第三章药物效应动力学课件.ppt

1、 李洁李洁 20112011药理学药理学 李洁李洁 20112011 药物效应动力学药物效应动力学pharmacodynamics3 药物效应动力学药物效应动力学( Pharmacodynamics )研究药物研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制水平上阐明药物的作用和作用机制, , 对指导临床合对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。提供基础理论依据。 Pharmacodynamics can be defined as the

2、 study of biochemical and physiological effects of drugs, and the mechanisms that underlie the interactions between the drugs and their targeted macromolecules or cells within organisms.药物效应动力学药物效应动力学 李洁李洁 20112011药物药物机体机体pharmacodynamics 药理学的核心、基础药理学的核心、基础 指导临床合理用药的重要理论基础指导临床合理用药的重要理论基础 药物作用药物作用药理效

3、应药理效应治疗效果治疗效果不良反应不良反应5药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用第二节第二节 药物的剂量与效应关系药物的剂量与效应关系第三节第三节 药物与受体药物与受体6药物的作用与效应一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应二、治疗效果二、治疗效果三、不良反应三、不良反应一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 药物作用（药物作用（action）-动因动因药物对机体组织细胞的药物对机体组织细胞的初始初始作用作用 药理效应（药理效应（effect）机体反应的表现机体反应的表现是药物作用的是药物作用的结果结果，常表现为机

4、体功能，常表现为机体功能和（或）组织形态的变化。和（或）组织形态的变化。一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断断M-R，而其效应则是扩瞳。，而其效应则是扩瞳。9药理效应的基本类型药理效应的基本类型 机体功能的改变机体功能的改变减弱减弱 抑制抑制(inhibition) (inhibition) 兴奋兴奋(excitation) 增强增强 药物通过适度调节机体病理生理功能状态药物通过适度调节机体病理生理功能状态为正常生理功能状态而发挥治疗作用为正常生理功能状态而发挥治疗作用 对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢对机体

5、功能低下者用兴奋药；对功能亢进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡。响下达到新的动态平衡。u 基本类型：兴奋基本类型：兴奋(excitation)和抑制和抑制(inhibition)inhibitionexcitation同一药物作用可表现为同向同一药物作用可表现为同向/反向反向/双向作用双向作用The basic type of drug effect is exciting or inhibiting the function of the bodyu 同一药物作用于机体同一药物作用于机体不同器官或组织不同器官或组织可可引起不同的效

6、应引起不同的效应异丙肾上腺素异丙肾上腺素心脏兴奋心脏兴奋血管舒张血管舒张u 同一药物作用于同一药物作用于不同部位的同一类组织不同部位的同一类组织也也可引起不同的效应可引起不同的效应肾上腺素肾上腺素骨骼肌血管骨骼肌血管 舒张舒张皮肤粘膜血管皮肤粘膜血管 收缩收缩16013010070血压（血压（mmHg）肾上腺素肾上腺素犬给予肾上腺素（犬给予肾上腺素（1g/Kg, i.v.) 的双相反应的双相反应肾上腺素的典型血压改变多为双相反应肾上腺素的典型血压改变多为双相反应:给给药后迅速出现血压升高作用，而后出现微药后迅速出现血压升高作用，而后出现微弱的降压作用，后者持续时间长。弱的降压作用，后者持续时间

7、长。14药物作用的特异性药物作用的特异性多数药物通过化学反应产生药理效应。这种多数药物通过化学反应产生药理效应。这种化学反应的专一性使药物的作用具有化学反应的专一性使药物的作用具有特异性特异性（specificity）。药物作用特异性的物质基。药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构。础是药物的化学结构。例：阿托品特异性阻断例：阿托品特异性阻断M胆碱受体，而对其胆碱受体，而对其他受体影响不大。他受体影响不大。15药物作用的选择性药物作用的选择性(selectivity)(selectivity) 药物效应的药物效应的专一性专一性&选择性选择性 药物对机体的某些细胞、组织或器官产生药物对机体的某

