复旦大学生物化学课件第5版核酸代谢与蛋白质生物合成(1).ppt

1、第十一章第十一章核酸代谢与蛋白质生物合成核酸代谢与蛋白质生物合成(1)核苷酸代谢核苷酸代谢核苷酸的消化与吸收核苷酸的消化与吸收概概 述述 食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸 (RNA及及DNA)胃酸胃酸单核苷酸单核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷酸的生物学功用核苷酸的生物学功用1.作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料 2.作为体内能量贮存和利用的形式作为体内能量贮存和利用的形式 ：ATP,GTP,CTP,UTP3.参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节:cAMP,cGMP4.构成辅酶：构成辅酶： NAD+,NADP

2、+,FAD,FMN,CoA中均含有核苷酸的成分中均含有核苷酸的成分 5.作为中间代谢物的载体，活化中间代谢物：作为中间代谢物的载体，活化中间代谢物：SAM嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢1. 1. 从头合成途径从头合成途径 de novo synthesis pathway 2. 2. 补救合成途径补救合成途径 salvage synthesis pathway(一一) 嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成定义定义 嘌呤核苷酸的从头合成

3、途径是指利用磷酸核嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。途径。 合成部位合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。进行此合成途径。嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2Asp甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）Gly甲炔基甲炔基（一碳单位）（一碳单位）Gln（酰胺基）（酰胺基）过程过程1.

4、 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成的合成2. AMP和和GMP的生成的生成R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在在Gln、Gly、一碳单位、一碳单位、CO2及及Asp的逐步参与的逐步参与下下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P （5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶IMP的合成的合成次黄嘌呤核苷酸的合成途径次黄嘌呤核苷酸的合成途径裂解酶裂解酶腺苷酸代琥腺苷酸代琥 珀酸合成酶珀酸合成酶IMP脱氢酶脱氢酶GMP合成酶合成酶IMP天冬氨酸天冬氨酸

5、延胡索酸延胡索酸腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸AMPXMPGMPAMP和和GMP的生成的生成谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸AMPADPATP激酶激酶激酶激酶GMPGDPGTP激酶激酶激酶激酶ADPATPADPATPADPATPADPATP嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点l 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。l IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。l AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节主要通过产物的负反馈调节主要通过产物的负反馈调节 2个长反馈个长反

6、馈R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺酰胺转移酶转移酶PRAIMPAMPSAMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMP GDP GTPAMP ADP ATPATPGTP2个短反馈个短反馈( (二二) ) 嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成(或重新利用或重新利用)途径。途径。 参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 APRT

7、次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 腺苷激酶腺苷激酶 adenosine kinase合成过程合成过程(1) 利用嘌呤碱利用嘌呤碱PRPP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌嘌 呤呤嘌嘌 呤呤腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi(2) 利用嘌呤核苷利用嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶腺苷激酶ATPADP补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。

8、氨基酸的消耗。 l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。莱尼综合征莱尼综合征Lesch-Nyhan syndrome由于由于HGPRT缺乏所致，特征为身体与精神发缺乏所致，特征为身体与精神发育迟缓、有咬指咬唇的强迫性自残行为和舞蹈育迟缓、有咬指咬唇的强迫性自残行为和舞蹈手足徐动症等。手足徐动症等。(三三) 嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADP+ + NH3NADPH + H+(四四) 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸

9、的生成反应在核苷二磷酸水平上进行反应在核苷二磷酸水平上进行 (N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基)二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核苷二磷酸核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型还原型硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型氧化型硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白 SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(FAD) dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP(五五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物似物嘌呤类

10、似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤氮杂丝氨酸氨蝶呤6-巯基鸟嘌呤氨甲蝶呤等8-氮杂鸟嘌呤等次黄嘌呤次黄嘌呤 (H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6-MP)6-巯基嘌呤的结构巯基嘌呤的结构 6-MP MTX 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G) 5-氨基异咪唑氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤 （H）PRPPPPi=甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰 胺核苷酸胺核苷酸 PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺 核

