药物制剂的稳定性ppt课件.ppt

1、药剂学-第十二章1第十二章第十二章药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性刘刘 利利 萍萍绍兴文理学院药学系绍兴文理学院药学系药剂学-第十二章2本本 章章 要要 求求熟悉熟悉n制剂中药物水解与氧化反应与药物结构制剂中药物水解与氧化反应与药物结构的关系。的关系。掌握掌握n 影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；n 经典恒温法的实验方法和数据处理方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法；n 药物稳定性的试验方法。药物稳定性的试验方法。药剂学-第十二章3n一一. .概述概述n二二. .化学动力学原理化学动力学原理n三三. .药物稳定性的预测药物稳定性的预测经典恒温法经典恒温法n

2、四四. .药物药物化学降解的主要途径化学降解的主要途径第一节第一节 概述概述药剂学-第十二章4第一节第一节 概述概述n任务：任务：制备和贮存期间的质量变化和影响因素；制备和贮存期间的质量变化和影响因素；增加药物制剂稳定性的各种措施；增加药物制剂稳定性的各种措施；剂型设计，剂型设计，预测制剂有效期的方法等。预测制剂有效期的方法等。一一.意义意义安全、有效、稳定安全、有效、稳定 药物制剂稳定性是药物制剂稳定性是指药物在体外的稳定性。指药物在体外的稳定性。n化学稳定性：化学稳定性：水解、氧化水解、氧化 n物理稳定性：物理稳定性：混悬剂结块，乳混悬剂结块，乳剂分层剂分层 n生物学稳定性：生物学稳定性：

3、微生物的污染微生物的污染药剂学-第十二章5二二. .化学动力学原理化学动力学原理( (复习复习) )n研究药物化学稳定性中：研究药物化学稳定性中：降解机理；降解机理；降解速度的影响因素；降解速度的影响因素；防止防止/ /延缓药物降解的措施与方法；延缓药物降解的措施与方法；药物制剂有效期的预测及稳定性评价。药物制剂有效期的预测及稳定性评价。药物降解公式：药物降解公式：nkCdtdC 1 0积分式积分式微分式微分式n级数级数kdtdCkCdtdC0CktC0lg303. 2lgCktC注：伪一级反应？注：伪一级反应？药剂学-第十二章7n级数级数t0.9（有效期）（有效期）t0.5（半衰期）（半衰期

4、）是否与是否与C0有关有关0有关有关1无关无关kC01 . 0kC20k693.0k1054. 0药剂学-第十二章8n温度对药物降解的影响温度对药物降解的影响ARTEkAekaRTEalg303. 2lg药剂学-第十二章9三三.经典恒温法及实验设计经典恒温法及实验设计 以一级反应为例以一级反应为例n原理：原理：ktARTEkCktCa1054. 0lg303. 2lglg303. 2lg9 . 00（25）药剂学-第十二章101 1 确定实验条件（以确定实验条件（以V VC C为例）为例）样品加热温度和取样时间样品加热温度和取样时间T/t/hr6520406080751020304085510

5、152095369122 2 测定实验数据测定实验数据t-C药物在不同温度和时间的浓度药物在不同温度和时间的浓度6575 85 95 t/hC/%t/hC/%t/hC/%t/hC/%01000100010001002098.621097.1596.74395.594096.922096.781094.47693.596095.423094.391592.82990.918094.034093.132089.951288.73药剂学-第十二章123 3 确定反应级数并求确定反应级数并求k klgC-t图形lgC-t图形1.941.941.951.951.961.961.971.971.981.9

6、81.991.992 22.012.010 0101020203030404050506060707080809090t/hrt/hrlgClgC65758595lgC= -0.0003t + 2.0002 k65=6.9110-4 lgC = -0.0008t+ 1.9981 k75 =1.9410-3lgC = -0.0022t + 1.9985 k85 =5.0710-3lgC = -0.0042t + 1.9968 k95 =9.6710-3药剂学-第十二章14T/K1/T103k103/h-1lgk3382.960.69-3.163482.871.84-2.733582.795.07