8、些细胞、组织或器官产生明显的影响，而对另一些细胞、组织或器明显的影响，而对另一些细胞、组织或器官影响较小或无影响官影响较小或无影响16选择性的成因选择性的成因1. 药物在机体分布的差异药物在机体分布的差异2. 药物的靶在机体分布的差异药物的靶在机体分布的差异3. 生化机能、细胞结构的差异生化机能、细胞结构的差异17选择性的特点选择性的特点1. 药物作用的特异性与药理效应的选择性密药物作用的特异性与药理效应的选择性密切相关切相关2. 选择性高的药物，使用时针对性强；选择选择性高的药物，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，不良反应常较性低的药物，作用范围广，不良反应常较多多3. 选择性是相

9、对的选择性是相对的18选择性的意义选择性的意义 药物分类的基础药物分类的基础 临床选药的依据临床选药的依据 新药研制的方向新药研制的方向 治疗治疗效果效果 治疗作用治疗作用 therapeutic effect 不良反应不良反应 adverse drug reaction20治疗治疗效果效果治疗效果治疗效果，也称，也称疗效（疗效（therapeutic effect）,是指是指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。或病理过程，使患者的机体恢复正常。根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：根据治疗作用的效果，可将治

10、疗作用分为：对因质量对因质量vs对症治疗对症治疗替代疗法替代疗法vs补充疗法补充疗法21治疗治疗效果效果 对因治疗对因治疗(etiological treatment) -治本治本是指消除原发致病因子的治疗，彻底治愈疾病。是指消除原发致病因子的治疗，彻底治愈疾病。如青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球如青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。菌。（1）治疗作用：）治疗作用：）：针对病因治疗，即针对病因治疗，即消除致病因子消除致病因子对症治疗对症治疗(symptomatic treatment) -治标治标是指改善疾病症状的治疗。是指改善疾病症状的治疗。例如心绞痛发作时，应用硝酸甘油舌下

11、含服例如心绞痛发作时，应用硝酸甘油舌下含服的急救。的急救。22治疗治疗效果效果原则：临床用药时应遵循原则：临床用药时应遵循“急则治急则治其标，缓则治其本，标本兼治其标，缓则治其本，标本兼治”的的原则。原则。不良反应不良反应 不良反应（不良反应（adverse drug reaction，ADR）无益于防治疾病的，甚至给病人带来痛苦无益于防治疾病的，甚至给病人带来痛苦或组织损害的作用或组织损害的作用不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)1. 副作用副作用 side effect2. 毒性反应毒性反应 to

12、xic reaction3. 后遗效应后遗效应 residual or after effect 4. 停药反应停药反应 withdrawal reaction 5. 变态反应变态反应 allergic reaction 6. 特异质反应特异质反应 idiosyncrasy7. 依赖性与成瘾性依赖性与成瘾性 dependence and addiction8. 耐受性耐受性 tolerance不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)1. 副作用副作用 side effect药物在药物在治疗剂量治疗剂量时引

13、起的与治疗目的无关的时引起的与治疗目的无关的作用，给病人带来轻微的不适或痛苦，多作用，给病人带来轻微的不适或痛苦，多半是可以恢复的功能性变化半是可以恢复的功能性变化不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)1. 副作用副作用 side effect 与与药物选择性低药物选择性低有关有关 副作用是药物所副作用是药物所固有的、难以避免、可预固有的、难以避免、可预知、可预防或减轻的知、可预防或减轻的抑制腺体分泌抑制腺体分泌兴奋心脏兴奋心脏抑制胃肠平滑肌抑制胃肠平滑肌阿阿托托品品不良反应不良反应 (adverse

14、drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)2. 毒性反应毒性反应 toxic reaction一般是用量过大（急性毒性反应）或用药时间一般是用量过大（急性毒性反应）或用药时间过久（慢性毒性反应）而致药物在体内蓄积引过久（慢性毒性反应）而致药物在体内蓄积引起的严重危害性反应起的严重危害性反应。急性毒性（急性毒性（acute toxicity）慢性毒性（慢性毒性（chronic toxicity） 致突变、致畸、致癌致突变、致畸、致癌特殊特殊毒性毒性(special toxicity)28不良反应不良反应 (adverse drug reacti

