05第五章烃化反应-课件.ppt

1、 用烃基取代有机分子中的氢原子，均称用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为为烃化反应烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱。引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基；和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基； 被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应，分芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应，分别形成别形成醚醚，伯、仲、叔，伯、仲、叔胺胺和和碳链的延伸碳链的延伸； 常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类；芳常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类；芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以及环氧烷、甲醛、磺酸酯、醇、醚、烯烃以及环氧烷、甲醛、甲酸、重氮甲

2、烷甲酸、重氮甲烷(甲基化或重氮化试剂甲基化或重氮化试剂)等。等。 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围应用范围 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围应用范围 伯胺的制备方法伯胺的制备方法 芳烃的芳烃的C-烃化（烃化（F-C反应反应) )历程、特点及影响因素历程、特点及影响因素 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因烃化的反应历程及影响因素素 相转移催化相转移催化(PTC)反应、二卤卡宾及应用反应、二卤卡宾及应用 有机金属化合物在有机金属化合物在C-烃化中的应用

3、烃化中的应用第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应1、卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂ROH+ B+ HBRX+ORROR +XRO(1)双分子亲核反应及其影响因素双分子亲核反应及其影响因素a.伯、仲碳的卤代烃作烃化剂，常发生伯、仲碳的卤代烃作烃化剂，常发生SN2反应：反应：ROCXRHRRO + R-CH(R)-XRO-CHRR+ X构构型型翻翻转转：当当R”为为烃烃基基，且且R” R时时. .从从X X的的背背面面进进攻攻+-b.RX的影响的影响ClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体 CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3Bc.醇的影响醇的影响CH3ONa+C

4、lCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CCOHHHHOCOOEtCOOEtROTlCCOTlHHTlOCOOEtCOOEtRI /CH3CN60, 20 hCCORHHROCOOEtCOOEtd.溶剂的影响溶剂的影响 常用过量醇作常用过量醇作(质子质子)溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利于于RCH2-X的解离，但易于的解离，但易于RO-发生溶剂化，使发生溶剂化，使RO- 亲核性下亲核性

5、下降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或DMF、DMSO等，同时需在无水条件下反应等，同时需在无水条件下反应.e.催化剂催化剂 可用：可用：RONa、Na、NaH、NaOH、KOH等；有机碱，如：等；有机碱，如：六甲基磷酰胺六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺二甲基苯胺(DMA)作催化剂；作催化剂； 用用NaH代替代替Na可使有旋光活性的醇在用卤代烃烃化时，得可使有旋光活性的醇在用卤代烃烃化时，得到立体专一性的醚，而用金属到立体专一性的醚，而用金属Na则发生醚的差向异构化。见则发生醚的差向异构化。见下例：下例：H3COH

6、H3COCH3CH3OHCH3OCH3CH3I /NaHTHF, 50oC, 1 h100%cistransH3COH-H+HH3COH3COHH3CONa-HNaH-H2CH3IH3COCH3H3CO差向异构化差向异构化g.卤代醇在碱性条件下的环化反应即卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内分子内Williamson反应反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法：级醚的方法：OHX碱OXO+ XCCCXO:H碱CCOC+X(2)单分子亲核取代(SN1)反应及其影响因素R-XRX慢+决 定反 应 速率R+ ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2X

7、R-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程反应速度只与反应速度只与RX克分子浓度相关。克分子浓度相关。a.随随RX中烷基中烷基C原子上取代基增多，以原子上取代基增多，以SN1烃化的倾向增大；烃化的倾向增大；b.由于叔卤烃易形成较稳定的阳离子，进而常有由于叔卤烃易形成较稳定的阳离子，进而常有消除消除成烯烃，成烯烃，或与溶剂分子、或与碱试剂发生或与溶剂分子、或与碱试剂发生取代取代的的副反应副反应。故：。故：i) 以叔卤烃作烃化剂时，应选择中性或弱碱性条件；也不必将醇羟基以叔卤烃作烃化剂时，应选择中性或弱碱性条件；也不必将醇羟基 (醇兼醇兼作溶剂时作溶剂时) 先转变为烷氧阴离子；先转变为烷氧阴离

8、子；ii) 或者变換反应原料，尽量不用叔卤烃作烃化剂，见以下举例：或者变換反应原料，尽量不用叔卤烃作烃化剂，见以下举例：H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制备：A: (CH3)3CX + C2H5OH(H3C)3CXB-(CH3)3C(H3C)2CCH2(H3C)3CB(or.)B-消除取代(或溶剂)CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2N(CH3)2+A:Xy1产物CHPhPh+OHB:Xy1产物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2欲制备：PhCH OC2H5H3CBAPhCCH3+ C2H5OHA:H消旋体

9、PhCHOHH3C+ C2H5BrB:活性强(3)烷基烷基- -芳基混合醚芳基混合醚a.卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应通式：卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应通式：RCHR1XOHR2+OCHRR1R2+ H2O + XOH 可根据酚上取代基性质，选用不同去酸剂，常用可根据酚上取代基性质，选用不同去酸剂，常用NaOH、Na2/(K2)CO3等，一般反应至中性时，反应基本完成；等，一般反应至中性时，反应基本完成； 常用溶剂有：水、醇类、丙酮、常用溶剂有：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯和、苯和二甲苯二甲苯(xyl)等等.b.芳卤烃与醇羟基间的烃化反应芳卤烃与醇羟基间的烃化反应i)芳卤烃因卤原

10、子与芳烃间共轭效应而不活泼，不易发生烃化芳卤烃因卤原子与芳烃间共轭效应而不活泼，不易发生烃化反应；反应；ii)若卤芳环上邻或对位有若卤芳环上邻或对位有较强吸电取代基较强吸电取代基，才，才可可顺利与醇顺利与醇发生发生烃化反应烃化反应；此情况下，芳卤烃上卤原子的活性顺序为：；此情况下，芳卤烃上卤原子的活性顺序为：FCl Br I，因卤素电负性越大，与芳环越不易发生共轭效应；，因卤素电负性越大，与芳环越不易发生共轭效应；iii)若卤芳烃上若卤芳烃上无吸电性无吸电性取代基，则卤原子的活性顺序基本与取代基，则卤原子的活性顺序基本与卤烷烃相同，即卤烷烃相同，即ii)相反，这和极化度大小相关相反，这和极化度

11、大小相关.ClO2NEtOH/NaOHOEtO2N(95.6%)非那西汀中间体 非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解热镇痛作用。常用于治疗发热、头痛、神精痛等。毒性低,作用缓慢而持久。 周效磺胺周效磺胺150hiv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N原子的邻或原子的邻或/和对位，和对位，其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：H2NSO2NNaNNClMeONaOMe/MeOHH2NSO2NNaNNOMeMeOAcOHH2NSO2NHNNOMeMeO79%pH 5.15.42、磺酸酯为烃化剂磺酸酯为烃

12、化剂 主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基. . 常用：常用：(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,SO3RSO3RH3CROSOTsO 很很好好的的离离去去基基团团SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制制备备方方法法: :2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+,：OCH2OHCHOHCH2OHMe2CO/HClCH2OHCHOCH2OC18H37OTs/KOH/Tol110, 3 hCH2OC18H37CHOCH2OEtOH/HCl, 2 hCH2OC18H37CHOHCH2OHCH3CH3CH

13、3CH3OTs是是很好的很好的离去基离去基团团(HOTs)3、环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷为烃化剂CHHCHHOROHROCH2CH2OH+反应机理反应机理(1) 碱催化，属于双分子亲核取代反应：碱催化，属于双分子亲核取代反应：RHCCH2ORORHCH2COORRHCCH2OROROHHCCH2OROHR+RO开环单一，立体效应为主要影响因素，反应发生在取代较少的碳原子上，开环单一，立体效应为主要影响因素，反应发生在取代较少的碳原子上，产物以仲醇为主。产物以仲醇为主。(2) 酸催化，属于单分子亲核取代反应：酸催化，属于单分子亲核取代反应：HCOCH2RHHCOHCH2RC-O键先从取代较多的碳原

14、子一边部分断裂HCOHCH2RHOR亲核试剂优先与取代较多的环碳原子结合COHCH2ROR-HHCCH2OROHR在过渡态，键的断裂优于键的形成，环碳原子上带部分正电荷HHORHCOHCH2ROR-HHCCH2HOORRab伯醇仲醇CHCH2PhO+MeOHH2SO4,5 hCH3ONa,6 hPhCHCH2OHOMe+ PhCHCH2OMeOH(90%)(10%)PhCHCH2OHOMe(25%)+PhCHCH2OMeOH(75%)OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%4、烯烃为烃化剂烯烃为烃化剂 醇和烯烃加成反应生成醚。

15、也可理解为烯对醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的醇的O烃化；烃化； 只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应存在时，较易发生烃化反应.CH3OHCH3OOHH2CCHCNCH3OCH2CHCNCH3OHCH3OCH2CH2CHNH2CH3O+ 酚的酸性比醇强，酚的酸性比醇强，所以活性比醇大，所以活性比醇大，反应更容易进反应更容易进行，行， 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇有机膦卤烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等化物、烯烃、氯甲醚等1、卤代烃卤代烃OHR+RXOHORR+X+H2O 酚羟基易苄

16、基化，将酚置于干燥的丙酮酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。HOBrHOPhCH2Cl/Me2COPhH2COBrPhH2COKI/K2CO3+ CH2=CH-CNOHOHOHOCH2CH2CN3、硫酸酯硫酸酯 硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃；硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃； 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，其中两个烃基，仅有一个用于甲基化和乙基化，其中两个烃基，仅有一个烃基同于烃化反应。烃基同于烃化反应。 分子中同时含有酚羟基和醇羟基时分子

17、中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基：醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基：HOCH2OHHOCH2OHMeOH2COCH2OHMeOH2COCH2OMeHOCH2OMeMe2SO4/NaOHClCH2OMeMe2SO4/NaOHMeOCH2OHCHOHOMeOMe2SO4/NaOHCHOMeOMeO4、重氮甲烷重氮甲烷 缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易爆炸，缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易爆炸，限于实验室使用，不宜大量制备；限于实验室使用，不宜大量制备； 用于酚与酸的甲基化。羟基的酸性愈大，质子愈易发生用于酚与酸的甲基化。羟基的酸性愈大，质

18、子愈易发生转移，反应愈易进行；重氮甲烷先与醇缩合成重氮盐，再分转移，反应愈易进行；重氮甲烷先与醇缩合成重氮盐，再分解放出解放出N2成甲醚；更易与酸成甲酯。成甲醚；更易与酸成甲酯。H2CNN+HORCH3NN.OR-N2CH3ORR = Ar, or:RCOOH+Et2OH2CNNOCH3OMeOMeCOOMeOHOHCOOH2mol CH2N2OMeOHCOOMe大过量CH2N25、醇醇- -DCC 酚与醇在酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚；存在下发生缩合反应可生成酚醚；伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低；其过程如下：伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低；其过程如下：NCNHORHNCHNOR

19、HOArHHNCHN+OArORPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100OOHOHMeI/NaOHOHOMeOOOOOMeHOHMeI/NaOHOOOHOMeMeO解决方法：解决方法：1)用用NaH或或RLi先去除先去除H，将酚转变为相应的钠或锂盐，将酚转变为相应的钠或锂盐，然后用卤代烃在极性非质子溶剂中烃化；然后用卤代烃在极性非质子溶剂中烃化；2)用硫酸二甲酯与用硫酸二甲酯与K2CO3在丙酮中对酚进行烃化；或用在丙酮中对酚进行烃化；或用对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下进行甲基化，如下例：对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下进行甲基化，如下例：OOOHTsOMe/MeOH180, 20mi

20、nOOOMe(100%)2、有位阻的酚羟基的烃化有位阻的酚羟基的烃化OHCH2N2慢OMeNNMe+OMe(60%)(30%)OHOHHOCOOMeOMeOHHOCOOMeOBzOMeMeOCOOMeOHOMeMeOCOOMeMeI/K2CO3r.t.BzClK2CO3MeI/K2CO3Acetone, refl.H2/Pd-COBzOHHOCOOMeOHOHHOCOOMeOHOMeHOCOOMeOOHOCOOMeMeI/K2CO3Acetone, refl.H2O/AcOHPh2CCl2CPhPhOOMeOCOOMeCPhPh+COPhPhONa+ PhCH2BrDMFCF3CH2OHOCH

21、2PhOHCH2Ph+(85%)OCH2Ph(7%)第二节第二节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺进行卤代烃与氨或伯、仲胺进行N-烃化反应是合成胺类的主要烃化反应是合成胺类的主要方法之一；方法之一；氨或伯、仲胺比羟基更容易进行烃化反应，但应氨或伯、仲胺比羟基更容易进行烃化反应，但应注意注意N-烃化烃化后消后消/脱除烃基也较易。脱除烃基也较易。1. 与卤代烃反应机理：与卤代烃反应机理：RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2 + NH4XHHHNH3RX + RNH2R2NH2XNH3RX + R2NHR3NHXNH3RX + R3NR4NXR2NH + NH4XR3N

22、+ NH4X2.反应规律与反应规律与影响因素影响因素1)以卤代烃为烃化剂进行以卤代烃为烃化剂进行N-烃化，需碱协助，以去除烃化，需碱协助，以去除卤化氢，有利反应，碱性物质常为氨卤化氢，有利反应，碱性物质常为氨/胺，且过量：胺，且过量： +2NH3NH4Cl+ClNH2理理论论上上实实 际际1 : 21 : 56 (mole)2)溶剂溶剂 常用：水、醇、甲苯、环已烷和常用：水、醇、甲苯、环已烷和DMF等，等，水作溶剂时反应速度快于醇类等溶剂；用高级卤代水作溶剂时反应速度快于醇类等溶剂；用高级卤代烃进行烃化时，用醇作溶剂为好，以便反应物溶解；烃进行烃化时，用醇作溶剂为好，以便反应物溶解；3)反应中

23、多取代不可避免，产物常为混合物，故创反应中多取代不可避免，产物常为混合物，故创造条件制备单一胺类化合物十分重要；造条件制备单一胺类化合物十分重要；4)RX 当当R相同时，卤代烃的活性顺序如下：相同时，卤代烃的活性顺序如下：RIRBrRClRF，常用，常用RBr或或RCl加入加入KI等碘等碘盐作盐作催化。催化。5)反应中常加入反应中常加入NH4Cl、NH4NO3和和NH4OAc等盐类，等盐类，以增加氨的浓度，有利于反应。以增加氨的浓度，有利于反应。二、伯胺的制备策略二、伯胺的制备策略1 1、过量的氨与卤代烃反应，以抑制多取过量的氨与卤代烃反应，以抑制多取代发生，得主产物伯胺；代发生，得主产物伯胺

24、；CH3CHCOOHBrNH3 (70mol)CH3CHCOOHH2N70%或加大大过量的氨盐：O2NClNO2+ NH3NH4OAc170oC, 6 hO2NNH2NO26871%(过量)2、Gabriel反应反应(邻苯二甲酰亚胺的邻苯二甲酰亚胺的N-烃化反烃化反应应)NHOOKOH/EtOHNKOORX/DMFNOORNH2NH2HCl/H2ONHNHOO + RNH2COOHCOOH+ RNH2(酸性水解)(肼 解)1) 肼解肼解过程具有反应迅速，不需加压，操作方便，过程具有反应迅速，不需加压，操作方便，产品纯，产品纯，伯胺伯胺收率较高等特收率较高等特/优点。而优点。而酸性水解酸性水解要

25、有要有较强烈的反应条件，收率低。较强烈的反应条件，收率低。肼解肼解具体过程如下：具体过程如下：NOORNH2NH2NHNHOO + RNH2NHNHOHOHNRNHNHOHORHN-H2ONNHNHRONHNHNROHClH2O*HClNHOO +Br(CH2)3CHCH3BrNa2CO3140-150,2hNOO(CH2)3CHCH3Br6-甲氧基-8-氨基喹啉140-150, 8 h(73%)(93%)NOO(CH2)3CHCH3NHNNH2NH2.H2O(80%),6hMeONH (CH2)3CHCH3NHNNHN30% NaOH/TolNNHMeOC(CH2)3NH2H3CMeOEtO

26、H,2) 改良的改良的Gabriel合成法合成法 应用三氟甲基磺酸酐与苄应用三氟甲基磺酸酐与苄胺形成胺形成N-苄基三氟甲基磺酰胺，利用该中间体苄基三氟甲基磺酰胺，利用该中间体N上上H原子酸性与卤代烃反应，再水解得高收率的原子酸性与卤代烃反应，再水解得高收率的伯胺伯胺，见，见下例：下例：CH2Cl2NaOHn-C7H15BrC7H15-nNaH/DMF100, 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF , 3hTEA(Et3N)n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O + PhCH2NH2PhCH2NSO2CF3PhCH2NSO2CF3(80%)3、 Del

27、epin反应反应 卤代烃与环六亚甲四胺卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应后，酸解制（乌洛托品）反应后，酸解制伯胺伯胺：NO2BrH2COC(CH2)6N4,C6H5Cl33-38,1hNO2COCH2N4(CH2)6C2H5OH,HCl33-35,1hO2NCOCH2NH3ClBrRXHCl/EtOHRNH2XNNNNNNNNRDelepin反应的反应的优点优点：操作简便，原料价廉易得，中：操作简便，原料价廉易得，中间体季胺盐可方便分离，以利产品纯化。间体季胺盐可方便分离，以利产品纯化。 缺点缺点：应用范围不如：应用范围不如Gabriel方法广泛，需活性较方法广泛，需活性较高的高的RX，如，

28、如R常需为常需为：ArCH2-、RCOCH2-、CH2=CHCH2-、RCCCH2- 等。等。 与该法有类似的思路，还有与该法有类似的思路，还有如用两个苯硫基封闭如用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺：应，经水解得伯胺：(PhS)2NHBuLi/THF-20(PhS)2NLiRX(PhS)2NRHClRNH24、还原烃化制伯胺还原烃化制伯胺 应用醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、应用醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应：还原烃

29、化反应：R-CH RONH3CONH3HRRCOHNH2HRRRHRR-CH-NH2H RHR-CH-NH2H RH2-H2OC=NH此法可按条件差异，得到伯、仲、叔胺：此法可按条件差异，得到伯、仲、叔胺：RCH=NH+ RCH2NH2RCHNHCH2RNH2H2(RCH2)2NH +NH3(RCH2)2NH + RCHO(RCH2)2NCHRHOH2(RCH2)3NRCH=NH + (RCH2)2NH(RCH2)2NCHRNH2H2(RCH2)3N + NH3H2/Raney NiPhCH2NH2 + (PhCH2)2NHC2H5OH+NH3HCOOHNH3 + PhCHO(90%)(7%)

30、NH3H2/Raney Nin-BuNH2 n-Bu2NH +NPr-nEtEt(32%)(13%)(23%)CH3ONH2CH3+ n-PrCHO+NH3+MeCn-PrOH2/Raney NiMeCHn-PrNH2(90%)NH3+MeCi-BuOH2/Raney NiMeCHi-BuNH2(65%)NH3+i-PrCi-PrOH2/Raney Nii-PrCHi-PrNH2(48%)三、仲胺的制备策略三、仲胺的制备策略 MeCHIMeNH3(1.5mol)/EtOHMeCHMeNHCHMeMeMeCHBrMeMeNH2/EtOH110,18hMeCHNHMeMe(78%)+MeCHMeN

31、CHMeMeMe(少量)NClOMeCl+Et2N(CH2)3CHNH2CH3PhOH110,4hNNHOMeClCH(CH2)3NEt2H3CNH3+ 2PhCHOH2/Raney Ni(PhCH2)2NH81%12%+ PhCH2NH2RNH2(CF3SO2)2ORNHSO2CF3RX/NaOHRNSO2CF3RLiAlH4RRNHRNH2(EtO)2POH/CCl4RNHPO(OEt)2RX/NaOHRNPO(OEt)2RHClRRNHRNH2ArSO2Cl/NaOHRNHSO2ArRX/NaOHRNSO2ArR酸或碱H2ORRNH3、其它方法其它方法 借助其它试剂合成仲胺：借助其它试剂

32、合成仲胺：四、叔胺的制备策略四、叔胺的制备策略1、 CH2NHCH3HCCCH2ClCH2NCH2CCH3CHHN+ n-BuBrLi萘NBu-nRRNH + ROPPh3DMF或苯R NRR+Ph3P=OH2NCONHHCHO/MeOH/H2/Nir.t.,4hH2NCONCH3(88%)CH3NHCHCH3C2H5+C2H5C2H5CH3NHCHC2H5C2H5+CH3C2H5CHNHCHH3CH3CC2H5C2H5+HCHOH2/Pt(0.02%)H2/Pt(21%)H2/Pt(73%)CHNCHH3CC2H5C2H5C2H5O=CO=CCH3五、芳香胺的五、芳香胺的N-烃化烃化NH2M

33、eINHMeMeINMe2NH2ClCH(OEt)3/H2SO4120(8086%)NClCHOEt(6570%)NHEtCl水 解NH2CH3CHONCHMeH2/Raney NiNHCH2CH3六、芳香胺的六、芳香胺的N-芳基化芳基化Ullmann反应反应PhNHCOCH3PhBr/K2CO3/Cu/PhNO2(Ph)2NH(60%)NH2Cl+COOHClCuSO4/NaOH, pH=5-6HNClHOOC(56%)NH2F3C+COOHCl无水K2CO3/Cu105110(73%)HClpH 4HNF3CHOOCFlufenamic Acid七、杂环胺的七、杂环胺的N-烃化烃化NNHC

34、H2Ph+ ClCH2CH2NMe2.HClNaNH2/Tol,6hNNCH2PhMe2NH2CH2C(80%)HNNHNHNOOMe2SO4/NaOH, pH 9-1035Me2SO4/NaOH, pH 4-8NNNNOOMeMeMe(90%)HNNNNOOMeMe(68%)咖啡因可可碱 第三节第三节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应一、芳烃的烃化一、芳烃的烃化Friedel-Craft反应反应1、反应历程反应历程 1)伯卤代烃的伯卤代烃的C-烷化历程烷化历程: :C+ 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻+RHAlX4R+AlCl3+ HXRX + AlX3RAlX4RAlX42)

35、反应历程的例证：反应历程的例证：CH3+AlBr3CH3MeXCH3CH3CH3CH3CH3+MeI 49% 11% 40%MeBr 54% 17% 29%3)仲或叔卤代烃的仲或叔卤代烃的C-烃化历程烃化历程+RHAlX4R+AlCl3+ HXRX + AlX3R + AlX4R-XAlX3R2、影响反应的因素影响反应的因素 引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基； 烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯； 芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；醛、羧酸、芳香

36、杂环如呋喃、噻吩等； 催化剂：催化剂：Lewis酸酸三氯化铝、三氯化铁、五氯化三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛等；锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛等； 质子酸质子酸氟氢酸、硫酸、五氧化磷等氟氢酸、硫酸、五氧化磷等.1) CH2ClH2CCH3痕量ZnCl2大量AlCl3+CH3Cl原因何原因何在？在？ 最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。催化烃化。卤代烃卤代烃及及烯烯只需只需催化量催化量即可，而即可，而醇醇则要则要较大量较大量催化剂，因醇与催化剂，因醇与AlCl3发生反应：发生反应：C2H5OH+AlCl3C2H

37、5OH.AlCl3C2H5OH.AlCl3+C2H5OAlCl2HClC2H5OAlCl2C2H5ClAlOCl 烯及醇用烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用色，用HF或或BF3可以避免。可以避免。 正醇用正醇用AlCl3不发生烃基异构化，而不发生烃基异构化，而H2SO4或或BF3则则发生异构化。发生异构化。 MeOO2NMeOO2NCHCH3CH3i-PrOHHF原因是：原因是：这些含有孤对电子的这些含有孤对电子的O或或N原子取代基与催化剂原子取代基与催化剂可以形成络合物，降低了催化剂的活性，同时也令这些取代可以形成络合物，降低了催化剂的活性，

38、同时也令这些取代基失去对芳环的释电子能力，降低了芳环的活化作用。基失去对芳环的释电子能力，降低了芳环的活化作用。 如酚可烃化，常为邻或对位取代物，芳胺的烃化收率低！如酚可烃化，常为邻或对位取代物，芳胺的烃化收率低！但芳胺和酚与烯烃可顺利地烃化。但芳胺和酚与烯烃可顺利地烃化。d. 六元含氮芳杂环，以及呋喃、噻吩都难于烃化。六元含氮芳杂环，以及呋喃、噻吩都难于烃化。a. 催化剂催化剂 Lewis酸的活性排序活性大小因反应条件不同酸的活性排序活性大小因反应条件不同而不同，按苯与氯苄反应，而不同，按苯与氯苄反应，Lewis酸活性可分为三类：酸活性可分为三类：质子酸排序：质子酸排序：HF H2SO4 P

39、2O5 H3PO4 两类催化剂的活性不宜作比较；对两类催化剂的活性不宜作比较；对卤代烃卤代烃言，言，一般认为一般认为 Lewis酸的活性大于质子酸。酸的活性大于质子酸。S: AlCl3, AlBr3, GeCl3, CaCl2, SbF5, MoCl5;M: InCl3, LnBr3, SbCl5,FeCl3, AlCl3-CH3NO2, SbF5-CH3NO2;W: BCl3, SnCl4, TiCl4, TiBr2, FeCl2.(CH3)3CCl,AlCl3(H3C)3CC(CH3)3(70%)CH2CNBr2CHCNBrC6H6/无水AlCl380, 1 hCN(80%) AlCl3不

40、宜用于富不宜用于富-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去等的烃化，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应烃基副反应(脱保护基作用脱保护基作用)。b. 烃基的异构化烃基的异构化 异构化：异构化：一为引进烃基一为引进烃基(3 C以上以上)的异构化，另为的异构化，另为环上原有烃基的异构化；环上原有烃基的异构化； 这两种异构化产率与温度、催化剂活性与用量有这两种异构化产率与温度、催化剂活性与用量有关，关，一般是：一般是：其它条件一定，温度高、催化剂活性其它条件一定，温度高、催化剂活性大、用量大有利于异构化。大、用量大有利于异构化。C

41、H3CH2CH2Cl + AlCl3CH3CH2CH2AlCl4CHAlCl4MeMe+CHH3CCH3+AlCl3 + HXCHAlCl4MeMe+ CH3CH2CH2Cl(1mol)AlCl3(0.08mol)-6, 5 h(41%)(2mol)+n-Pri-Pr(3 : 2)+ CH3CH2CH2Cl(1mol)AlCl3(0.08mol)35, 5 h(48%)(2mol)+n-Pri-Pr(2 : 3)+CH3CH2CH2Cl(3mol)AlCl3(1mol)-10(90%)(1mol)i-Pri-Pri-Pr(5mol)+t-BuOH(1mol)AlCl3(0.05mol)30,

42、24 hBu-t(84%)+ t-BuOH80-90, 8 hAlCl3+CH3EtPr-i4)溶剂溶剂a.当芳烃为液体时，常过量作溶剂，如苯；当芳烃为液体时，常过量作溶剂，如苯； b.常用非极性溶剂，如常用非极性溶剂，如CS2、CCl4、四氯乙烷等；、四氯乙烷等；c.中等极性溶剂也常用，如二氯乙烷等；中等极性溶剂也常用，如二氯乙烷等；d.硝基苯、硝基甲烷也常作反应溶剂硝基苯、硝基甲烷也常作反应溶剂. 3、CH3+CHIH3CH3CAlCl3(0.3mol)80100 CH3CHCH3CH3(75%)(5mol)CH3+CHOHH3CH3C(0.4mol)80%H2SO4(5mol)70 (3

43、5%)CH3CH(CH3)2(0.4mol)CH3+CH3BrAlCl3(0.9mol)0AlCl3(0.9mol)90CH3CH3+CH3+CH3CH3CH3(2 : 1 : 1)(1 : 1 : 10)(1.9mol)(0.6mol)+ CH2Cl2AlCl3PhCH2Ph+ CH2OAlCl3PhCH2Ph+ CHCl3AlCl3Ph3CHAlCl3PhCH2CH2Ph+ ClCH2CH2Cl+OAlCl3PhCH2CH2Ph1)概述概述 活性亚甲基化合物一般通式：活性亚甲基化合物一般通式：H2CXYX, Y 为吸电子基吸电子基团及其使亚甲基氢原子活性增加的顺序：吸电子基团及其使亚甲基氢

44、原子活性增加的顺序：-NO2 -COR -SO2R- CN-COOR RSO-Ph2)反应机理反应机理 以丙二酸二乙酯为例，为双分子亲以丙二酸二乙酯为例，为双分子亲核取代反应核取代反应(SN2)：CH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOEtR-HCCCOOOEtOEtB+ BHRX+ X 烃化反应速度与反应物的浓度有关，烃化反应速度与反应物的浓度有关，这是由于这是由于C负离子形成过程中存在其与溶剂负离子形成过程中存在其与溶剂(醇、液氨等醇、液氨等)、碱之、碱之间的竞争性平衡，可见，要使间的竞争性平衡，可见，要使C负离子有足够浓度，负离子有足够浓度，溶剂与碱共轭酸溶

45、剂与碱共轭酸BH的酸性必的酸性必小于小于活性次甲基化合物活性次甲基化合物的酸性：的酸性：CH2COORCOORCHCCOOORORB+ BHH2CCCOROROOHCCCOROROO+ROROHBROHBH+ RO+2)影响因素分析影响因素分析（1）碱和溶剂的选择碱和溶剂的选择a. 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾，其碱性减弱序列如下：钾，其碱性减弱序列如下：b. 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或

46、煤油等溶剂中加入或煤油等溶剂中加入NaH或金属或金属Na(更强碱性催化剂更强碱性催化剂)，生成烯醇盐再烃化生成烯醇盐再烃化.t-BuOKi-PrONaEtONaMeONa(2)单烃化或双烃化单烃化或双烃化 以下竞争性平衡反应可见双烃化机会不多：以下竞争性平衡反应可见双烃化机会不多：CH2(COOEt)2+C2H5BrEtCH(COOEt)2+ Et2C(COOEt)2C2H5ONa / EtOHCH2(COOEt)2+CH(COOEt)2+ EtOHCH(COOEt)2+EtBrC(COOEt)2HEt+ BrCH2(COOEt)2C(COOEt)2HEt+C(COOEt)2Et+CH2(CO

47、OEt)2C(COOEt)2Et+ EtOHC(COOEt)2HEt+C(COOEt)2Et+EtBrC(COOEt)2Et+ BrEtEtOEtOK1=1.610-18KEt=210-20K=7.2810-20(具体参见教材具体参见教材p89页例子页例子)HCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCCOOEtOEtOOEtPh2CCOOEt +COEtOEtOCOOEtPh2CCEtOHOOEtEtORONa+RXROR+ NaX-COCHR-COCXY活活性性小小于于活活泼泼亚亚甲甲基基化化合合物物(1)(1)反应式反应式-COCH-COC-COCRB：R-X(2)机理

48、机理B：-COCH-COC-COC-COCR+ HXRX(3)影响因素影响因素a. 碱: 三苯甲基钠(锂):Ph3CNa, 丁基锂, NaH, NaNH2;二异丙基氨基锂 : (i-Pr)2NLi;环己基异丙基氨基锂:NLi(i-Pr)2.b. RXc. 羰基化合物 i ) 醛的-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法; ii) 酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应; iii) 不对称酮的-烃化.动力学控制产物动力学控制产物kakbABR2HCCCH2ROR2HCCCHROR2CCCH2RORXRXR2CCCH2ROR2HCCCHRORR热力学控制产物热力

49、学控制产物A为热力学控制产物为热力学控制产物 原因原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加；增加而增加； 条件条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产平衡产物转换）物转换） 或酮过量或采用较弱的碱或酮过量或采用较弱的碱B。B为动力学控制产物为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取H速度，碱中速度，碱中H位阻小位阻小； 原因原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快；碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快； 条件条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量。非质子溶剂、

50、强碱、酮不过量。OH3CPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t., 0.5 or 1 hOH3C+OH3C动力学控制：热力学控制：（酮略过量）72%94%28%6%OPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t.,0.5 or 1hO+O+HHOHH动力学控制：热力学控制：（酮略过量）10%68%22%66%21%13%三、相转移催化三、相转移催化 (Phase Transfer Catalyst, PTC)反应反应1 1、概述、概述 上世纪上世纪60年代，年代，Makosza、Starke和和Braendstroem三个研究组几乎同时提出三个研究组几乎同时提出 ： +Q CN+NaCl