阿片类药物ppt课件.ppt

1、阿片类药物阿片类药物阿片类药物阿片类药物分类分类 按药物来源分类按药物来源分类 天然的阿片生物碱：吗啡、可待因天然的阿片生物碱：吗啡、可待因 半合成衍生物：二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因半合成衍生物：二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因 合成的麻醉性镇痛药：哌替啶、芬太尼族、喷他佐辛、合成的麻醉性镇痛药：哌替啶、芬太尼族、喷他佐辛、美沙酮美沙酮 按药物与阿片受体的关系分类按药物与阿片受体的关系分类 阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼族阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼族 阿片受体激动拮抗药阿片受体激动拮抗药 以激动为主：喷他佐辛、纳布啡以激动为主：喷他佐辛、纳布啡 以拮抗为主：烯丙吗啡以拮抗

2、为主：烯丙吗啡 阿片受体拮抗药：纳洛酮阿片受体拮抗药：纳洛酮阿片类药物阿片受体阿片受体 内源性配体-内啡肽强啡肽Leu-脑啡肽内啡肽Met-脑啡肽激动剂吗啡喷他佐辛DPDPE喷他佐辛芬太尼丁丙诺啡啡肽U50,488生理效应脊髓以上镇痛脊髓镇痛镇痛焦虑呼吸抑制镇静行为异常致幻生理依赖缩瞳致痫作用刺激呼吸肌肉强直存在多种阿片受体，受体功能相互有重复存在多种阿片受体，受体功能相互有重复一种生理功能受多种阿片受体调节一种生理功能受多种阿片受体调节阿片类药物 阿片受体激动药阿片受体激动药 激动激动 受体受体 吗啡、哌替啶、芬太尼族吗啡、哌替啶、芬太尼族 阿片受体激动拮抗药阿片受体激动拮抗药 激动激动 受

3、体，也可激动受体，也可激动受体，对受体，对 受体有不同程度的受体有不同程度的拮抗拮抗 喷他佐辛、纳布啡喷他佐辛、纳布啡 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 拮抗拮抗 受体，对受体，对 、 也有拮抗作用也有拮抗作用 纳洛酮纳洛酮阿片类药物作用机制作用机制阿片类药物作用机制作用机制 增强下行性抑制通路的活性增强下行性抑制通路的活性 作用部位：中枢作用部位：中枢 导水管周围灰质（导水管周围灰质（PAGPAG）、延髓头端腹内侧（）、延髓头端腹内侧（RVMRVM）、前扣带）、前扣带回下部、岛叶、眶额皮质、蓝斑和脑干回下部、岛叶、眶额皮质、蓝斑和脑干 抑制上行性伤害性刺激的传导抑制上行性伤害性刺激的传导 作用部

4、位：脊髓背角神经节作用部位：脊髓背角神经节 突触前（减少突触前（减少P P物质释放）、突触后物质释放）、突触后 外周作用外周作用 客观存在，但仍有争议客观存在，但仍有争议阿片类药物阿片类药物的药代动力学阿片类药物的药代动力学阿片类药物药代动力学药代动力学吸收吸收口服口服静脉静脉肌肉肌肉硬膜外和蛛网膜下腔硬膜外和蛛网膜下腔直肠内直肠内鼻内鼻内雾化雾化皮下皮下经皮肤、经皮肤、粘膜、舌下粘膜、舌下阿片类药物的常见给药途径阿片类药物的常见给药途径阿片类药物 静脉注射静脉注射无吸收过程，无吸收过程，肺首过效应肺首过效应 经皮肤给药经皮肤给药 适用于低分子量、高度脂溶性药物，如芬太尼适用于低分子量、高度脂

5、溶性药物，如芬太尼 芬太尼释放量与局部皮肤状况（如血流量）有关芬太尼释放量与局部皮肤状况（如血流量）有关 血药浓度在血药浓度在141424h24h达到平稳，作用持续时间达达到平稳，作用持续时间达72h72h阿片类药物药代动力学药代动力学分布分布理化性质理化性质 非离子化百分比非离子化百分比： 阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其相对比例取决于碱（非离子）成分，其相对比例取决于pHpH和和pKapKa，游离碱，游离碱的脂溶性较高的脂溶性较高 脂溶性脂溶性 高脂溶性有利于阿片类药物转运高脂溶性有利于阿片类药物转运 蛋白