15、on, ADR)(adverse drug reaction, ADR)致畸作用：致畸作用：药物能影响胚胎的正常发育而发生药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎，称为致畸作用。目前认为胎儿在开始发畸胎，称为致畸作用。目前认为胎儿在开始发育的最初育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物影响。故除非迫胎发育分化很快，最易受药物影响。故除非迫切需要，一般以不用药为宜切需要，一般以不用药为宜。29不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)不良反应不良反应 (a

16、dverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)2. 毒性反应毒性反应 toxic reaction 有时个别机体也因其高敏感性而在正常剂有时个别机体也因其高敏感性而在正常剂量下产生。量下产生。 肝、肾功能减退时（蓄积）更易发生。肝、肾功能减退时（蓄积）更易发生。不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)2. 毒性反应毒性反应 toxic reaction 本质上是药理效应的进一步增强和延续。本质上是药理效应的进一步增强和延续。治疗量、中毒量、致死

17、量，极量治疗量、中毒量、致死量，极量 毒性反应一般是可预期的，不应该发生，毒性反应一般是可预期的，不应该发生，应尽力避免。应尽力避免。心律失常心律失常地高辛32不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)3. 后遗效应后遗效应 residual or after effect 指停药后，血浆药物浓度已降至阈浓度指停药后，血浆药物浓度已降至阈浓度以下所残存的生物效应。以下所残存的生物效应。抗生素后效应抗生素后效应：指细菌与抗生素短暂接触指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，当药物低于最低

18、抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长持续受到抑制。后，细菌的生长持续受到抑制。 不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)4. 停药反应停药反应 withdrawal reaction 长期用药，突然停药后所出现的症状，常长期用药，突然停药后所出现的症状，常表现为原有疾病的加剧，故又称反跳。表现为原有疾病的加剧，故又称反跳。不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)5. 变态反应变态反应 allergic reaction

19、又称过敏反应（又称过敏反应（hypersensitive reaction）。是药）。是药物引起的免疫病理反应。包括免疫学中的各种免物引起的免疫病理反应。包括免疫学中的各种免疫反应。疫反应。 与药理作用、药物剂量无关，无特异性对抗药与药理作用、药物剂量无关，无特异性对抗药 反应性质不尽相同，且不易预知反应性质不尽相同，且不易预知 仅见于少数个体仅见于少数个体过敏反应过敏反应青霉素不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)6. 特异质反应特异质反应 ( idiosyncrasy) 由由先天遗传异常先天遗传异常

20、所致患者对药物产生的遗传异常所致患者对药物产生的遗传异常反应，使少数特异体质的人对某些药物反应特别反应，使少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感敏感 反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致。反应严重程度与剂量成比例，药作用基本一致。反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治有效理拮抗药救治有效恶性高热琥珀胆碱不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)7. 依赖性依赖性 dependence 主观需要连续用药主观需要连续用药习惯性习惯性 habituat

21、ion精神依赖性精神依赖性成瘾性成瘾性 addiction躯体依赖性躯体依赖性 药物滥用（药物滥用（drug abuse）是造成药物依赖）是造成药物依赖性的主要性的主要原因原因不良反应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR) 麻醉药品：长期使用能引起成瘾性的药物麻醉药品：长期使用能引起成瘾性的药物如吗啡、可卡因等如吗啡、可卡因等 精神药品：作用于中枢神经系统，精神药品：作用于中枢神经系统，长期使长期使用能引起习惯性的药物用能引起习惯性的药物如咖啡因、强痛定、安定、苯巴比妥如咖啡因、强痛定、安定、苯巴比妥等等不良反

22、应不良反应 (adverse drug reaction, ADR)(adverse drug reaction, ADR)8. 耐受性耐受性 tolerance连续用药，药物对机体的效应减弱甚至无连续用药，药物对机体的效应减弱甚至无效效药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用第二节第二节 药物的剂量与效应关系药物的剂量与效应关系第三节第三节 药物与受体药物与受体药物的量效关系药物的量效关系 在一定的剂量范围内，药物在一定的剂量范围内，药物剂量的大小剂量的大小与与血药浓度高低血药浓度高低成正比，亦与成正比，亦与药物效应强弱药物效应

