量测定o五五.参考文献参考文献 制剂制剂:o一一.性状性状o二二.鉴别鉴别o三三.检查检查o含量均匀度含量均匀度o溶出度溶出度o释放度释

2、放度o有关物质有关物质o脆碎度脆碎度opH值值o颜色颜色o澄明度澄明度o异常毒性异常毒性 、升压物质、升压物质、 降压物质的检查降压物质的检查o有机溶剂残留有机溶剂残留o其他其他o四四.含量测定含量测定o五五.参考文献参考文献 *1质量控制分析方法验证技术指导原则；质量控制分析方法验证技术指导原则；*2杂质研究技术指导原则；杂质研究技术指导原则；*3有机溶剂残留量研究技术指导原则；有机溶剂残留量研究技术指导原则；*4质量标准建立的规范化过程技术指导原则；质量标准建立的规范化过程技术指导原则； 实现有效的过程控制与终点控制的物实现有效的过程控制与终点控制的物质基础质量控制研究的质基础质量控制研究

3、的科学与规范性科学与规范性 质量研究是药学研究的核心质量研究是药学研究的核心质量研究原料药制备工艺原料药制备工艺结构确证结构确证制剂处方、工艺制剂处方、工艺质量标准质量标准稳定性研究稳定性研究一、化学药物质量研究的一般原则一、化学药物质量研究的一般原则和评价要点和评价要点 1 1、批次要求：、批次要求：至少三批样品。至少三批样品。 2 2、样品的代表性：、样品的代表性：制备工艺和质量应相对稳定。根据其对制备工艺和质量应相对稳定。根据其对应的研究阶段，采用相应阶段具有代表性的样品。应的研究阶段，采用相应阶段具有代表性的样品。 3 3、注意样品的一致性：、注意样品的一致性：工业化生产规模产品与临床

4、前研工业化生产规模产品与临床前研究和临床研究所用样品的质量应一致。究和临床研究所用样品的质量应一致。 4 4、标准物质、标准物质（包括：生物标准品、化学对照品、中药对照（包括：生物标准品、化学对照品、中药对照药材、参考品及标准试剂）：合法来源，质量符合要求药材、参考品及标准试剂）：合法来源，质量符合要求。 1 1、确定质量研究内容应考虑的要素：、确定质量研究内容应考虑的要素： 化合物的结构特征、理化性质化合物的结构特征、理化性质 化合物的制备工艺化合物的制备工艺 剂型特点剂型特点 处方与工艺处方与工艺 临床应用临床应用 参考文献的综合分析（如同品种或同类品种的国内外参考文献的综合分析（如同品种

5、或同类品种的国内外药典、标准的收载情况等）药典、标准的收载情况等）2 2、原料药质量研究的一般内容、原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究内容，应在确证化学结构或组原料药的质量研究内容，应在确证化学结构或组份的基础上，根据其制备工艺确定。份的基础上，根据其制备工艺确定。 其研究项目一般包括基本的理化常数、鉴别试验、其研究项目一般包括基本的理化常数、鉴别试验、检查试验和含量测定等几个方面。检查试验和含量测定等几个方面。（1 1）基本的理化常数项目）基本的理化常数项目 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味、结晶性等 溶解度溶解度 熔点或熔距熔点或熔距 旋光度或比旋度旋光度或比旋度 吸

6、收系数吸收系数 晶型晶型 其他：相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度、碘值、其他：相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羟值等。酸值、皂化值、羟值等。需注意的几个问题a.a.性状描述性状描述 原料药：外观、嗅、味，一般稳定原料药：外观、嗅、味，一般稳定 性情况，溶解度及有关物理常数。性情况，溶解度及有关物理常数。 制制 剂：外形、颜色、外观特征。剂：外形、颜色、外观特征。 特别注意：对颜色的描述特别注意：对颜色的描述药物的颜色与以下因素有关：药物的颜色与以下因素有关： a. 药物本身的化学结构。有颜色药物的分子结构中一般具有药物本身的化学结构。有颜色药物的分子结构中一般具有不饱

7、和碳链和不饱和碳环的共轭体系，颜色的深浅又与不饱和碳链和不饱和碳环的共轭体系，颜色的深浅又与N、S、O等杂原子在这些共轭体系中的原子种类和数目有关。等杂原子在这些共轭体系中的原子种类和数目有关。 b. 制备工艺中的杂质也是药物颜色的重要引入因素。制备工艺中的杂质也是药物颜色的重要引入因素。 c. 部分药物在放置过程中，由于氧化、水解，络合、聚合部分药物在放置过程中，由于氧化、水解，络合、聚合等原因使药物的颜色逐渐加深，如见光易变色的药物维生素等原因使药物的颜色逐渐加深，如见光易变色的药物维生素C、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、葡萄糖、喹诺酮类药物等。磺胺嘧啶、硫酸链霉素、葡萄糖、喹诺酮类药物等。 药物

8、颜色研究的一般原则药物颜色研究的一般原则 注射用原料药注射用原料药; ; 易变色的非注射用途原料药易变色的非注射用途原料药; ; 溶液剂和注射剂溶液剂和注射剂; ; 均应进行均应进行颜色颜色或或溶液颜色溶液颜色检查。检查。 溶剂尽量选择水，辅助以酸、碱或有机溶剂。溶剂尽量选择水，辅助以酸、碱或有机溶剂。 一般易溶于水的药物，供试液浓度应尽量选择在一般易溶于水的药物，供试液浓度应尽量选择在0.05-0.1g/ml之间。之间。 a. 文献依据文献依据-参照中国药典（现行版）、中国药典注参照中国药典（现行版）、中国药典注释、国家药品标准工作手册，以及中国药品检验标准操作规范释、国家药品标准工作手册，

9、以及中国药品检验标准操作规范等。等。 b. 横向比较横向比较- 参照同类品种的研究情况。参照同类品种的研究情况。 c. 结合制剂的研究情况结合制剂的研究情况- 可以采用与制剂浓度相同或成比可以采用与制剂浓度相同或成比例的浓度作为原料药溶液颜色检查供试液的配制浓度。例的浓度作为原料药溶液颜色检查供试液的配制浓度。 d. 重视方法间的比较重视方法间的比较-对药典规定的不同方法进行比较对药典规定的不同方法进行比较研究，以验证方法的可行性。研究，以验证方法的可行性。 b. 溶解度溶解度 基本要求基本要求 在中国药典在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为版中，规定药物的溶解度分为7 个级别。相应的

10、要求个级别。相应的要求如下：如下： 极易溶解极易溶解 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂不到能在溶剂不到1ml中溶解；中溶解； 易溶易溶 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂能在溶剂1-不到不到10ml中溶解；中溶解； 溶解溶解 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂能在溶剂10-不到不到30ml中溶解；中溶解； 略溶略溶 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂能在溶剂30-不到不到100ml中溶解；中溶解； 微溶微溶 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂能在溶剂100-不到不到1000ml中溶解；中溶解； 极微溶解极微溶解 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂能在溶剂1000-不到不到1000

11、0ml中溶解；中溶解； 几乎不溶或不溶几乎不溶或不溶 : 指溶质指溶质1g(ml)能在溶剂能在溶剂10000ml中不能完全溶解。中不能完全溶解。 与药品研发的关系与药品研发的关系 a)晶型晶型 药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，无定型的溶无定型的溶解度最大解度最大。药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床安全性和疗效

12、。安全性和疗效。 b) 剂型剂型 溶解度对于药品处方设计至关重要。溶解度对于药品处方设计至关重要。 按照按照FDA的分类，药品按照溶解性和膜渗透性的高低可分为的分类，药品按照溶解性和膜渗透性的高低可分为四种类型：四种类型： 溶解性高溶解性高+膜渗透性高、膜渗透性高、 溶解性高溶解性高+膜渗透性低、膜渗透性低、 溶解性低溶解性低+膜渗透性高、膜渗透性高、 溶解性低溶解性低+膜渗透性低。膜渗透性低。 在处方设计中，这四种不同的药物应根据其特点进行不同的剂在处方设计中，这四种不同的药物应根据其特点进行不同的剂型选择和处方设计。型选择和处方设计。 如溶解性高的药物在制成缓控释制剂时，应重点考虑如何控如