6、结合力蛋白结合力 非离子化、未结合的药物易向组织弥散非离子化、未结合的药物易向组织弥散脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度阿片类药物阿片类药物药代动力学药代动力学生物转化及消除生物转化及消除 生物转化生物转化 多数在肝脏，唯有瑞芬例外多数在肝脏，唯有瑞芬例外 1 1相：氧化，还原；相：氧化，还原；2 2相：结合反应相：结合反应 部分药物代谢产物具有活性部分药物代谢产物具有活性 消除：肾脏消除：肾脏阿片类药物各个药物的药代动力学特点各个药物的药代动力学特点吗啡吗啡 水溶性，肺首过效应较小水溶性，肺首过效应较小 离子化程度高（离子化程度高（80 9080

7、 90） 进出血脑屏障缓慢（起效缓慢）进出血脑屏障缓慢（起效缓慢） 20 40%20 40%和血浆白蛋白结合和血浆白蛋白结合 肝脏内生物转化、肾脏消除肝脏内生物转化、肾脏消除 Morphine-3-glucuronide (M3G) Morphine-3-glucuronide (M3G) （90%90%） 无镇痛作用，甚至有吗啡拮抗作用无镇痛作用，甚至有吗啡拮抗作用 可以解释吗啡的个体差异和吗啡抵抗可以解释吗啡的个体差异和吗啡抵抗 Morphine-6-glucuronide (M6G)Morphine-6-glucuronide (M6G)（10%10%） 激动激动 受体的效能强于吗啡受体

8、的效能强于吗啡 体内积聚可产生并发症，尤其在肾功能不全时体内积聚可产生并发症，尤其在肾功能不全时阿片类药物各个药物的药代动力学特点各个药物的药代动力学特点哌替啶哌替啶 脂溶性高于吗啡，静注后肺摄取约脂溶性高于吗啡，静注后肺摄取约 65%65% 离子化程度高（离子化程度高（90%)90%) 蛋白结合率较高，蛋白结合率较高， 70% 70% 结合于血浆中的结合于血浆中的 1 1酸性酸性糖蛋白糖蛋白 在肝脏内生物转化，肾脏消除在肝脏内生物转化，肾脏消除 产物产物去甲哌替啶（去甲哌替啶（NormeperidineNormeperidine） 镇痛作用约为哌替啶的镇痛作用约为哌替啶的1/21/2 毒性作

9、用（抽搐）约为哌替啶的毒性作用（抽搐）约为哌替啶的 2 2 倍倍 半衰期长于哌替啶半衰期长于哌替啶阿片类药物各个药物的药代动力学特点各个药物的药代动力学特点芬太尼芬太尼 高度脂溶性，高度脂溶性，肺脏首过摄取肺脏首过摄取7575 8080与血浆蛋白结合，且很大一部分（与血浆蛋白结合，且很大一部分（4040）被）被红细胞摄取红细胞摄取 在肝脏生物转化在肝脏生物转化 经脱羟作用和羟化代谢经脱羟作用和羟化代谢 代谢产物为去甲芬太尼代谢产物为去甲芬太尼阿片类药物各个药物的药代动力学特点各个药物的药代动力学特点阿芬太尼阿芬太尼 血浆蛋白结合率高达血浆蛋白结合率高达90%90% 在生理在生理pHpH下，下，

10、90%90%以非离子化形式存在，因此快以非离子化形式存在，因此快速透过血脑屏障，起效快速透过血脑屏障，起效快 肝脏生物转化肝脏生物转化 氧化脱羟基、脱甲基、芳香环羟基化氧化脱羟基、脱甲基、芳香环羟基化 代谢产物为葡萄糖醛酸产物代谢产物为葡萄糖醛酸产物 代谢产物几乎没有阿片活性代谢产物几乎没有阿片活性 药物代谢酶的活性有显著的个体差异药物代谢酶的活性有显著的个体差异阿片类药物 生理生理pHpH下，舒芬太尼下，舒芬太尼pKapKa与吗啡相似（与吗啡相似（8.08.0），），只有小部分（只有小部分（2020）以非游离形式存在）以非游离形式存在 舒芬太尼脂溶性为芬太尼的舒芬太尼脂溶性为芬太尼的2 2倍

11、，肺脏对舒芬太倍，肺脏对舒芬太尼的摄取与芬太尼相似尼的摄取与芬太尼相似 与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（9393） 代谢途径与阿芬太尼相似代谢途径与阿芬太尼相似各个药物的药代动力学特点各个药物的药代动力学特点舒芬太尼舒芬太尼阿片类药物 高脂溶性，起效快高脂溶性，起效快 与血浆与血浆 1 1酸性糖蛋白高效结合酸性糖蛋白高效结合 生物转化及消除生物转化及消除 血和组织中特异性酯酶水解血和组织中特异性酯酶水解 代谢产物的效力为瑞芬的代谢产物的效力为瑞芬的0.0010.0010.0030.003倍倍 经肾脏消除经肾脏消除 肝肾功能不全对其药代动力学无明显影响肝肾功能不全对其药代动力学无明显影响

12、各个药物的药代动力学特点各个药物的药代动力学特点瑞芬太尼瑞芬太尼阿片类药物常用阿片类药物的药代动力学参常用阿片类药物的药代动力学参数数iv/imiv/im等效等效剂量（剂量（mgmg）popo等效剂量等效剂量（mgmg）达峰时间达峰时间（minmin）持续时间持续时间（h h）消除半衰期消除半衰期（h h）吗啡吗啡10103030303060603 34 42 2哌替啶哌替啶75753003005 57 72 23 33 34 4芬太尼芬太尼0.10.13 35 50.50.51 13 34 4舒芬太尼舒芬太尼0.010.010.020.023 35 50.50.51 12.52.54 4阿芬

13、太尼阿芬太尼1 11.51.52 20.20.20.30.31.51.5瑞芬太尼瑞芬太尼0.040.041.51.52 20.10.10.20.29min9min阿片类药物时量相关半衰期（时量相关半衰期（CSHTCSHT） 在一个药物输注达到稳态时，在不同输注时间后停止给药，药物浓度降低50所需要的时间。阿片类药物常用阿片类药物的常用阿片类药物的CSHTCSHT阿片类药物适合持续静脉输注适合持续静脉输注 阿芬太尼阿芬太尼 舒芬太尼舒芬太尼 瑞芬太尼瑞芬太尼不适合持续静脉输注不适合持续静脉输注 芬太尼芬太尼 吗啡吗啡阿片类药物阿片类药物对各系统的作用阿片类药物对各系统的作用阿片类药物心血管系统心

14、血管系统 心肌收缩力心肌收缩力 大多数阿片类药物对心肌收缩力影响不大大多数阿片类药物对心肌收缩力影响不大 哌替啶存在负性肌力哌替啶存在负性肌力 瑞芬太尼可降低心肌收缩力瑞芬太尼可降低心肌收缩力 心率心率 哌替啶哌替啶 增加心率增加心率 与阿托品有相似与阿托品有相似 大剂量吗啡、芬太尼族药物大剂量吗啡、芬太尼族药物 心动过缓心动过缓阿片类药物 血压血压 通常下降，与下列因素有关通常下降，与下列因素有关 心率下降心率下降 交感张力下降引起的交感张力下降引起的SVRSVR下降下降 组胺释放：吗啡、哌替啶组胺释放：吗啡、哌替啶 麻醉过深麻醉过深 合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类、血管扩张药物等合并用药

15、：吸入麻醉药、苯二氮卓类、血管扩张药物等阿片类药物呼吸系统呼吸系统 抑制通气抑制通气 主要降低呼吸频率主要降低呼吸频率 抑制机体对高碳酸血症的反应抑制机体对高碳酸血症的反应阿片类药物 阿片类药物对呼吸抑制程度与下列因素有关阿片类药物对呼吸抑制程度与下列因素有关 剂量过大剂量过大 年龄：老年、新生儿或婴儿年龄：老年、新生儿或婴儿 合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类（东莨菪碱、氟合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类（东莨菪碱、氟哌啶醇、可乐定不影响）哌啶醇、可乐定不影响） 疼痛疼痛 肝功能不全肝功能不全 肾功能不全：吗啡的代谢产物肾功能不全：吗啡的代谢产物M6GM6G阿片类药物 胸壁强直对通气的抑制胸壁

