第1讲(药代动力学)课件.ppt

1、通知 请注意： 药代上计算机开始时间等待老师通知！药物代谢动力学药物代谢动力学刘晓东刘晓东 83271006， 第一章 概述 一、一、 术语术语 药物代谢动力学：药物代谢动力学：pharmacokinetics，PK 药物动力学、药代动力学、药动学药物动力学、药代动力学、药动学 二、二、.什么是药物代谢动力学？什么是药物代谢动力学？ 体内过程：体内过程：Absorption, distribution, metabolism, excretion：ADME PK PK 是定量研究药物在生物体内吸收、分是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢等规律的一门学科。布、排泄和代谢等规律的一门学科

2、。 口服给药后，可以得到不同时间的血药口服给药后，可以得到不同时间的血药浓度浓度( (C)-C)-时间（时间（t)t)数据数据, ,建立数学模型，建立数学模型，得到函数方程得到函数方程C=f(t,Dose)C=f(t,Dose)。 三、三、 ADME 吸收吸收 1）定义：）定义：absorption 从给药部位进入从给药部位进入血液循环过程。血液循环过程。 衡量指标：衡量指标： 吸收程度和速度吸收程度和速度 2) 影响因素：影响因素： A 给药途径与部位给药途径与部位 常用的途径常用的途径: intravenous injection, i.v. intramuscular injection

3、, i.m. oral administration, p.o. First pass effect 首过效应，首过代谢，第一关卡效应首过效应，首过代谢，第一关卡效应, 首首关效应关效应 口服给药：药物在肠壁和肝脏中分解代口服给药：药物在肠壁和肝脏中分解代谢，使进入血液中药物的量减少。谢，使进入血液中药物的量减少。生物利用度：生物利用度：Bioavailability, BA F进入血液循环量进入血液循环量/给药量给药量 100%:F=1/4*100%=25%.B. 常见药物的跨膜转运方式常见药物的跨膜转运方式 1 1） 被动被动扩散扩散 (passive processes, (passiv

4、e processes, passive diffusion )passive diffusion ) (1) (1) 顺浓度梯度转运顺浓度梯度转运。 (2) 药物药物无选择性无选择性，转运速率只与其脂溶，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关性大小及通透性系数有关 (3(3）无饱和无饱和现象。现象。 (4(4）无竞争性无竞争性抑制作用抑制作用。 2） 特殊转运过程特殊转运过程(specialized (specialized transport process)transport process) 逆浓度差转运逆浓度差转运; ; 常常需要能量需要能量; ; 有有饱和性饱和性; ; 有选择性

5、有选择性; ; 竞争性竞争性. . 3 3）易化扩散）易化扩散（facilitate diffusion）属于）属于载体载体转运过程转运过程. .不需要能量不需要能量. 4) 4) 其他其他 孔道转运孔道转运 C 药物及制剂药物及制剂 药物本身性质：药物本身性质： 解离度解离度, 溶解度，晶型等。溶解度，晶型等。 制剂：制剂： 制剂类型制剂类型 常释制剂常释制剂 缓、控释制剂缓、控释制剂 赋形剂及类型赋形剂及类型 D 疾病疾病 胃肠胃肠 肝疾病肝疾病 肠道菌群丛紊乱肠道菌群丛紊乱 E 药物相互作用药物相互作用 1）改变肠腔）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改使药物的解离度发生改变；变； 2）

6、改变药物的溶解度；）改变药物的溶解度； 3）影响胃肠蠕动或胃排空；）影响胃肠蠕动或胃排空； 4）形成复合物；）形成复合物； 5）吸附剂作用；）吸附剂作用； 6）抑制前药活化；）抑制前药活化； 7）竞争同一转运载体）竞争同一转运载体。 分布分布: distribution 1）定义）定义 药物随血液分布到相应的组织器官药物随血液分布到相应的组织器官 2）影响因素）影响因素 药物药物 组织：组织： 血流速度、组织大小血流速度、组织大小 组织生理性屏障：组织生理性屏障： blood brain barrier, (BBB)、placental barrier、blood-testis barrier

7、. 生理性保护生理性保护: 利弊分析利弊分析 利利: 保护内环境保护内环境 弊弊:不利于药物治疗不利于药物治疗药物与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合率 游离分数游离分数fu fu=血浆中游离药物浓度血浆中游离药物浓度/总浓度总浓度 1）饱和性）饱和性 2）相对特异性）相对特异性 3）药物间相互作用）药物间相互作用排泄：主要肾、胆汁和粪中排泄排泄：主要肾、胆汁和粪中排泄 1）肾排泄）肾排泄 排泄分数排泄分数=尿中药物排泄量尿中药物排泄量/给药剂量给药剂量*100% 肾小球滤过肾小球滤过(128 ml/min ): 血浆中游离药物血浆中游离药物 肾小管分泌（主动，载体）肾小管分泌（主动，载体） 丙