13、溶解性高的药物在制成缓控释制剂时，应重点考虑如何控制其由制剂产品中释放的速度。制其由制剂产品中释放的速度。 而对溶解性低的药物则应考虑增加其水中溶解度，如采用微而对溶解性低的药物则应考虑增加其水中溶解度，如采用微粉化技术、固体分散技术、环糊精包合技术、脂质体技术等手段，粉化技术、固体分散技术、环糊精包合技术、脂质体技术等手段，增加其在水溶液中的表观溶解度，改善其体内吸收状况，从而提增加其在水溶液中的表观溶解度，改善其体内吸收状况，从而提高生物利用度。高生物利用度。 c) 溶出度溶出度 在固体制剂的质量控制中，溶出度是一项重要的检查手段。在固体制剂的质量控制中，溶出度是一项重要的检查手段。 如某

14、些药物的水溶性很好，制剂崩解后期有效成分也随即进如某些药物的水溶性很好，制剂崩解后期有效成分也随即进入体液，不存在溶出过程，故中国药典规定对于水溶性很好的药入体液，不存在溶出过程，故中国药典规定对于水溶性很好的药物，进行崩解时限检查即可。物，进行崩解时限检查即可。 对于难溶性药物，明确规定必须进行溶出度检查，对于难溶性药物，明确规定必须进行溶出度检查，还规定了还规定了可采用添加一定浓度的醇性溶剂、表面活性剂等手段提高药物在可采用添加一定浓度的醇性溶剂、表面活性剂等手段提高药物在溶出介质中的溶解度，以便于进行溶出度检查。溶出介质中的溶解度，以便于进行溶出度检查。 d) 纯度纯度 药品的溶解度检查

15、不合格，最直接的提示就是其纯度可能存药品的溶解度检查不合格，最直接的提示就是其纯度可能存在问题。在问题。 一个化合物的表观溶解度是由其组成的各个成分的溶解度的一个化合物的表观溶解度是由其组成的各个成分的溶解度的加权和。加权和。溶解度的不合格提示其中的一个或几个相关杂质比较大溶解度的不合格提示其中的一个或几个相关杂质比较大的影响其表观溶解行为的影响其表观溶解行为。由此带来的潜在的溶解度差异导致的制。由此带来的潜在的溶解度差异导致的制剂体内的生物利用度差异的变化是十分显著的，可能会产生药物剂体内的生物利用度差异的变化是十分显著的，可能会产生药物突释、引起缓控释制剂的释放行为发生改变，直接影响药物的

16、体突释、引起缓控释制剂的释放行为发生改变，直接影响药物的体内动态。内动态。 特别是对于一些治疗窗较窄的药物，其导致用药风险的可能特别是对于一些治疗窗较窄的药物，其导致用药风险的可能性会加大。性会加大。 e) 稳定性稳定性 在中国药典附录稳定性研究指导原则中，规定原料药一般应在中国药典附录稳定性研究指导原则中，规定原料药一般应进行吸湿增重的检查。如药品的溶解度性质与标准要求存在差异，进行吸湿增重的检查。如药品的溶解度性质与标准要求存在差异，在稳定性研究数据中会体现出来。在稳定性研究数据中会体现出来。c.c.熔点或熔距熔点或熔距 熔点范围：熔点范围：3-43-4，熔距，熔距22。 对于熔点难以判断

17、或熔融同时分解的品种，应对于熔点难以判断或熔融同时分解的品种，应用用DSCDSC予以佐证。予以佐证。 遇到熔点不一致时，提示是否有纯度问题，是遇到熔点不一致时，提示是否有纯度问题，是否含结晶水，是否有多晶型问题，也可应用否含结晶水，是否有多晶型问题，也可应用DSCDSC进行确证。进行确证。d.d.比旋度比旋度 反映光学活性化合物固有的特性和纯度。反映光学活性化合物固有的特性和纯度。 测定时注意温度、浓度、溶剂对比旋度测定时注意温度、浓度、溶剂对比旋度的影响。的影响。 特别注意比旋度的范围不能过大。特别注意比旋度的范围不能过大。e.e.晶型晶型 应与国外文献或原料药比较熔点应与国外文献或原料药比