7、-2.303682.729.67-2.014 4 根据不同温度的根据不同温度的k k求求EaEalgklgk-1/T-1/T-3.5-3.5-3.3-3.3-3.1-3.1-2.9-2.9-2.7-2.7-2.5-2.5-2.3-2.3-2.1-2.12.72.72.82.82.92.93 31/T103lgklgklgk = -4860/T + 11.212Ea=93.06KJ/mol药剂学-第十二章16求求25时的时的k和有效期（年）和有效期（年）5 5 根据根据k25预测有效期预测有效期年。即：18. 1)(103331002. 11054. 01054. 0)(1002. 106. 5

8、21.1115.298314. 8303. 2100006.93lg59 . 015hrkthrkk举例举例：含有含有800800单位单位/ml/ml的某抗生素溶液，的某抗生素溶液，在在2525下放置一个月其含量变为含下放置一个月其含量变为含600600单位单位/ml/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，。若此抗生素的降解服从一级反应，问问：第：第4040天时的含量为多少？半衰期为多天时的含量为多少？半衰期为多少？有效期为多少？少？有效期为多少？C=545C=545单位单位/ /mlml72.772.7天，天，1111天天药剂学-第十二章18四四.药物化学降解的主要途径药物化学降解的主要途径1

9、.水解反应：水解反应：酯类、酰胺类（内酯、内酰胺）酯类、酰胺类（内酯、内酰胺）2.氧化反应：氧化反应：酚类，烯醇类酚类，烯醇类3.其它：其它：异构化，聚合，脱羧等异构化，聚合，脱羧等药剂学-第十二章191.水解反应水解反应酯类、酰胺类、酯类、酰胺类、苷类苷类盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，灭菌后酯类水解产生酸性物质，灭菌后pHpH下降下降可用一级或伪一级反应处理。可用一级或伪一级反应处理。 酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）ONH2ONOHOOOOH3CHOHRRCOOHRCOOROHH/n酰胺类酰胺类（包括内酰胺）（包括内酰胺）氯霉素氯霉素青霉素类青霉素

10、类巴比妥类巴比妥类NHClOClOHOHO2NCOOHRRNHRNHCOROHH2/硼酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，Ph7,0.5%氯霉素滴眼液，氯霉素滴眼液，10030min，t0.9=4个月个月/25 ；31个月个月/4 。42POHHAc或药剂学-第十二章21SNOHHCOOHNHO氨苄青霉素水溶液最稳定的氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为为5.8。pH 6.6时，时，t1/2为为39d。NHNHOOOONaOHn其他药物其他药物苷类、维生素苷类、维生素B、安定、安定OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖脲苷阿糖脲苷在碱性溶液中嘧啶环破裂，水解加快。在在碱

11、性溶液中嘧啶环破裂，水解加快。在pH 6.9时最稳定，时最稳定，水溶液经稳定性预测水溶液经稳定性预测t0.9约为约为11个月，常制成注射粉针剂使用。个月，常制成注射粉针剂使用。药剂学-第十二章232.氧化反应氧化反应光、氧、金属离子的影响光、氧、金属离子的影响 n酚类：酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠n烯醇类：维生素烯醇类：维生素C Cn芳胺类：磺胺嘧啶钠芳胺类：磺胺嘧啶钠n吡唑酮类：氨基比林、安乃近吡唑酮类：氨基比林、安乃近n噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪n含不饱和碳链的药物：油脂、含不饱和碳链的药物：油脂、VAVA、V

12、BVB、挥、挥发油发油药剂学-第十二章24黑色聚合物黑色聚合物 OHOHHH NHHOMorphineH OCCO HC HCH CO HOOC H2O HOCCOC HCH CO HOOC H2O H-2H+2HH2OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH OHC O O HC O O HC O O HCCC H2O HHO HH OH+抗坏血酸去氢抗坏血酸2,3二酮古罗糖酸草酸L-丁糖酸红棕色红棕色药剂学-第十二章303.其它其它异异构化、聚合、脱羧构化、聚合、脱羧药剂学-第十二章31第二节第二节 影响药物制剂稳定性的影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法因素和稳定化方法n一一

13、. .处方因素处方因素：pHpH与广义的酸碱、溶剂、离子与广义的酸碱、溶剂、离子强度、辅料等。强度、辅料等。n二二. .外界因素外界因素：温度、光线、空气、湿度、金：温度、光线、空气、湿度、金属离子、包装材料等。属离子、包装材料等。n三三. .药物制剂稳定化的其他方法药物制剂稳定化的其他方法n四四. .固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点药剂学-第十二章32一一. .处方因素处方因素 专属酸碱催化水解：药物受专属酸碱催化水解：药物受H H+ +或或OHOH- -催化水解。催化水解。 pHpH低时低时: : pH pH高时：高时：1.pH1.pH值的影响值的影响OHkHkkkOHH0