8、磺舒丙磺舒+ -内酰胺内酰胺类类药物药物 重吸收（解离度，尿重吸收（解离度，尿pH) 2）胆汁排泄 药物及代谢物从胆汁中排泄进入肠腔：肝肠循环: enterohepatic cycle 粪排泄粪排泄 粪便中药物主要来源于未吸收部分、粪便中药物主要来源于未吸收部分、由由胆汁排入肠以及药物自肠排泄；胆汁排入肠以及药物自肠排泄； 肠上皮细胞存在外排载体肠上皮细胞存在外排载体 P-P-糖蛋白糖蛋白:P-glycoprotein:P-glycoprotein，P-GP.P-GP. 乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白:b:breastreast cancer cancer resistance protein

9、,BCRPresistance protein ,BCRP 多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白: Multi-drug : Multi-drug resistance-associated proteins, resistance-associated proteins, MRPsMRPs 四、四、 药物代谢动力学在生物学科中的地药物代谢动力学在生物学科中的地位？为什么学？位？为什么学？ 1) 新药研究与评价新药研究与评价 好药：好药： 安全安全 毒理学毒理学 有效有效 药效学药效学 合适的体内过程合适的体内过程 药动学药动学 合适的体内过程(ADME) 1）吸收？ 2) 合适代谢途径? 肝、肾

10、 3)合适半衰期？ 4)分布?合适分布？ 生理性屏障： blood brain barrier, blood-testis barrier, placental barrier, 生理性屏障的利弊分析？ 无药物相互作用无药物相互作用 相互作用往往导致危害相互作用往往导致危害! 案例案例 1. Mibefradil 事件事件 在在1998年年6月中月中旬，一名旬，一名88 岁岁64 kg 的老人，除了血压的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和维在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良拉帕米

11、缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有反应。心率只有41次，血压次，血压59/30和和 窦性窦性动过缓症状，导致动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。事件。有有4例类似的报道，一例死亡例类似的报道，一例死亡。 案例案例2. 2. 特利霉素特利霉素( (TelithromycinTelithromycin) )与维与维拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。一名一名7676岁白人妇女岁白人妇女, , 接受接受180180mg /mg /天维拉天维拉帕米治疗高血压帕米治疗高血压, ,因急性窦性因急性窦性, , 加服特利加服特利霉素霉素800

12、mg/800mg/天天, 2, 2天后出现低血压天后出现低血压( (收缩收缩压压: : 50-60 mm Hg)和心动过缓和心动过缓( (心率心率: : 30次/分） 案例案例 3. St Johns wort引起急性心脏移植引起急性心脏移植排斥反应排斥反应。 6161岁心脏移植病人。接受环孢素岁心脏移植病人。接受环孢素A A，ISHT ISHT 等级为等级为0 0 或或1A1A。入院。入院3 3周前病人由于精神抑郁周前病人由于精神抑郁, , 自行服用自行服用 St Johns wortSt Johns wort extract 300 mg, extract 300 mg, 每日每日3 3次

13、。次。环孢素浓度降到环孢素浓度降到9595 g/L,g/L,组织切片检查显示急性组织切片检查显示急性细胞性排斥反应，细胞性排斥反应，ISHTISHT等级达到等级达到3A3A。 2）新药合成与发现）新药合成与发现 药物体内过程与化学结药物体内过程与化学结构构效关系：合成合适构构效关系：合成合适的体内过程药物？的体内过程药物？ 氨苄西林在胃酸氨苄西林在胃酸pHpH下稳下稳定，但吸收不好，生物定，但吸收不好，生物利用度只有利用度只有30%-50%30%-50%，阿莫西林后生物利用度阿莫西林后生物利用度可达可达90%90%。NH2NHCOOHOSNCH3CH3O氨苄西林阿莫西林 代谢研究：代谢研究：

14、发现新药物发现新药物 DiazepamDiazepam 特菲那定特菲那定特菲那定(terfenadine): QT-延长不良反应：延长不良反应：CYP3A4介导代谢，与红霉素、氟康唑等介导代谢，与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性抑制剂合用，心脏毒性(致死性致死性).菲索那定菲索那定(fexofenadine）不经不经CYP3A4酶代谢，酶代谢，心脏毒性作用明显降低心脏毒性作用明显降低菲索那定雷诺他定（雷诺他定（loratadine）,地洛他地洛他定定(desloratadine）雷诺他定地洛他定控制代谢控制代谢 设计代谢途径设计代谢途径prodrug, soft drug, h

15、ard drug 前药合成前药合成 Sulbactam+ ampicillin L-Dopa 软药（软药（Soft drug）：）： 药物在体内容易通过水解或结合反应。药物在体内容易通过水解或结合反应。3种类型种类型 1)这类药物在体内通过结合反应消除这类药物在体内通过结合反应消除 2)或水解消除或水解消除 3)或从非活性的代谢物分子出发，进行或从非活性的代谢物分子出发，进行化学结构改造，使其重新具有活性，然化学结构改造，使其重新具有活性，然后在体内水解失去活性后在体内水解失去活性。 OxezepamNOOHNOOClOOHOHOHCOOHNN 琥珀酰胆碱 氟可丁丁酯（抗炎） 硬药（硬药（Ha

16、rd drug） 药物在体内不发生氧化代谢？药物在体内不发生氧化代谢？ Metabolic stabilization 氧化代谢：氧化代谢： 化学损伤化学损伤 chemical lesions 药物药物 活性中间代谢物活性中间代谢物 代谢物代谢物 高度亲电子特性：与生物大分子中的高度亲电子特性：与生物大分子中的OH,NH2, SH,N等共价结合致癌，突变，等共价结合致癌，突变，坏死坏死等。 防止生物毒化（防止生物毒化（bio-toxification) 1）提供安全代谢途径）提供安全代谢途径,减少中间体生成减少中间体生成 2）对会出现的转化造成位阻）对会出现的转化造成位阻 3）阻断药物分子中的

17、薄弱部位，用）阻断药物分子中的薄弱部位，用F,Cl，三氟甲基等该部位上三氟甲基等该部位上“H”。 如苯如苯 94%在体内转化为酚性产物，而甲在体内转化为酚性产物，而甲苯主要转化为苯甲酸。苯主要转化为苯甲酸。 3) 在药剂学中应用在药剂学中应用 biopharmaceutics 指导制剂学研究？指导制剂学研究？ 合适的制剂？评价标准：生物利用度，合适的制剂？评价标准：生物利用度，生物等效性，缓、控释制剂研究生物等效性，缓、控释制剂研究药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线 4 4） 在临床及药物治疗学中应用在临床及药物治疗学中应用 药物疗效、毒性药物疗效、毒性- -血药浓度血药浓度 控制血药控制血药

18、浓度浓度 控制药物的疗效或降低毒性。控制药物的疗效或降低毒性。 基于数学模型，预测药物血药浓度变化基于数学模型，预测药物血药浓度变化规律，制定临床给药方案规律，制定临床给药方案( (dosage dosage regiment)regiment) 对某些药理现象做出准确的解析对某些药理现象做出准确的解析。 clinical pharmacokineticsclinical pharmacokinetics therapeutic drug monitoring, TDMtherapeutic drug monitoring, TDM pharmacogeneticspharmacogeneti

19、cs chronopharmacologychronopharmacology chronopharmacokineticschronopharmacokinetics chronotherapychronotherapy chronotoxicologychronotoxicology 5 5） 在基础药理学应用在基础药理学应用 （1 1）药物代谢动力学是基础药理学的重药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分要组成部分； （2 2）理论和概念理论和概念的改变的改变 PK-PD PK-PD modelmodel 6) 在安全性评价中作用在安全性评价中作用 毒理学研究与药物代谢动力学结合毒理学研

20、究与药物代谢动力学结合- -毒代毒代动力学（动力学（toxicokinetics,TKtoxicokinetics,TK） 毒物毒物 高剂量高剂量 长期暴露（长期暴露（exposure)exposure) 器官损伤情况下器官损伤情况下 7)与其它医学领域的关系与其它医学领域的关系 药物对于机体来说，是一种外来化学异药物对于机体来说，是一种外来化学异物，其体内过程研究同样适合于外来物，其体内过程研究同样适合于外来化化学异物学异物（如毒物、食品添加剂、化妆品（如毒物、食品添加剂、化妆品等）研究等）研究. . 五、学好药物代谢动力学必备知识五、学好药物代谢动力学必备知识 1）一定的数学知识）一定的数学知识 2）生物学和医学知识）生物学和医学知识 3）分析化学、尤其是仪器分析知识）分析化学、尤其是仪器分析知识 4）药物学方面知识）药物学方面知识 5）计算机知识。）计算机知识。