16、强直对通气的抑制 舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 组胺释放引起支气管痉挛组胺释放引起支气管痉挛 吗啡、哌替啶吗啡、哌替啶阿片类药物中枢系统中枢系统 镇痛作用镇痛作用 不伴有意识丧失不伴有意识丧失 对于伤害性疼痛有效，但对神经病理性疼痛效果差对于伤害性疼痛有效，但对神经病理性疼痛效果差 阿片类药物作为麻醉药？阿片类药物作为麻醉药？ 不可预测性及不稳定性不可预测性及不稳定性 降低吸入麻醉药的降低吸入麻醉药的MACMAC值值 阿片类药物增强异丙酚的催眠作用阿片类药物增强异丙酚的催眠作用阿片类药物 EEGEEG 大剂量使用时可引起大剂量使用时可引起 波或一过性孤立性尖波波或一

17、过性孤立性尖波 大剂量芬太尼罕有癫痫样发作大剂量芬太尼罕有癫痫样发作 哌替啶可增加惊厥发生率哌替啶可增加惊厥发生率 脑血流和脑代谢脑血流和脑代谢 通常阿片类药物降低脑氧耗及脑血流，但作用较小通常阿片类药物降低脑氧耗及脑血流，但作用较小 颅内压颅内压 一般影响小一般影响小 大脑自动调节功能受损情况下，吗啡（大脑自动调节功能受损情况下，吗啡（0.2mg/kg0.2mg/kg）或）或芬太尼（芬太尼（2ug/kg2ug/kg）均中等程度增加）均中等程度增加ICPICP 阿片类药物消化系统消化系统 胃排空延迟胃排空延迟 增加胆道压力及增加胆道压力及OddiOddi括约肌张力括约肌张力 恶心呕吐恶心呕吐

18、肠道蠕动减慢，引起便秘肠道蠕动减慢，引起便秘阿片类药物内分泌效应内分泌效应 机体应激情况下会使应激激素水平增加（儿茶酚机体应激情况下会使应激激素水平增加（儿茶酚胺、抗利尿激素、氢化可的松等），并加重血流胺、抗利尿激素、氢化可的松等），并加重血流动力学的不稳定性动力学的不稳定性 阿片类药物可以抑制应激激素水平升高，特别是阿片类药物可以抑制应激激素水平升高，特别是芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼，对缺芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼，对缺血性心脏病患者更有益处血性心脏病患者更有益处 吗啡可以防止吗啡可以防止ACTHACTH升高，但由于其组胺释放作用，升高，但由于其组胺释放作用，激活肾上腺髓

19、质释放机制，增加儿茶酚胺释放激活肾上腺髓质释放机制，增加儿茶酚胺释放阿片类药物其他作用其他作用 缩瞳作用缩瞳作用 体温调节与寒战：哌替啶是唯一有效中止或减弱体温调节与寒战：哌替啶是唯一有效中止或减弱寒战的阿片类药物寒战的阿片类药物 瘙痒症瘙痒症 尿储留尿储留 过敏过敏 耐受性及成瘾性耐受性及成瘾性阿片类药物药物相互作用药物相互作用 单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIsMAOIs）与哌替啶合用可产）与哌替啶合用可产生严重的、致死性相互作用，表现为兴奋或抑制生严重的、致死性相互作用，表现为兴奋或抑制作用作用 兴奋作用：烦躁、抽搐、肌强直、发热、血流动力学兴奋作用：烦躁、抽搐、肌强直、发热、血流动力学不稳不稳 抑制作用：呼吸抑制、低血压、昏迷抑制作用：呼吸抑制、低血压、昏迷 红霉素可抑制阿芬太尼的生物转化，使其作用时红霉素可抑制阿芬太尼的生物转化，使其作用时间延长，但对舒芬太尼无此作用间延长，但对舒芬太尼无此作用阿片类药物谢谢谢谢