14、pHkkHlglgpHkkkwOHlglglgpHlgkpHpH 速度图速度图pHm pHm HOHwmwOHHmwOHHkkpKpHKkkpHpHKkpHklg21212lglglglglg测定方法：测定方法：T=60，求各种，求各种pH溶液的溶液的k，以，以lgk对对pH作图，得作图，得pHm在筛选液体制剂的处方时，常需要测定。在筛选液体制剂的处方时，常需要测定。npHpH对药物氧化的影响：对药物氧化的影响：吗啡在吗啡在pHpH4 4时稳时稳定，在定，在5.5-7.05.5-7.0范围内氧化加速；肾上腺素的氧范围内氧化加速；肾上腺素的氧化变色速度随化变色速度随pHpH值的增大而显著增加。值

15、的增大而显著增加。pHpH值的调节值的调节n尽量不加入其它离子，用与药物同离子的酸、尽量不加入其它离子，用与药物同离子的酸、碱；滴眼剂用缓冲液调整。碱；滴眼剂用缓冲液调整。n兼顾稳定性、溶解度、疗效。兼顾稳定性、溶解度、疗效。nTab.12-1药剂学-第十二章352.2.广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响 nBronstedBronsted-Lowry-Lowry酸碱理论酸碱理论n药物可被广义的酸碱催化水解药物可被广义的酸碱催化水解n考察方法：考察方法：pHpH相同、不同浓度的缓冲液。相同、不同浓度的缓冲液。n解决方法：用尽量低浓度的缓冲液。解决方法：用尽量低浓度的缓冲液。药剂学-第十二章3

16、63.溶剂的影响溶剂的影响 溶剂的介电常数（溶剂的介电常数（ ）不同，）不同，k k不同不同 k:水解速度常数水解速度常数 :介电常数介电常数 k ：溶剂的溶剂的 为为 时的水解速度常数时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+、-）BAZZkkklglgZAZB = +ZAZB = 0ZAZB = -1/1/ lgklgk溶剂的溶剂的对反应速率的影响对反应速率的影响n如：如：OHOH- -可催化苯可催化苯巴比妥阴离子巴比妥阴离子n解决方法：选择解决方法：选择极性适当的溶剂极性适当的溶剂药剂学-第十二章384. 离子强度离子强度( ) k:k:药物降解速度

17、常数药物降解速度常数 k k0 0: : =0=0时的时的k k Z ZA A、Z ZB B：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+ +、- -） ：离子强度：离子强度BAZZkk02. 1lglg0ZAZB=-ZAZB=0ZAZB=+lgklgk对对k的影响的影响A A、B B荷电相同：荷电相同：上上升，升，k k上升上升A A、B B荷电相反：荷电相反：上上升，升，k k下降下降A A、B B之一不带电荷：之一不带电荷：与与k k无关。无关。解决方法：控制离解决方法：控制离子强度。子强度。药剂学-第十二章405.表面活性剂的影响表面活性剂的影响n苯佐卡因易受碱催化水解苯佐卡因易

18、受碱催化水解 在在5%SDS溶液中，溶液中，t1/2 （ 30 C）=1150min 无无SDS时，时，64min.n表面活性剂也可使某些药物分解速度加快表面活性剂也可使某些药物分解速度加快 如如Tween80使使VD稳定性下降。稳定性下降。药剂学-第十二章416.辅料辅料n钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁）乙酰水杨酸钙（镁） pH乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解 药剂学-第十二章42n温度、光线、氧、金属离子、湿度、水温度、光线、氧、金属离子、湿度、水分、包装材料；分、包装材料；n温度对水解、氧化均有