23、强弱成正相关。这种成正相关。这种剂量与效应的关系剂量与效应的关系称称量量-效效关系关系（dose-response relationship)药物的量效关系药物的量效关系 以效应为纵坐标、以药物的量为横坐标作以效应为纵坐标、以药物的量为横坐标作图即得量效曲线图即得量效曲线量反应的量效曲线量反应的量效曲线质反应的量效曲线质反应的量效曲线量反应量反应的量效关系的量效关系 量反应（量反应（graded response）以药物引起某一指标的数或量的变化程以药物引起某一指标的数或量的变化程度来反映药物效应的强度，可以用具体度来反映药物效应的强度，可以用具体数量或最大反应的百度率表示。数量或最大反应的百

24、度率表示。如呼吸频率的增减、血压的升降、心率增如呼吸频率的增减、血压的升降、心率增减、尿量增减的毫升数等减、尿量增减的毫升数等量反应量反应的量效关系的量效关系 量反应（量反应（graded response）在在个体个体，药物效应的强弱为连续增减的，药物效应的强弱为连续增减的量变量变在医学统计上属于计量资料在医学统计上属于计量资料量反应的量效关系量反应的量效关系EC5050% effectiv dose 直方双曲线直方双曲线药量用真数剂量表示药量用真数剂量表示 对称的形曲线对称的形曲线 药量用对数剂量表示药量用对数剂量表示Clog C% maximal effect10050% maximal

25、 effect10050EC50EC50log C% maximal effect10050EC50阈阈浓浓度度治疗量治疗量极极量量量反应的量效关系量反应的量效关系最大有效量最大有效量效能（效能（Emax）量反应量反应的量效关系的量效关系 作用相近药物的作用强弱比较作用相近药物的作用强弱比较效能效能（efficacy, 最大效应，最大效应，Emax ）药物的效能取决于药物本身的内在活性和药物的效能取决于药物本身的内在活性和药理作用特点。药理作用特点。效价强度效价强度 (potency，等效剂量，等效剂量) 产生相等效应所需剂量或浓度的大小。与产生相等效应所需剂量或浓度的大小。与所用药物的量成反

26、比。所用药物的量成反比。量反应量效曲线的分析量反应量效曲线的分析 阈浓度阈浓度(阈剂量阈剂量,最小有效浓度最小有效浓度)是指能引起效是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度应的最小药量或最小药物浓度。effect(% of maximal responses)100500lgCEC50斜率斜率(slope)阈浓度阈浓度最大效应最大效应48量反应量反应的量效关系的量效关系半最大效应浓度半最大效应浓度EC50（concentration for 50% of maximal effect，）是指能引起，）是指能引起50%最大效应的浓度。最大效应的浓度。 李洁李洁 20112011个体差异个体差异(i

27、ndividual variability) 生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。明显差别。Effect(% of maximal responses)100500LgC平均值平均值 (average value)(average value)标准差标准差(standard deviation)(standard deviation)Elog D1/2

28、Emax效价效价效能效能 EmaxAB药物强度的比较就是看产生相等效应时药物药物强度的比较就是看产生相等效应时药物剂量的差别。剂量的差别。药物的效能比较则是看效应的差别。药物的效能比较则是看效应的差别。Comparison of the efficacy and potency of the different diuretics.A B C D 李洁李洁 20112011 药物剂量药物剂量 1. 无效量无效量：不出现效应的剂量。：不出现效应的剂量。 2. 最小有效量（阈剂量）最小有效量（阈剂量）：能引起药理效应的最小剂：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）。量（或最小浓度）。3. 最大有效

29、量最大有效量（maximal effective dose）: : 药物产生最药物产生最大效应所需使用的剂量。大效应所需使用的剂量。4 4. .极量（极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。许使用的最高剂量。5.5.治疗量（常用量）治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。：比阈剂量大，比极量小的剂量。6.6.最小中毒量最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量。：出现中毒症状的最小剂量。7 7. .致死量致死量（lethal doselethal dose）: : 导致死亡的剂量。导致死亡的剂量。53质反应质反应的量效关系的量效关系 质

