第2章药物代谢动力学课件.ppt
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- 药物 代谢 动力学 课件
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1、第第2 2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学Chapter 2 Pharmacokinetics 药理学药理学药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics,简简称药动学称药动学),研究机体对药物的作用,即研究机体对药物的作用,即主要研究药物的体内过程及体内药物浓主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。度随时间变化的规律。 第第1 1节节 药物的体内过程药物的体内过程 游离型药物游离型药物 结合型药物结合型药物组织组织Binding and storage给药部位给药部位 肝等肝等Biotransformation靶器官靶器官Sites of actionAbso
2、rptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运其它转运方式其它转运方式(简单扩散简单扩散)(滤过滤过)主动转运主动转运高高低低低低高高需要载体需要载体需要消耗能量需要消耗能量有饱和现象有饱和现象有竞争性抑制有竞争性抑制被动转运被动转运不需要载体不需要载体不消耗能量不消耗能量无饱和现象无饱和现象无竞争性抑制无竞争性抑制被动转运主要受药物的分子量、溶解性和被动转运主要受药物的分子量、溶解性和解离性解离性等的影响等的影响解离性和离子障解离性和离子障(ion trapping)现象现象解离性解离性是指水溶性药物
3、在溶液中溶解后是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型的特性。可生成离子型或非离子型的特性。n非离子型分子可以自由跨膜转运,容易非离子型分子可以自由跨膜转运,容易吸收。吸收。n离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运,被限制在膜的一侧,形成离子膜转运,被限制在膜的一侧,形成离子障障( (ion trapping)ion trapping)现象。现象。弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 AHHAHAAHHA-AHaKHAAlg-pHapKHAlg=ap-pHAK非离子型离子型即HAA=10 -ap-pHKAHA,时appH K当BHB时,app
4、H当 KBHBHBHBHaKBHBlg-pHapKBBHlg=pH-apK非离子型离子型即BBH10pH-apKpKa为药物为药物50%为为离子型时所在溶液的离子型时所在溶液的pH值值 pHpH药物药物 酸性环境酸性环境碱性环境碱性环境弱酸性药物弱酸性药物不易解离不易解离易解离易解离弱碱性药物弱碱性药物 易解离易解离不易解离不易解离体液体液pH对药物解离的影响对药物解离的影响例:某弱酸性药物例:某弱酸性药物pKapKa=3.4=3.4,问药物在血浆中的解离,问药物在血浆中的解离% % ?解:由于血浆pH值约为7.41.1.口服给药口服给药2.2.舌下给药、直肠给药舌下给药、直肠给药3.3.注射
5、给药(肌内、皮下注射)注射给药(肌内、皮下注射)4.4.吸入给药吸入给药5.5.经皮给药经皮给药二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption)口服主要吸收部位在小肠口服主要吸收部位在小肠首过效应(首过效应( first pass effect)又称)又称首过消除首过消除(first pass elimination):口服药物在吸收:口服药物在吸收过程中受到胃肠道过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的和肝脏细胞的酶的灭活代谢,导致进灭活代谢,导致进入体循环的药量减入体循环的药量减少的现象。少的现象。 二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption)静脉给药无吸收过程静脉给药无吸收过程其它给
6、药途径按吸收速度排序:其它给药途径按吸收速度排序: 吸入吸入 腹腔腹腔 舌下含服舌下含服 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮肤贴剂皮肤贴剂血浆蛋白血浆蛋白结合结合结合型药结合型药物物游离型药物游离型药物+(1 1)结合型药物结合型药物不能通过细胞膜,不能转运,不能通过细胞膜,不能转运,暂时失去药理活性,在血液中贮存。暂时失去药理活性,在血液中贮存。(2 2)对于血浆蛋白结合率高的药物,在药物结)对于血浆蛋白结合率高的药物,在药物结合达饱和时,再增加给药量,血药浓度骤增。合达饱和时,再增加给药量,血药浓度骤增。(3 3)药物和血浆蛋白的结合可发生竞争性置换。)药物和血浆蛋白的结合可发生竞
7、争性置换。药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合影响因素影响因素2. 体内屏障体内屏障(1)血脑屏障)血脑屏障(2)胎盘屏障)胎盘屏障3. 其他其他(如器官血流量如器官血流量)(3)血眼屏障)血眼屏障1. 蛋白结合率蛋白结合率血浆蛋白三、药物的分布三、药物的分布(Distribution)1. 方式方式相:相:氧化、还原、水解氧化、还原、水解相:相:结合结合2. 结果结果四、药物的生物转化四、药物的生物转化(Metabolism)药物被代谢后:药物被代谢后:u多数可能转化为无活性物质多数可能转化为无活性物质u也可能从原来无药理活性的物质转变为有也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物活性