18、较熔点 、IR IR 、粉末粉末X-X-射线衍射图谱是否相同射线衍射图谱是否相同. . 如不能得到国外原料药或文献资料时如不能得到国外原料药或文献资料时, ,应应对供试品采用对供试品采用3-43-4种不同溶剂条件进行重结种不同溶剂条件进行重结晶晶, ,得到的产品比较熔点得到的产品比较熔点 、 IR IR 、 粉末粉末X-X-射线衍射图谱是否相同射线衍射图谱是否相同, ,以说明是否有多晶以说明是否有多晶型现象型现象. .（2 2）鉴别项目鉴别项目 鉴别的目的是确定被测物为目标化合物，而不是鉴别的目的是确定被测物为目标化合物，而不是其它物质。其它物质。 原料药的鉴别试验要求采用专属性强，灵敏度高、

19、原料药的鉴别试验要求采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法。通常采用重复性好，操作简便的方法。通常采用2 2种以上不同类种以上不同类的方法进行研究，从不同的角度来验证目标化合物。的方法进行研究，从不同的角度来验证目标化合物。 常用的方法：化学法、色谱法、光谱法常用的方法：化学法、色谱法、光谱法 需注意的几个问题需注意的几个问题 IR：适用于组分单一，结构明确，其他方法不易区适用于组分单一，结构明确，其他方法不易区分的同类药物；对存在多晶型的药物，可鉴别其有效分的同类药物；对存在多晶型的药物，可鉴别其有效晶型。晶型。 UV：一般不宜采用一般不宜采用220nm以下波长的吸收特性作鉴以下波

20、长的吸收特性作鉴别；尽量不采用单一吸收峰作鉴别依据。别；尽量不采用单一吸收峰作鉴别依据。 HPLC：色谱系统的稳定性要好，同一物质不同进样色谱系统的稳定性要好，同一物质不同进样时保留时间的重现性要有保证。时保留时间的重现性要有保证。 TLC：可将斑点颜色、大小作为鉴别的依据。可将斑点颜色、大小作为鉴别的依据。o化学鉴别法化学鉴别法oa. 呈色反应：呈色反应：o 茚三酮呈色反应茚三酮呈色反应多为含脂肪氨基结构的药物；多为含脂肪氨基结构的药物；o 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应多为含芳酸及其酯类和酰胺类结构的药物；多为含芳酸及其酯类和酰胺类结构的药物；o 三氯化铁呈色反应三氯化铁呈色反应多为含酚羟基

21、或水解后产生酚羟基的药物；多为含酚羟基或水解后产生酚羟基的药物； 重氮化偶合呈色反重氮化偶合呈色反应应多为芳伯氨基或能产生芳伯氨基结构的药物；多为芳伯氨基或能产生芳伯氨基结构的药物； 氧化还原呈色反应或其它颜色反应。氧化还原呈色反应或其它颜色反应。ob. 沉淀反应：沉淀反应：o 与硫氰化铬胺（雷氏盐）的沉淀反应与硫氰化铬胺（雷氏盐）的沉淀反应多为生物碱及其盐类药物和具有芳香环的有机碱多为生物碱及其盐类药物和具有芳香环的有机碱及其盐类药物。及其盐类药物。o 与重金属离子的沉淀反应与重金属离子的沉淀反应在一定条件下，药物和重金属离子反应，生成沉淀物。在一定条件下，药物和重金属离子反应，生成沉淀物。

22、oc. 气体生成反应：气体生成反应：o 产生氨气，利用其特殊的气味鉴别产生氨气，利用其特殊的气味鉴别多为胺（铵）类药物、酰胺类药物经强碱处理后，多为胺（铵）类药物、酰胺类药物经强碱处理后，加热，产生氨气；加热，产生氨气； o 产生硫化氢气体，利用其特殊的气味鉴别产生硫化氢气体，利用其特殊的气味鉴别多为化学结构中含硫的药物，经强碱处理多为化学结构中含硫的药物，经强碱处理后，加热，产生硫化氢气体；后，加热，产生硫化氢气体； 另外，含碘有机药物，直火加热后，可产生紫色碘蒸汽；含醋酸酯和乙酰胺类药物，经硫酸水另外，含碘有机药物，直火加热后，可产生紫色碘蒸汽；含醋酸酯和乙酰胺类药物，经硫酸水解后可产生醋