19、影响；温度对水解、氧化均有影响；n光线、氧、金属离子主要影响氧化；光线、氧、金属离子主要影响氧化；n湿度、水分主要影响固体药物；湿度、水分主要影响固体药物；n包装材料对各种产品都可能有影响。包装材料对各种产品都可能有影响。二二. .外界因素外界因素药剂学-第十二章43温度温度 ，反应速度，反应速度 T=10，反应速度加快反应速度加快2-4倍倍 ArrheniusArrhenius 公式：公式：RTEaAek1.温度温度解决方法：低温操作和保存药品。解决方法：低温操作和保存药品。 药剂学-第十二章442.光线光线n波长越短，能量越大，紫外线。波长越短，能量越大，紫外线。 n药物分子中有酚类和双键

20、药物分子中有酚类和双键 如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等n解决方法解决方法: :操作避光、特殊包装等操作避光、特殊包装等。药剂学-第十二章453.空气空气解决方法：解决方法：1 1）排除氧气）排除氧气 溶液中：煮沸（溶液中：煮沸（100水中不含氧气），水中不含氧气）， 惰性气体惰性气体CO2、N2饱和溶液。饱和溶液。 容器中：充惰性气体；抽真空。容器中：充惰性气体；抽真空。 2 2）加入抗氧剂）加入抗氧剂药剂学-第十二章464.金属离子金属离子n作用：作用：微量金属离子对氧化、水解微量金属离子对氧化、水解有明显催化作用有明显催化作用n来源：来源：溶剂、原辅料

21、、容器、用具溶剂、原辅料、容器、用具 n解决方法：控制溶剂、原辅料质量，解决方法：控制溶剂、原辅料质量，不用金属容器、用具；加不用金属容器、用具；加EDTAEDTA等等药剂学-第十二章475.湿度与水分湿度与水分n作用：作用：微量水可加速药物的水解、氧化微量水可加速药物的水解、氧化 n来源：来源：原辅料、空气、容器、用具原辅料、空气、容器、用具 n临界相对湿度（临界相对湿度（CRH）n解决方法：解决方法：控制生产环境的湿度、控制制控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量、采用防潮包装、加入吸湿剂等剂的含水量、采用防潮包装、加入吸湿剂等药剂学-第十二章486.包装材料包装材料n意义意义: :长期接触

22、，影响大长期接触，影响大n种类：玻璃、塑料种类：玻璃、塑料( (透湿、透气、吸附性透湿、透气、吸附性)、橡胶、金属橡胶、金属n要求：要求：水气透过性、透光性、化学惰性、水气透过性、透光性、化学惰性、毒性毒性n解决方法：解决方法：选择适当的包材、装样试验选择适当的包材、装样试验药剂学-第十二章49三三. .药物制剂稳定性的其它方法药物制剂稳定性的其它方法n改进剂型及生产工艺改进剂型及生产工艺n制成固体制剂制成固体制剂n制成微囊或包合物制成微囊或包合物n直接压片或包衣直接压片或包衣n制成难溶性盐制成难溶性盐n青霉素青霉素G G钾盐钾盐-普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素G G (1:250)(1:250

23、)药剂学-第十二章50n固体药物、制剂稳定性的一般特点固体药物、制剂稳定性的一般特点n系统不均匀系统不均匀n多相系统多相系统n分解一般较慢分解一般较慢n表里不一表里不一四四. .固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点n 药物晶型与稳定性的关系药物晶型与稳定性的关系n晶态、晶型晶态、晶型n粉碎、加热、冷却、湿法制粒对晶型的影响粉碎、加热、冷却、湿法制粒对晶型的影响n固体药物之间的相互作用固体药物之间的相互作用n复方制剂复方制剂n药物与辅料药物与辅料图图11-4. 复方乙酰水杨酸片复方乙酰水杨酸片37 C加速实验加速实验 . 乙酰水杨酸乙酰水杨酸+非那西丁非那西丁+可待因可待因; . 乙

24、酰水杨酸乙酰水杨酸+乙酰氨基酚乙酰氨基酚+可待因可待因; . 乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨对乙酰氨基酚基酚+可待因可待因+硬脂酸镁硬脂酸镁. 乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨对乙酰氨基酚基酚+可待因可待因+滑石粉滑石粉;t/min水杨酸水杨酸 %药剂学-第十二章52( (水杨酸水杨酸) )( (二乙酰对氨基苯酚二乙酰对氨基苯酚) )( (对氧基苯酚对氧基苯酚) )( (乙酰水杨酸乙酰水杨酸) )C C O O O O H HO OC CO OC C H H3 3 水解水解 ( (乙酰转移反应乙酰转移反应) )( (对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚) )N N H HC CC C H H3 3O OO