8、的代谢物u有时生成不同活性的代谢物有时生成不同活性的代谢物u甚至有时可能生成有毒物质甚至有时可能生成有毒物质代谢过程并不等于灭活、解毒过程代谢过程并不等于灭活、解毒过程AChEP-4501. 方式方式相:相:氧化、还原、水解氧化、还原、水解相:相:结合结合3. 代谢酶代谢酶(1)专一性酶)专一性酶(2)非专一性酶)非专一性酶肝药酶(肝药酶(P-450)诱导诱导抑制抑制2. 结果结果四、药物的生物转化四、药物的生物转化(Metabolism)肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂能够增强肝药酶活性的药物能够增强肝药酶活性的药物肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂能使肝药酶活性降低的药物能使肝药酶活性降低的药物诱导剂诱导剂
9、:包括苯巴比妥和其他巴比妥类药:包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等氯醛等 抑制剂抑制剂:包括氯霉素、对氨基水杨酸、异:包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等烟肼和保泰松等 影响肝药酶活性的因素影响肝药酶活性的因素1年龄年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低,对药物的敏感性比成人高,酶活性很低,对药物的敏感性比成人高,常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。药物代谢功能也会降低。2遗传差异遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗不同种
10、族和不同个体间由于遗传因素的影响,对同一药物的代谢存在极传因素的影响,对同一药物的代谢存在极为显著的差异。为显著的差异。3病理状态病理状态 药物的排泄途径药物的排泄途径. 消化道排泄消化道排泄(胆汁、肠道胆汁、肠道)肝肠循环肝肠循环3. 其他:其他:乳腺、乳腺、汗腺、呼吸、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水. 肾排泄肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收五、药物的排泄五、药物的排泄(Excretion)体液体液pHpH对药物被动转运的影响对药物被动转运的影响体液体液pH pH 弱酸性药弱酸性药 弱碱性药弱碱性药酸性酸性 解离(解离( ) 解离(解离( ) 扩散(扩散( ) 扩散(扩散(
11、) 吸收(吸收( ) 吸收(吸收( ) 排泄(排泄( ) 排泄(排泄( ) 碱性碱性 解离(解离( ) 解离(解离( ) 扩散(扩散( ) 扩散(扩散( ) 吸收(吸收( ) 吸收(吸收( ) 排泄(排泄( ) 排泄(排泄( ) 少少易易多多慢慢少少易易多多慢慢多多难难少少快快多多难难少少快快 时间时间Cmax最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度Tmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)时时-量曲线量曲线一、药物浓度时间曲线一、药物浓度时间曲线第第2 2节节 药物代谢动力学药物代谢动力学 吸收分布相吸收分布相代谢排泄相代谢排泄相潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期CkdtdC
12、eKdtdCCKCVdtdCmmax1 1、一级动力学、一级动力学2 2、零级动力学、零级动力学3 3、米、米- -曼动力学曼动力学二、二、药物的转运动力学药物的转运动力学米米- -曼动力学曼动力学两个限制速率的情形(一)两个限制速率的情形(一) 此时:C Km(零级动力学)(零级动力学)当体内药物浓度极大时当体内药物浓度极大时 简化为简化为一级速率的时一级速率的时- -量关系曲线量关系曲线积分得:积分得:取对数取对数CttkeeCC0lgCtke/2.303*t零级速率的时零级速率的时- -量关系曲线量关系曲线积分得:积分得:Ct单位时间内体内药物按单位时间内体内药物按恒定比例消除恒定比例消
13、除单位时间内体内药物按单位时间内体内药物按恒定的量消除恒定的量消除药物的转运速率过程比较药物的转运速率过程比较C-t为指数衰减曲线,为指数衰减曲线,lgC-t为为直线直线C-t为直线为直线周边室周边室体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10三、药动学房室概念和房室模型三、药动学房室概念和房室模型房室模型有:一室模型和二室模型房室模型有:一室模型和二室模型静注二室模型时静注二室模型时- -量关系曲线量关系曲线经理论推导得:经理论推导得:ttBeAecBlgct消除相消除相分布相分布相AlgCtke/2.303*一室模型与二室模型的时量曲线的比较一室模型与二室模型的时量曲线的比较 一室模
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