23、酸乙酯的香味。解后可产生醋酸乙酯的香味。 d. 荧光鉴别荧光鉴别 e. 测定生成物的熔点测定生成物的熔点（3 3）检查项目检查项目 杂质（无机杂质、有机杂质、残留溶剂）杂质（无机杂质、有机杂质、残留溶剂） 晶型、粒度晶型、粒度 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 干燥失重和水分、结晶溶剂干燥失重和水分、结晶溶剂 其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和储藏过程中发生其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和储藏过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。的变化，有针对性地设置检查研究项目。 如聚合物药物的平均分子量等；如聚合物药物的平均分子量等； 抗生素类药物或供

24、注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等；查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等；检查项的重点检查项的重点杂质杂质 杂质：杂质： 任何影响药物纯度的物质统称为杂质任何影响药物纯度的物质统称为杂质 。 杂质研究的目的杂质研究的目的 ： a. a. 通过系统地研究杂质情况，确定杂质的通过系统地研究杂质情况，确定杂质的检测方法和检测方法和合理合理限度；限度； b. b. 优化制备工艺、处方组成及包装条件，降低杂质含量；优化制备工艺、处方组成及包装条件，降低杂质含量； c. c. 为为

25、确定确定药品贮藏条件及有效期的预测提供依据。药品贮藏条件及有效期的预测提供依据。 最终达到保证临床用药安全有效的目的。最终达到保证临床用药安全有效的目的。杂质的分类杂质的分类 毒性和生物活性毒性和生物活性一般杂质和毒性杂质一般杂质和毒性杂质 化学类别和性质化学类别和性质有机杂质、无机杂质和有机杂质、无机杂质和残留溶剂残留溶剂 来源来源工艺杂质、降解产物、从反应物及工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质试剂中混入的杂质( (外源性杂质外源性杂质) )等等 结构结构几何异构体、光学异构体、聚合物、几何异构体、光学异构体、聚合物、其他甾体、其他氨基酸其他甾体、其他氨基酸 有机杂质有机杂质包括

26、工艺中引入的杂质和降解包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构与产物，化学结构与主主成分的分子式类似或成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。具渊源关系，通常称为有关物质。 无机杂质无机杂质在原料药及制剂生产或传递过在原料药及制剂生产或传递过程中程中带进带进的无机物。的无机物。 残留溶剂残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程是指在原料药及制剂生产过程中使用的中使用的残留在药物中的残留在药物中的有机溶剂。有机溶剂。 分析方法及选择原则分析方法及选择原则 根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求质的控制要求，采用物理或化学的手段将杂质的，采用物理

27、或化学的手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。信号放大，易于辨认和定量。 可采用：可采用：化学法、色谱法、光谱法、生物检定法等。化学法、色谱法、光谱法、生物检定法等。 对选用方法对选用方法要求：要求：专属、灵敏、简捷。专属、灵敏、简捷。 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。种以上的方法互为补充，控制杂质。 有机杂质有机杂质 HPLCHPLC法和法和TLCTLC法是杂质研究中常用而有效的两种方法。法是杂质研究中常用而有效的两种方法。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验分析方法各有局限，

28、注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。证。 无机杂质无机杂质 无机阳离子：炽灼残渣、重金属、砷盐、特定金属离子的检查。无机阳离子：炽灼残渣、重金属、砷盐、特定金属离子的检查。 无机阴离子：特定阴离子检查、干燥失重、炽灼残渣。无机阴离子：特定阴离子检查、干燥失重、炽灼残渣。 各国药典收载的方法已历经多年验证，应加以引用；药典尚未各国药典收载的方法已历经多年验证，应加以引用；药典尚未收载的无机杂质的检测，可采用具有一定专属性、灵敏度等的方收载的无机杂质的检测，可采用具有一定专属性、灵敏度等的方法。法。 HPLCHPLC法法分析方法的建立分析方法的建立 a.a.用于已知杂质检查用于已知杂质检查-杂

29、质对照品的外标法。杂质对照品的外标法。 定量准确，定量准确，适用于具有明确归属的适用于具有明确归属的已知杂质和有毒有害的已知杂质和有毒有害的杂质。杂质。 如：阿司匹林的降解产物如：阿司匹林的降解产物-水杨酸水杨酸 对乙酰氨基酚的杂质对乙酰氨基酚的杂质-对氨基酚对氨基酚 葡萄糖的杂质葡萄糖的杂质- 5- 5-甲基糠醛甲基糠醛 注意：对该对照品应进行定性研究，并制订其质量要求。注意：对该对照品应进行定性研究，并制订其质量要求。 b.b.用于未知杂质的检查用于未知杂质的检查-主成分自身对照法主成分自身对照法 （a a）不加校正因子的自身对照法不加校正因子的自身对照法 有一定误差有一定误差。前提是前提

30、是假定杂质与主成分的响应因子基本假定杂质与主成分的响应因子基本相同（类似结构和发色团相同（类似结构和发色团), 杂质与主成分在确定的检测波杂质与主成分在确定的检测波长下有相近的紫外吸收。长下有相近的紫外吸收。 （b b）加校正因子的自身对照法加校正因子的自身对照法 当各杂质在特定波长下检测时的响应值与主成分的响应当各杂质在特定波长下检测时的响应值与主成分的响应值相差较大时，即应采用加校正因子的自身对照法。值相差较大时，即应采用加校正因子的自身对照法。 c. c. 峰面积的归一化法峰面积的归一化法 通常用于粗略考察供试品中的杂质含量，除另有规定外，一通常用于粗略考察供试品中的杂质含量，除另有规定

31、外，一般般不宜用于微量杂质的检查。不宜用于微量杂质的检查。 但可用于稳定性研究中对杂质变化的监测。但可用于稳定性研究中对杂质变化的监测。实例：检测波长的选择实例：检测波长的选择 申报资料中比较常见的做法：申报资料中比较常见的做法： a直接将主药的最大吸收波长选作检测波长直接将主药的最大吸收波长选作检测波长; b简单地套用含量测定的色谱条件。实际仍是以主药的最大吸收波简单地套用含量测定的色谱条件。实际仍是以主药的最大吸收波长作为有关物质检测波长长作为有关物质检测波长; c以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描做紫

32、外扫描。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。 问题：问题：若盲目地将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂若盲目地将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样会造质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成成对杂质含量的低估甚至漏检对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量，从而不能反映产品的真实质量 正确的做法：正确的做法： a. 对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副对产品中可

33、能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 - 已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察扫描的方法考察; - 未知杂质（如未知降解产物等）可通过未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况考察其紫外吸收情况。 b. 根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响响应值基本一致的波长应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。作为有关物质的检测波长。 若对不同杂质难于找到

34、均适宜的检测波长：若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： - 可选择在不同波长下分别测定，可选择在不同波长下分别测定， - 或采用加校正因子的主成分自身对照法。或采用加校正因子的主成分自身对照法。 TLCTLC法法分析方法的建立分析方法的建立 仅限于限度检查（半定量），设备和操作简便、结仅限于限度检查（半定量），设备和操作简便、结合不同原理的检视技术能使各杂质斑点均可显示，弥合不同原理的检视技术能使各杂质斑点均可显示，弥补补HPLCHPLC的不足。的不足。 a. a. 已知杂质已知杂质-对照品比较法对照品比较法 b. b. 未知杂质未知杂质-自身对照法自身对照法 检测方法检测方法显色显色法法、

35、荧光、荧光扫描法扫描法、自身颜色等、自身颜色等 注意：注意： （1 1）尽可能加大供试品的点样量）尽可能加大供试品的点样量, ,减少对照品或对照斑点的减少对照品或对照斑点的 点样点样量。量。 （2 2）各斑点的）各斑点的RfRf值应在值应在0.20.20.70.7之间，并之间，并应分离清晰应分离清晰。 （3 3）杂质的斑点与自身对照的斑点的呈色或荧光有可比性。）杂质的斑点与自身对照的斑点的呈色或荧光有可比性。 杂质限度的制订杂质限度的制订 杂质限度分类：杂质限度分类： 报告限度报告限度高于此限度的杂质均应在检测报高于此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据；告中报告，并应报告具

36、体的检测数据； 鉴定限度鉴定限度高于此限度的杂质均应进行定性高于此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构；分析，确定其化学结构； 质控限度质控限度质量标准中高于此限度的杂质均质量标准中高于此限度的杂质均应提供充分的依据。应提供充分的依据。 制订质量标准时，应充分论证是否检测某一杂制订质量标准时，应充分论证是否检测某一杂质及其限度制订的合理性。限度规定应包括：质及其限度制订的合理性。限度规定应包括：单单个已知杂质、个已知杂质、单单个未知杂质个未知杂质及及总杂质总杂质。 在确保安全性前提下，根据中试以上规模产品在确保安全性前提下，根据中试以上规模产品实测情况，考虑实际生产的波动性及产品稳定性，

37、实测情况，考虑实际生产的波动性及产品稳定性，限度可适度放宽。限度可适度放宽。 来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可重点且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可重点控制降解产物。控制降解产物。杂质限度的确定杂质限度的确定-创新药创新药 创新药杂质限度要通过药理毒理试验或创新药杂质限度要通过药理毒理试验或临床试验确定：临床试验确定： a.a.杂质单体进行的药理毒理试验；杂质单体进行的药理毒理试验； b.b.进行这些试验时药物样品的杂质情况进行这些试验时药物样品的杂质情况信息。信息。 参照参照ICHICH指导原则，对原料

38、药和制剂的指导原则，对原料药和制剂的杂质限度作了如杂质限度作了如下下表的规定：表的规定： 原料药的杂质限度原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.1% 或 1mg（取最小值）0.15% 或1mg （取最小值）2g0.03%0.05%0.05% 制剂的杂质限度制剂的杂质限度报告限度每日最大剂量 1g 1g限度 0.1% 0.05%鉴定限度每日最大剂量2g限度1.0% 或5ug（取最小剂量）0.5% 或20ug（取最小剂量）0.2% 或2mg（取最小剂量）0.1%质控限度每日最大剂量2g限度1.0% 或50ug（取最小剂量）0.5% 或200mg（取最小剂量）0.2%

39、或2mg（取最小剂量）0.15% 如果在如果在毒理学毒理学研究中并未明显反映与杂质有关的毒研究中并未明显反映与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了表中报告限度，副作用，即使有些杂质的含量超出了表中报告限度，也可认为其杂质含量已经过了安全性验证。也可认为其杂质含量已经过了安全性验证。 新产品上市后应继续监测不良反应，并对新增不良新产品上市后应继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析。反应的原因进行分析。 对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等对杂质的限剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等对杂质的

40、限度做适当的调整。度做适当的调整。 当杂质的限度大于表中的规定时，可根据决策树来当杂质的限度大于表中的规定时，可根据决策树来考虑下一步的研究。考虑下一步的研究。 否否合合 格格结构确证结构确证否？否？是是有无与人有无与人体有关的体有关的危险性？危险性？有有降低到安降低到安全限度全限度无无是否大于是否大于质控限度质控限度？否否合合 格格是是降低到降低到质控限质控限度？度？否否降低到鉴定降低到鉴定限度以下？限度以下？合合 格格是是否否考虑病例数与疗程，同时考虑：考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。毒性终点（酌

41、情而定）。否否是否与临床是否与临床不良反应有不良反应有关？关？是是否否合合 格格降低到安降低到安全限度全限度杂质含量是否杂质含量是否大于鉴定限度大于鉴定限度？是是是是杂质限度的确定杂质限度的确定-已有国标药品已有国标药品 根据已有国家标准制订相应的杂质限度。根据已有国家标准制订相应的杂质限度。 与已上市同品种（首选原发厂效期内产品）进行与已上市同品种（首选原发厂效期内产品）进行全面质量对比研究，并参考稳定性考察结果，决全面质量对比研究，并参考稳定性考察结果，决定是否在标准中制订杂质控制。定是否在标准中制订杂质控制。 杂质种类相同时，可参照已上市同品种产品的杂质实测值杂质种类相同时，可参照已上市

42、同品种产品的杂质实测值设定在研产品的杂质限度。设定在研产品的杂质限度。 出现新的杂质时，应关注其有无安全性隐患，必要时需通出现新的杂质时，应关注其有无安全性隐患，必要时需通过安全性研究，确定合理的限度。过安全性研究，确定合理的限度。 参考相同原料药其它上市相近剂型产品的杂质种参考相同原料药其它上市相近剂型产品的杂质种类与限度制订相应的标准。类与限度制订相应的标准。 由于工艺或处方不同导致在研产品与已上市同由于工艺或处方不同导致在研产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，且仿制产品中新杂质品种产品的杂质种类不同，且仿制产品中新杂质的含量高的含量高于于规定时，或在研产品的杂质含量明显规定时，或在研产