11、苷酸核苷酸=甲酰甘氨甲酰甘氨 脒核苷酸脒核苷酸 二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终 代谢产物代谢产物AMPGMPH (次黄嘌呤次黄嘌呤)GX (黄嘌呤黄嘌呤)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶IMP尿酸与痛风症尿酸与痛风症 嘌呤核苷酸分解代谢的终产物尿酸经肾脏排泄，但尿嘌呤核苷酸分解代谢的终产物尿酸经肾脏排泄，但尿酸溶解性较差，易形成尿酸钠晶体酸溶解性较差，易形成尿酸钠晶体(0.48mmol/L)，沉积，沉积于关节、软组织、软骨甚至肾脏等处，也可形成尿

12、酸的尿于关节、软组织、软骨甚至肾脏等处，也可形成尿酸的尿路结石。沉积于关节腔的尿酸钠结晶被吞噬细胞吞噬，尿路结石。沉积于关节腔的尿酸钠结晶被吞噬细胞吞噬，尿酸钠通过氢键与溶酶体膜作用，破坏溶酶体，释放的水解酸钠通过氢键与溶酶体膜作用，破坏溶酶体，释放的水解酶及蛋白因子使局部生成较多致炎物质，引起痛风性关节酶及蛋白因子使局部生成较多致炎物质，引起痛风性关节炎炎痛风。痛风。痛风痛风原发性：原发性：HGPRT缺陷，补救合成途径受阻缺陷，补救合成途径受阻继发性：进食高嘌呤膳食继发性：进食高嘌呤膳食 体内核酸大量分解体内核酸大量分解(白血病白血病,恶性肿瘤）恶性肿瘤） 肾脏疾病尿酸排泄障肾脏疾病尿酸排泄

13、障次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇1.竞争性抑制黄嘌呤氧化酶竞争性抑制黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇治疗痛风的机制别嘌呤醇治疗痛风的机制2.与与PRPP结合生成别嘌呤醇核苷酸，消耗结合生成别嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP；别嘌呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成，别嘌呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成，从而减少尿酸的生成。从而减少尿酸的生成。尿酸尿酸鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构UMPCMPdT

14、MP一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径(一一)嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成定义定义嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶酸及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。合成部位：主要在肝细胞胞浆合成部位：主要在肝细胞胞浆嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸从头合成过程从头合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺

15、 + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸H2NCOPOH O=O=_O( )肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液胞液( (所有细胞除脑和骨髓所有细胞除脑和骨髓) )谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成CPS-ICPS-II分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别的区别CH2CHCOOHNHCOOCHNCOOHNHCOOCHNCCCOOHCOOCHNCCNR-5-PCPS-II2ATP

16、2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸HOOCCH2CHCOOHH2NCH2CHCOOHHO-CONHCOH2NNH2COPOCO2 + 谷氨酰胺谷氨酰胺天冬氨酸天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸+天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰基转移酶甲酰基转移酶Pi二氢乳二氢乳清酸酶清酸酶H2O二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶NADH+H+NAD+NADH+H+磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶PRPPPPiCO2脱羧酶脱羧酶COCHNCCNR-5-PO尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸(UMP)氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸乳清酸乳清酸2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成UMPUDPUTPCTP二磷酸核苷激

17、酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成酶尿苷酸激酶尿苷酸激酶ATP ADPATP ADP谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 ATP ADP3. dTMP的生成的生成UDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPdUMPTMP合成酶合成酶N5,N10-CH2-FH4FH2dTMPFH4FH2还原酶还原酶NADPH + H+NADP+SerGly + H2OdUTP从头合成的调节从头合成的调节-ATP + CO2+ 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖磷

18、酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 PRPP (二二) 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADPUMP +ADP(三三) 嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物1. 嘧啶碱结构类似物嘧啶碱结构类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶 (T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 (5-FU)2.某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5-FU二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶CNH3DHUH2OCO2 + NH3 -脲基异丁酸脲基异丁酸H2O尿素尿素(肝肝) -氨基异丁酸氨基异丁酸甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCAC糖异生糖异生UT -丙氨酸丙氨酸丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCAC