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1、 第五章第五章 细胞因子细胞因子 Cytokine (CK)细胞因子概念细胞因子概念由多种细胞，特别是免疫细胞产生由多种细胞，特别是免疫细胞产生的一类具有多种生物学活性的小分的一类具有多种生物学活性的小分子多肽或糖蛋白。子多肽或糖蛋白。一一 分类和名称分类和名称1 淋巴因子淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10、11、 12、13、 TNF- 、IFN2 单核因子单核因子:IL-1 、8、TNF- 、 IFN- 细胞因子按功能分类细胞因子按功能分类n白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL)n干扰素干扰素(Interferon, IFN)(

2、Interferon, IFN)n集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,(colony stimulating factor,n CSF) CSF)n肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)n生长因子生长因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF)n趋化因子趋化因子(chemokine CK)(chemokine CK)二二 细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性n（一）理化特性和分泌特点（一）理化特性和分泌特点n分泌型小分子糖蛋

3、白（分泌型小分子糖蛋白（MW60kD), 单链或双链，单链或双链，TNF三三聚体聚体n具有旁分泌（具有旁分泌（paracrine)和自分泌（和自分泌（autocrine)效应，效应，n内分泌：内分泌：IL-1和和Multi-CSF自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比作用于比邻细胞邻细胞作用于分泌细作用于分泌细胞自身胞自身细胞因子分泌的方式细胞因子分泌的方式（二）细胞因子来源和产生特点（二）细胞因子来源和产生特点n1 细胞因子产生具有多源性细胞因子产生具有多源性n（1）活化的免疫细胞）活化的免

4、疫细胞n（2）基质细胞，）基质细胞， 血管内皮细胞，上皮细胞等血管内皮细胞，上皮细胞等n（3）某些肿瘤细胞，骨髓瘤细胞）某些肿瘤细胞，骨髓瘤细胞n2 细胞因子产生具有多向性细胞因子产生具有多向性n（1）一种细胞可分泌多种细胞因子）一种细胞可分泌多种细胞因子n（2）几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因）几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子子n（3）一种细胞因子可以作用于不同的细胞）一种细胞因子可以作用于不同的细胞 细胞因子的产生n 正常细胞正常细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12 I

5、L-12 和和 IL-18IL-18、TNFTNF与与TNFTNF受体超家族受体超家族主要主要由巨噬细胞产生的细胞因子由巨噬细胞产生的细胞因子（三）细胞因子的作用特点（三）细胞因子的作用特点n1 发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性限制性n2 通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强n3 发挥效应的多效性发挥效应的多效性n4 发挥效应的重叠性发挥效应的重叠性n5发挥效应的拮抗性、协同性、增强性和网络性发挥效应的拮抗性、协同性、增强性和网络性n5具有双重作用：具有双重作用：n（1）有利：免疫调节、促进造血、抗

6、感染，抗肿瘤）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤n（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性pleiotropy活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞细胞IL-4IFN- 拮抗性拮抗性antagonism 重叠性重叠性redundancy协同性协同性synergy均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换IFN- 阻断阻断IL-4诱导诱导类别转化的类别转化的作用，作用，

7、IL-4抑制抑制IFN- BBB多相性网络多相性网络性效应性效应三三 细胞因子的主要生物学作用细胞因子的主要生物学作用n1促进炎症反应促进炎症反应n2抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤n3参与和调节免疫应答参与和调节免疫应答n4刺激造血刺激造血CD54CD62E血管内皮IL-8IL-1 IL-6 TNF-IFN- TNF-IFN-T细胞单核细胞中性粒细胞巨噬细胞血液组织细胞因子在炎症反应中的作用细胞因子在炎症反应中的作用IL-1 TNF-IFN- 的的 抗抗 病病 毒毒 作作 用用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN- IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核

8、胞核 胞核胞核 第二节细胞因子各论第二节细胞因子各论（一）白细胞介素（一）白细胞介素(Interleukin,IL) (Interleukin,IL) n1 1 产生细胞：产生细胞： 淋巴细胞、单核吞噬细胞等淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 2 作用作用n 介导白细胞间相互作用、调节细胞的介导白细胞间相互作用、调节细胞的n 生长分化、参与免疫应答和介导炎症生长分化、参与免疫应答和介导炎症n 反应反应n3 3 种类：种类：IL-1-IL-30IL-1-IL-30n4 4 各论各论 IL-1 IL-1 发热发热, , 促进促进T T、B B细胞增殖分化细胞增殖分化 IL-2 TIL-2 T细胞生长因子

9、，细胞生长因子， 增强增强NKNK细胞和细胞和LAKLAK细胞的杀伤活性细胞的杀伤活性 IL-3 IL-3 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化刺激骨髓多能干细胞的增殖分化 IL-4IL-4：促进：促进B B细胞增殖分化，诱导细胞增殖分化，诱导B B细胞发生细胞发生IgIg类类 别转换，产生别转换，产生IgEIgE或或IgGIgG类抗体类抗体 抑制抑制Th1Th1细胞细胞IL-5: IL-5: 促进促进B B细胞增殖分化，诱导细胞增殖分化，诱导B B细胞发生细胞发生IgIg类类 别转换，产生别转换，产生IgAIgA类抗体类抗体 刺激刺激T T细胞增殖分化细胞增殖分化IL-6IL-6：促进：促进T T、

10、B B细胞增殖分化细胞增殖分化IL-7IL-7： 诱导胸腺细胞分化、前诱导胸腺细胞分化、前T T和前和前B B增殖增殖IL-8IL-8： 趋化因子趋化因子 IL-10IL-10：抑制性细胞因子，抑制：抑制性细胞因子，抑制TH1TH1细胞合成分细胞合成分 泌细胞因子泌细胞因子IL-13: IL-13: 抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞 因子（因子（IL-1IL-1、6 6、8 8和和TNF-TNF- ）（二）干扰素（二）干扰素（Interferon,IFN）n抵抗病毒的感染抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括干扰病毒复制的细胞因子，包括 IFN 、 、 n

11、I型干扰素型干扰素： 干扰素干扰素、n来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等n功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长n 免疫调节免疫调节(较弱）较弱）n应用：病毒感染性疾病等，肝炎、应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS II型干扰素型干扰素n：干扰素：干扰素（IFN )n来源：活化的来源：活化的T细胞和细胞和NK细胞产生细胞产生n功能：免疫调节功能：免疫调节n 提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力n 增强增强Tc细胞和细胞和NK细胞的杀伤活性细胞的杀伤活性n 抑制抑制TH

12、2细胞形成，下调体液免疫应答细胞形成，下调体液免疫应答n 趋化作用趋化作用n 抗病毒和抗肿瘤作用（次要）抗病毒和抗肿瘤作用（次要）n 病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN- IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 n（三）肿瘤坏死因子三）肿瘤坏死因子(Tumor necrosis n factor,TNF)：n可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。n分类：分类：nTNF ：活化的单核巨噬细胞产生：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质亦称恶液质素素nTNF ：活化的：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。细胞产生，

13、亦称淋巴毒素。n两种两种TNF的分子量为的分子量为51kD， 结构为同源三聚体，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性具有相同的结合受体和生物学活性TNFTNF的生物学活性的生物学活性n1 1 杀瘤、抑瘤作用杀瘤、抑瘤作用（1 1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2 2）激活）激活NKNK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3 3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死流供应，导致肿瘤出血坏死 2 2 免疫调节作用免疫调节作用 （1 1）刺激靶细胞合成分泌细胞

14、因子，如）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2）增强）增强T T、B B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3 3）增强）增强TcTc细胞对靶细胞的杀伤活性细胞对靶细胞的杀伤活性TNFTNF的生物学活性的生物学活性n3 促进炎症反应促进炎症反应n（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)n（2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子等炎症分子和趋化因子n（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能功能n4

15、 抗病毒作用抗病毒作用n（1）类似于）类似于IFN的作用的作用n（2）直接杀伤病毒感染细胞）直接杀伤病毒感染细胞 n5 致热作用致热作用 内热性热源质内热性热源质n (1)直接作用于下丘脑体温调节中枢直接作用于下丘脑体温调节中枢n（2）刺激巨噬细胞释放）刺激巨噬细胞释放IL-1n6 引发恶液质引发恶液质n 由由TNF 引起，能够促进蛋白脂肪消耗、引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱分解，引起代谢紊乱n 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血n分类分类n粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)n巨噬细胞集落刺激

16、因子（巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)n粒细胞巨噬细胞集落刺激因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子n（granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)n红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin, EPO)n干细胞生成因子（干细胞生成因子（stem cell factor,SCF)n多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF):n(五）生长因子五）生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子具

17、有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：分类：转化生长因子转化生长因子 （transforming growth factor- ,TGF )表皮生长因子（表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF)血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF)神经生长因子神经生长因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（platelet derived

18、 growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF)转化生长因子转化生长因子 为同源二聚体，为同源二聚体，MWMW25kD25kDn产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞n生物学活性：生物学活性：n（1 1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T T细胞和细胞和B B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用的生长无抑制作用n（2 2）抑制）抑制IL-2IL-2诱导的诱导的T T、B B细胞活化。细胞活化。n（3 3

19、）抑制巨噬细胞、）抑制巨噬细胞、NKNK细胞、细胞、LAKLAK细胞和细胞和TcTc细胞细胞的杀伤活性的杀伤活性n4 4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用胞和平滑肌细胞等促分裂作用n（5 5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。促进伤口愈合。n（6 6）促进细胞外基质如）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复重要作用，有利于胚胎发育和细

20、胞修复n ( (六）六） 趋化因子(Chemokine):(Chemokine): 一组具有趋化作用的细胞因子一组具有趋化作用的细胞因子, ,能吸引免疫细能吸引免疫细胞到免疫应答局部胞到免疫应答局部, ,参与免疫调节和免疫病理参与免疫调节和免疫病理反应。反应。 根据蛋白质的一级结构进行分类：根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC CXC （ ）趋化因子；）趋化因子； CC CC （ ）趋化因子；）趋化因子； C C （ ）趋化因子；）趋化因子； CXCX3 3C C （ ）趋化因子。）趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸,X,X为任意氨基酸为任意氨基酸 第三节第三节 细胞因子与疾病的关系和在疾

21、病防治细胞因子与疾病的关系和在疾病防治中的应用中的应用 一一. . 细胞因子与疾病的关系细胞因子与疾病的关系 1. 1. 参与感染引起的炎症反应参与感染引起的炎症反应 如如: TNF-: TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8 IL-8 等细胞子。等细胞子。 2. 2. 促进肿瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移 如：如：TGF-TGF-、IL-10 IL-10 、IL-6IL-6等细胞因子等细胞因子。 3. 3. 介导移植排斥反应介导移植排斥反应 如：如：IL-2IL-2、IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子。 4. 4. 介导免疫性疾病介导免疫性疾病 (1) (1) 免疫

22、缺陷免疫缺陷 如：如：IL-2IL-2受体受体链基因链基因(X(X染色体染色体) )突变突变 IL-2 IL-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7、IL-9IL-9及及IL-15IL-15等细胞因子功等细胞因子功能障碍。能障碍。 (2) (2) 超敏反应超敏反应 如：如：IL-4IL-4、 IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子。 (3) (3) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如：如：IFN-IFN-、IL-2IL-2等细胞因子等细胞因子。 二、细胞因子在临床疾病防治中的应用二、细胞因子在临床疾病防治中的应用 治疗方式：治疗方式：A. A. 细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法 B. B. 细胞因

23、子阻断疗法细胞因子阻断疗法 （1 1）治疗炎症反应）治疗炎症反应 IFN-IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10IL-10：类风湿性关节炎：类风湿性关节炎。 （2 2）治疗恶性肿瘤）治疗恶性肿瘤 IL-2 IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤肾细胞癌、黑色素瘤； IL-1IL-18 8、IL-10IL-10、IL-12IL-12、G-CSFG-CSF、IFN-IFN-、 IFN-IFN-、TNF-TNF-等等( (转基因转基因) )：多种多种肿瘤。肿瘤。 （3 3）治疗自身免疫性疾病）治疗自身免疫性疾病 IFN- 多发性硬化症多发性硬化症 （MS） IFN-、IL-1的抑制剂的抑制剂 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 (RA） （4 4）治疗移植排斥）治疗移植排斥 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-6IL-6、GM-CSFGM-CSF等：骨髓移植等：骨髓移植； 抗抗IL-2IL-2受体受体链链McAb McAb ：移植排斥：移植排斥 。 （5 5）治疗造血系统疾病）治疗造血系统疾病 CSFs CSFs ：造血功能异常；造血功能异常； EPO EPO ： 肾性贫血；肾性贫血； M-CSFM-CSF：白细胞减少：白细胞减少。