30、反应质反应（quantal response；all-or-none response）如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。变化，则称为质反应。质反应质反应的量效关系的量效关系 质反应质反应药理效应用全或无，阳性或阴性表示。药理效应用全或无，阳性或阴性表示。如有效如有效/无效，存活无效，存活/死亡，出现死亡，出现/不出现，不出现，惊厥惊厥/不惊厥。不惊厥。群体群体中，药物效应发生的阳性率表示。中，药物效应发生的阳性率表示。在医学统计上属于计数资料。在医学统计上

31、属于计数资料。log D质反应的量效关系质反应的量效关系频数分布频数分布累积频数累积频数56质反应的量效关系质反应的量效关系半数有效量（半数有效量（EDED5050）：使全部实验动物使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（半数中毒量（TDTD5050）：使全部实验动物使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。有一半中毒所需的剂量。半数致死量（半数致死量（LDLD5050）：使全部实验动物使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。有一半死亡所需的剂量。质反应的量效关系质反应的量效关系log D% cumulative effect10050LD50ED50半数致

32、死量半数致死量（50lethal dose）半数有效量半数有效量(50 effective dose)100% 50%EED50LD50AEALlog Dlog D100% 50%L100% 50%EED50LD50AEALBEBLlog Dlog D质反应的量效关系质反应的量效关系 评价评价药物安全性（药物安全性（drug safety）治疗指数（治疗指数（therapeutic index，TI）: LD50/ED50的比值的比值 其值越大，药物安全性越高其值越大，药物安全性越高100% 50%EED50LD50DEDLCLlog Dlog DED95LD5CE质反应的量效关系质反应的量效

33、关系 评价药物安全性评价药物安全性（drug safety）治疗指数（治疗指数（therapeutic index，TI）: 指指LD50/ED50的比值，其值越大，表示药的比值，其值越大，表示药物越安全。物越安全。安全范围（安全范围（margin of safety）：ED95LD5之间的距离。之间的距离。 李洁李洁 20112011治疗指数治疗指数和和安全范围安全范围足够大足够大安安全全=？药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用第二节第二节 药物的剂量与效应关系药物的剂量与效应关系第三节第三节 药物与受体药物与受体 李洁李洁

34、 20112011药物作用药物作用药理药理效应效应非特异性作用非特异性作用特异性作用特异性作用理化性质相关理化性质相关选择性差选择性差效价强度低效价强度低化学结构相关化学结构相关选择性强选择性强效价强度高效价强度高66特异性作用特异性作用 药物与机体生物大分子物质之间的特异结药物与机体生物大分子物质之间的特异结合和相互作用合和相互作用受体受体 离子通道离子通道酶酶 载体载体免疫蛋白免疫蛋白 核酸核酸药物与受体药物与受体 受体理论受体理论是药效学的基本理论之一。它从是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机

35、制、药物是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。分子结构和效应之间关系的一种基本理论。药物与受体药物与受体 受体学说受体学说1878年年Langley 提出受体假设提出受体假设1909年年Ehrlich首先提出首先提出“受体受体” 名称名称1913年年Ehrlich提出提出“锁和钥匙锁和钥匙”的药物与受的药物与受体互补关系体互补关系1926年年Clark,1937年年Gaddum分别提出占领学分别提出占领学说说1948年，年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为提出肾上腺素受体可分为和和两种类型的假设两种类型的假设 药物与受体药物与受体 受体理论受体理论19

36、54年年Ariens修正了占领学说修正了占领学说1958年年Pawell及及Slater合成了第一个合成了第一个-受体阻受体阻断剂，进一步确认了断剂，进一步确认了-肾上腺素受体的存在肾上腺素受体的存在1970年后年后第二信使（第二信使（Second messenger）学说创立）学说创立N胆碱受体的提纯与测序胆碱受体的提纯与测序受体的分离和鉴定受体的分离和鉴定受体学说受体学说 占领学说占领学说：药物结合激动受体，其效应强度与药：药物结合激动受体，其效应强度与药物所占领受体的数量成正比。物所占领受体的数量成正比。 速率学说速率学说：药物效应的强弱与药物：药物效应的强弱与药物- -受体复合物受体复

37、合物的解离速度成正比。的解离速度成正比。 二态模型学说二态模型学说：受体有活化状态和失活状态两种：受体有活化状态和失活状态两种构型状态，二者可以互相转变。活化状态与激动构型状态，二者可以互相转变。活化状态与激动药有亲和力，结合后产生效应；失活状态与阻滞药有亲和力，结合后产生效应；失活状态与阻滞药有亲和力，结合后不产生效应。当激动药与阻药有亲和力，结合后不产生效应。当激动药与阻滞药同时存在时，效应取决于活化状态滞药同时存在时，效应取决于活化状态- -激动药激动药复合物与失活状态与阻滞药复合物的比例。复合物与失活状态与阻滞药复合物的比例。 G G蛋白耦联受体的复合模型蛋白耦联受体的复合模型 李洁李

38、洁 20112011Clark的受体占领学说的受体占领学说受体占领理论的受体占领理论的基本假设基本假设为：为：1、药物和受体的结合为、药物和受体的结合为1对对1的单分子结合，为可逆过程的单分子结合，为可逆过程，遵循质量作用定律。，遵循质量作用定律。2、药物引起的效应和药物占领受体的百分率成比例，如、药物引起的效应和药物占领受体的百分率成比例，如果药物全部占领受体将会产生最大效应。果药物全部占领受体将会产生最大效应。3、占领受体的药物仅占进入体内全部药物的极少部分。、占领受体的药物仅占进入体内全部药物的极少部分。 能识别受体并能与之进行特异性结合的物质被称为能识别受体并能与之进行特异性结合的物质

39、被称为配配体（体（ligand）。受体与配体受体与配体 受体受体 receptor是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别并结合周围环境中的某些微量化学物质，识别并结合周围环境中的某些微量化学物质，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。理反应或药理效应。大多数受体是某种大分子的蛋白质。大多数受体是某种大分子的蛋白质。73受体与配体受体与配体配体（配基）配体（配基）ligand体内能与受体特异性结合的物质，也称第一体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使信使受体对相应的配体有极高的识别能力，受体受体

40、对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体均有相应的内源性配体神经递质、激素、自体活性物质、药物等神经递质、激素、自体活性物质、药物等配体和受体大分子中的一小部分结合，该部配体和受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结位叫做结合位点合位点或或受点（受点（binding site）受体与配体受体与配体 受体配体结合的特性受体配体结合的特性高亲和力高亲和力 affinity高敏感性高敏感性 high sensitivity 高度特异性高度特异性high specificity 可逆性可逆性 reversibility饱和性饱和性 saturability竞争性竞争性 competiti

41、ve75受体药物反应动力学受体药物反应动力学 通过激动受体而引起生物效应的药物对受通过激动受体而引起生物效应的药物对受体不仅要有体不仅要有亲和力亲和力，使之能与受体结合，使之能与受体结合，而且应具有而且应具有内在活性内在活性（效应力）（效应力）DR D-R复合物复合物 效应效应受体药物反应动力学受体药物反应动力学 亲和力（亲和力（affinity）KD （解离常数）（解离常数）:指引起最大效应的指引起最大效应的50时所需要的药物浓度。以时所需要的药物浓度。以mol为单位，为单位，表示药物与受体结合的能力，其值越小，表示药物与受体结合的能力，其值越小，亲和力越大。亲和力越大。Pd2（亲和力指数）

42、（亲和力指数）: pD2=lgKD 无单位，无单位，与亲和力成正比。与亲和力成正比。药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用 内在活性（内在活性（intrinsic activity）以以 表示，决定药物与受体结合时产生表示，决定药物与受体结合时产生效应大小的能力。通常效应大小的能力。通常0 1。四、受体与药物反应动力学 药物与受体的相互作用首先是药物与受体结药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合产生的复合物和复合物解离的可逆性平衡。合产生的复合物和复合物解离的可逆性平衡。 药物作用的第一步是与受体结合，按药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律：质量作用定律：在公式中代号为：在公式中代