25、O H HC C O O O O H HO O H H+ + +C CN N H HC CC C H H3 3O OC CC C H H3 3O OO O H HN N H H2 2C C H H3 3C C O O O O H H固体药物分解中的平衡现象固体药物分解中的平衡现象n在固体分解中若出现平衡现象，用在固体分解中若出现平衡现象，用Vant Hoff方程来处理。方程来处理。 RTHKln意义：意义：求出室温时的平衡常数及平衡浓求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。度，就能估计药物在室温时的分解限度。 药剂学-第十二章54第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物

26、制剂稳定性实验方法n目的：目的：考察药物在考察药物在温度、湿度、光线温度、湿度、光线的影响下的影响下随时随时间间变化规律变化规律确定药品确定药品有效期有效期申报新药申报新药必须进行稳定性研究必须进行稳定性研究n中国药典中国药典收载了药物稳定性试验指收载了药物稳定性试验指导原则导原则药剂学-第十二章55n稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。长期试验。n供试药品应与临床验证、大生产的标准一致。供试药品应与临床验证、大生产的标准一致。n供试品的包装应与上市产品一致。供试品的包装应与上市产品一致。n测定方法。测定方法。n检查项目：表检查项目：表12

27、-3。基本要求基本要求药剂学-第十二章56一一. .影响因素试验影响因素试验原料药原料药n高温试验高温试验6060放置放置10d,10d,考察考察(Tab.12-3)+(Tab.12-3)+重量差别；重量差别；n高湿度试验高湿度试验2525，RH90%RH90%放放10d,10d,考察考察Tab12-3 Tab12-3 +吸湿量吸湿量；n强光照射试验强光照射试验4500lx4500lx放置放置10d,10d,考察考察(Tab.12-3)+(Tab.12-3)+外观变化。外观变化。饱和饱和溶液溶液NaClKNO3NaNO2CH3COOK 1.5H2ORH75 1%92.5%61.5 64%22.

28、5%T/ C15.560 C25 C2540 C25 C常见饱和溶液的相对湿度常见饱和溶液的相对湿度药剂学-第十二章58二二. .加速试验加速试验原料药和制剂原料药和制剂n试验条件：供试品试验条件：供试品3批，市售包装，批，市售包装，40 2 ，RH75 5%放置放置6个月个月n取样时间：每月取样分析取样时间：每月取样分析n结果检查：结果检查：3 3个月资料用于新药申报临床试验，个月资料用于新药申报临床试验， 6 6个月资料用于申报生产。个月资料用于申报生产。 目的：新药申报临床和申报生产提目的：新药申报临床和申报生产提供必要的资料。供必要的资料。l不符合质量标准，则在温度不符合质量标准，则在

29、温度30 2 C，RH60%进行加速试验，时间进行加速试验，时间6个月。个月。n包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋，包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋，塑料瓶等，塑料瓶等，25 C RH RH20%，6 6个月。个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液、软膏、溶液、混悬剂、乳剂、注射液、软膏、栓栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒等，等，30 2 C，RH60%进行加速试验，时间进行加速试验，时间6个月。个月。n对温度特别敏感的药物制剂，对温度特别敏感的药物制剂，4 8 C内保内保存使用。存使用。2 C，RHRH60%，6 6个月。个月。药剂学-第十二章60三三. .长期试验

30、长期试验-原料药与药物制剂原料药与药物制剂n对象：对象：原料药与药物制剂，供试品三批，市原料药与药物制剂，供试品三批，市售包装；售包装；n条件：条件：25 2 C，RH60 10%，12个月；个月；n取样：取样：1次次/3个月，分别于个月，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目检测。个月，按稳定性重点考察项目检测。n结果：结果：6 6个月的数据新药申报临床研究；个月的数据新药申报临床研究； 1212个月的数据申报生产；个月的数据申报生产； 1212个月后继续考察确定药品的有效期。个月后继续考察确定药品的有效期。在药品的实际贮存条件下进行在药品的实际贮存条件下进行,为制订药物为制订

