生物制药技术方法第二篇课件.ppt
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- 生物制药 技术 方法 第二 课件
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1、 生物技术制药方法生物技术制药方法 主讲教师:李校堃教授主讲教师:李校堃教授 Email:Email: Tel:13676701796 Tel:13676701796 根据药物在分子水平上的作用方式,可把药物分成两根据药物在分子水平上的作用方式,可把药物分成两种类型,即非特异性结构药物(种类型,即非特异性结构药物(Structurally Nonspecific Drug)和特异性结构药物()和特异性结构药物(Structurally Specific Drug)。)。 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受主要受药物的理
2、化性质药物的理化性质的影响。如全身麻醉药(气体、低分的影响。如全身麻醉药(气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等),其作用主要受药物的子量的卤烃、醇、醚、烯烃等),其作用主要受药物的脂水脂水(气)分配系数(气)分配系数的影响。的影响。 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合,这包括二者在分子的有效结合,这包括二者在立体空间上互补立体空间上互补;在;在电荷分电荷分布上相匹配布上相匹配,通过,通过各种键力的作用各种键力的作用使二者相互结合,进而引使二者相互结合,进而引起起受体生物大分子构象的改变受体生物大分子构象的改变,
3、触发机体微环境产生与药效,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。有关的一系列生物化学反应。 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的分子现通称为药物作用的生物靶点生物靶点。 这些靶点的种类主要有这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸,存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。,存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药物来说,以受体为作用靶点的就目前上市的药物来说,以受体为作用靶点的药物约占药物约占52%;以酶为作用靶点的药物约占;以酶为作用靶点的药物约占22%;以离子通道为作用靶点的药
4、物约占;以离子通道为作用靶点的药物约占6%;以核酸为作用靶点的药物约占以核酸为作用靶点的药物约占3;其余;其余17药物的作用靶点尚不清楚。药物的作用靶点尚不清楚。 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。有高度的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用,此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体作用,此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。亚
5、型产生结合。 现已有几百种作用于受体的新药问世,其中绝大多数现已有几百种作用于受体的新药问世,其中绝大多数是是GPCR的激动剂或拮抗剂。的激动剂或拮抗剂。 例如,治疗高血压的血管紧张素例如,治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦,中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,沙坦,中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂阿芬他尼等。受体激动剂阿芬他尼等。 G-蛋白偶联受体(G-protein cross-linked receptor) G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图
6、 近年来,近年来,受体的亚型受体的亚型及及新受体新受体不断被发现和克隆表达,不断被发现和克隆表达,有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明,为有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明,为新药的设计和研究新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用降低药物毒副作用作出了很大的贡献。作出了很大的贡献。 现已知道,肾上腺能受体有现已知道,肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚亚型,多巴胺受体有型,多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型,阿亚型,阿片受体有片受体有m、k、s、d、e亚型亚型等。等。 孤儿受体孤儿受体(orphan rece
7、ptor)是近年来提出的一种新概是近年来提出的一种新概念,是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有念,是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性,但目前在体内还没有发现其相应的配基。同源性,但目前在体内还没有发现其相应的配基。 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂,因此,酶构成了一类重要的药物作用靶点。剂,因此,酶构成了一类重要的药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物,物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物,应该对靶酶
8、有应该对靶酶有高度亲和力高度亲和力和和特异性特异性。 近年来,基于细胞代谢理论的指导,近年来,基于细胞代谢理论的指导,合理设计的酶合理设计的酶抑制剂类药物抑制剂类药物发展较快,目前世界上销售量最大的发展较快,目前世界上销售量最大的2020个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。 近年来,酶抑制剂研究比较活跃的领域有:近年来,酶抑制剂研究比较活跃的领域有: 降压药的血管紧张素转化酶(降压药的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制)抑制剂,肾素抑制剂,调血脂药剂,调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2
9、(COX-2)抑制剂,抗)抑制剂,抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等还原酶抑制剂等 一氧化氮一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子,作为生物体内的重要信使分子和效应分子,在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一一氧化氮合成酶氧化氮合成酶(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止NO过量生成。过量生成。NO以以及有关的及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生
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