43、号为：A：药物：药物, R：受体，：受体，AR：药物受体复：药物受体复合物，合物，E：效应，是解离常：效应，是解离常数数 , RT为受体总量为受体总量 。最后式。最后式子是受体与药物反应动力学子是受体与药物反应动力学的基本公式，的基本公式，称为称为Langmuir公式。公式。79解离常数KD 解离常数解离常数KD是引起是引起50%最大效应时所需的药物剂量最大效应时所需的药物剂量（或浓度），此时（或浓度），此时AR=50%RT即即50%受体被占领。受体被占领。 KD与药物和受体之间的亲和力成反比，与药物和受体之间的亲和力成反比，KD越小药物越小药物与受体的亲和力越大。与受体的亲和力越大。 药物药

44、物-受体复合物解离常数受体复合物解离常数KD的负对数的负对数(lgKD)为为pD2，pD2值与药物和受体之间的亲和力成正比。值与药物和受体之间的亲和力成正比。 80量效公式的直线化 实验数据通常采用：实验数据通常采用：Scott比值法比值法Lineweaver-Burk双倒数法双倒数法Scatchard比值法比值法Hill对数法对数法Schil法法 进行变换转化为直线化方程回归分析处理，求得药进行变换转化为直线化方程回归分析处理，求得药物的内在活性物的内在活性( Emax )和亲和力和亲和力( KD )。 李洁李洁 20112011Fig.3-5: Comparison of drugs af

45、finity and intrinsic activity in dose-response curves.For fig. (A): drugs affinity: XZ, and intrinsic activity：X=Y=Z.For fig. (B): drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC.100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC% maximal responsesABCpD2% maximal responses(A)(B)100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500

46、-LogC% maximal responsesABCpD2% maximal responses(A)(B)100500100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-LogC% maximal responsesABCpD2% maximal responses(A)(B)作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类激动药（激动药（agonist） 既有亲和力，又有内在活性（既有亲和力，又有内在活性（0 1）拮抗药（拮抗药（antagonist） 有较强亲和力而无内在活性（有较强亲和力而无内在活性（ =0）激动药（激动药（a

47、gonistagonist） 完全激动药完全激动药(full agonist)： =1 部分激动药（部分激动药（partial agonist）：）：0 1 反向激动药（反向激动药（inverse agonist）: 0 10 1部分激动药部分激动药完全激动药完全激动药反向激动药反向激动药-1反向激动药反向激动药激动药（激动药（agonistagonist）完全激动药：完全激动药：较强亲和力和较强内在活性较强亲和力和较强内在活性例如：吗啡例如：吗啡部分激动药：部分激动药：较强亲和力，但内在活性不较强亲和力，但内在活性不强，与激动药并用还可拮抗激动药的部分强，与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应

48、效应例如：喷他佐辛例如：喷他佐辛拮抗药（拮抗药（antagonistantagonist） 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 competitive antagonist 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonist 具有内在活性的拮抗药具有内在活性的拮抗药 antagonist with intrinsic activity 李洁李洁 20112011Fig.3-6: Dose-response curves for agonist in the Dose-response curves for agonist in the presence of increas

49、ing concentrations of presence of increasing concentrations of competitive (A) and noncompetitive (B) competitive (A) and noncompetitive (B) antagonists. Furthermore, in the cases of antagonists. Furthermore, in the cases of (C) and (D), the antagonists display (C) and (D), the antagonists display d

50、ifferent intrinsic activities.different intrinsic activities.竞争性和非竞争性拮抗药示意图竞争性和非竞争性拮抗药示意图竞争性拮抗药竞争性拮抗药与激动药并用时，与激动药并用时，能与激动药相互竞争与受体的结能与激动药相互竞争与受体的结合，降低激动药与受体的亲和力合，降低激动药与受体的亲和力，而不降低其内在活性，故可使，而不降低其内在活性，故可使激动药的激动药的量效曲线平行右移，最量效曲线平行右移，最大效能不变大效能不变 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药与受体牢固结合与受体牢固结合，甚至不可逆结合，可使激动药，甚至不可逆结合，可使激动药的亲和力