43、品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品杂质实测值时，应考虑高于已上市的同品种产品杂质实测值时，应考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定限度优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定限度内，以保证产品安全性。如仍不能达到要求，则内，以保证产品安全性。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。应做必要的安全性研究。 杂质限度的确定杂质限度的确定-其他类的新药其他类的新药 改变给药途径的产品，其杂质限度的确定参改变给药途径的产品，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。照创新药物的要求进行。 对于其它对于其它改变剂型改变剂型的新药，如果能够获得已上的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按照仿制已

44、有标准的药品的市的对照样品，则可按照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。杂质限度的确定杂质限度的确定-无机杂质无机杂质 无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果身质量（如稳定性）的影响及各批

45、次产品的实测结果而定。而定。 各国药典中收载了各类无机杂质的限度，这些限度各国药典中收载了各类无机杂质的限度，这些限度对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。考价值。 要注意根据在研产品的给药途径、适应症、剂量等要注意根据在研产品的给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的限度。选择合适的参考标准，确定合理的限度。 关于复方制剂的杂质研究关于复方制剂的杂质研究 a. 复方制剂中的复方制剂中的已知杂质已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。，宜采用杂质对照品法进行检查。 b.复方制剂中复方制剂中各杂质结构相近各杂质结构相近时，

46、在确保方法专属性的前提下，时，在确保方法专属性的前提下，可采用一种色谱条件进行杂质研究。可采用一种色谱条件进行杂质研究。 c.复方制剂中复方制剂中各杂质结构差异较大各杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进时，可采用不同检测方法进行研究。行研究。 d. 复方制剂中复方制剂中各主药稳定性相差较大各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药的时，可针对不稳定主药的杂质进行研究。杂质进行研究。 e. 复方制剂中复方制剂中各主药含量相差较大各主药含量相差较大，但稳定性均较好，可主要，但稳定性均较好，可主要针对含量较大的主药进行杂质研究。针对含量较大的主药进行杂质研究。 f. 复方制剂中复方制剂中各主药的稳

47、定性均较差各主药的稳定性均较差，或者，或者各主药含量相各主药含量相近、稳定性亦相近近、稳定性亦相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。 g. 对对组分较多组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。此时更应关注检测方法的专属性。研究。此时更应关注检测方法的专属性。 h. 其他情况：其他情况：对（双）多层片但不同片层仅含单一组分的复对（双）多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽方片剂，

48、或多种色泽/形状颗粒且不同色泽形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一组形状颗粒仅含单一组分的胶囊分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同主药组分简单地分离，可参照各主药单方切开、分拣等）将不同主药组分简单地分离，可参照各主药单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时应注意主药之间有无迁移现象。应注意主药之间有无迁移现象。 实例实例: 呼吸系统药物的复方制剂呼吸系统药物的复方制剂 这类复方制剂的药物组成一般包括这类复方制剂的药物组成一般包括:

49、减少鼻充血的药物减少鼻充血的药物-盐酸伪麻黄碱，盐酸伪麻黄碱， 抗过敏药物抗过敏药物-马来酸氯苯那敏、盐酸非索非那定、氯马来酸氯苯那敏、盐酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，雷他定、地氯雷他定等， 解热镇痛药物解热镇痛药物-阿斯匹林、对乙酰氨基酚等。阿斯匹林、对乙酰氨基酚等。 复方制剂杂质检查采用的常用方法是复方制剂杂质检查采用的常用方法是HPLC法法。 检测器多为检测器多为UV检测器、检测器、DAD检测器、蒸发光检测器、蒸发光散射检测器等。其中散射检测器等。其中DAD检测器和蒸发管散射检检测器和蒸发管散射检测器在杂质检查中具有独特的优点。测器在杂质检查中具有独特的优点。 在杂质研究和检查之

50、前在杂质研究和检查之前: - 对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验细的文献调研或进行必要的预试验; - 结合处方筛选和工艺研究的结果结合处方筛选和工艺研究的结果; - 了解各处方中主药的稳定性情况了解各处方中主药的稳定性情况; - 掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物; - 明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用作用; - 辅料是否影响主要成分的稳定性等。辅料是否影响主要成分的稳定性等。 在此研究或调研的基础