31、药物的有效期提供依据。的有效期提供依据。药剂学-第十二章61药品的有效期药品的有效期n国家规定国家规定: :药品包装标签上必须标明有效期药品包装标签上必须标明有效期n有效期：有效期：药品在规定容器或包装中，并在标药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存一段时间内药品保持符合签指定的条件下贮存一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。贮存期。n表示：有效期表示：有效期: :至至20022002年年9 9月月2525日日 或或有效期有效期: :至至2002.09.252002.09.25药剂学-第十二章62五、有效期的统计

32、分析五、有效期的统计分析NyxxyLNyyLbLLQNQSXXXXNStzxyyyxyyyiN/21222202）（）（）（）（）（药剂学-第十二章63供试品各时间的标示量供试品各时间的标示量时间时间/月月 X03691218标示量标示量% y99.3 97.6 97.3 98.496.094.0y = -0.26x + 99.18y = -0.26x + 99.18R R2 2 = 0.8048 = 0.80489394959697989910005101520t/月月标示量标示量/%药剂学-第十二章65药剂学-第十二章66Model Summary.897a.805.756.9279Mod

33、el1RR SquareAdjustedR SquareStd. Error ofthe EstimatePredictors: (Constant), VAR00006a. ANOVAb14.196114.19616.488.015a3.4444.86117.6405RegressionResidualTotalModel1Sum ofSquaresdfMean SquareFSig.Predictors: (Constant), VAR00006a. Dependent Variable: VAR00007b. 药剂学-第十二章67Coefficientsa99.180.637155.67

34、3.000-.260.064-.897-4.061.015(Constant)VAR00006Model1BStd. ErrorUnstandardizedCoefficientsBetaStandardizedCoefficientstSig.Dependent Variable: VAR00007a. 9279. 04444. 32444. 3)6 .54()26. 0(64.176 .546/6 .582482 .460664.176/)6 .582(1 .56588132. 205. 0, 422NQSQLLtPNfxyyyf查表得：药剂学-第十二章69zyXXXXNStzXXXiN2

35、20202356. 110210)(）（）（药剂学-第十二章70药品产品有效期估算图药品产品有效期估算图848486868888909092929494969698981001001021020 01010202030304040时间/月时间/月标示量%标示量%药剂学-第十二章71六、固体制六、固体制剂稳剂稳定性定性实验实验的特殊要求的特殊要求和特殊方法和特殊方法n水分的影响水分的影响n密封容器影响密封容器影响n样品粒度的影响样品粒度的影响n赋形剂对药物稳定性的影响赋形剂对药物稳定性的影响n药物与赋形剂按药物与赋形剂按1:5，药物与润滑剂按，药物与润滑剂按20:1。n配好料后，一半用小瓶密封，

36、另一半吸入或加配好料后，一半用小瓶密封，另一半吸入或加入入5%水也用小瓶密封。然后在水也用小瓶密封。然后在5 C、25 C、50 C、60 C和和4000Lx光照下进行加速实验光照下进行加速实验n测含量并观察外观、色泽，以判断赋形剂是否测含量并观察外观、色泽，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。影响药物的稳定性。n实验方法：实验方法：热分析法热分析法、漫反射光谱法和薄层、漫反射光谱法和薄层层析法等层析法等。赋形剂对药物稳定性的影响赋形剂对药物稳定性的影响药剂学-第十二章73热分析法在研究固体药物稳热分析法在研究固体药物稳定性中的应用定性中的应用n热分析法：差示热分析法热分析法：差示热分析法(DT

37、A)和差示扫描量热和差示扫描量热法法(DSC) 。n两组分混合后，如有相互作用，则混合物的两组分混合后，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身的曲线与药物、赋形剂本身的DTA曲线不同曲线不同n放热峰：分解、离解、氧化等化学反应。放热峰：分解、离解、氧化等化学反应。n吸热峰：熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变吸热峰：熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现。过程出现。 药剂学-第十二章75图图 各混合物各混合物DTA曲线曲线C+NC+TC+PC+SHT/图图 各物质各物质DTA曲线曲线头孢环己烯胺头孢环己烯胺N-甲基葡胺甲基葡胺三羟甲基氨基甲烷三羟甲基氨基甲烷磷酸钠磷酸钠无水碳酸

38、钠无水碳酸钠药剂学-第十二章76练习题练习题n药物制剂稳定性包括那几方面的内容？药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？研究药物制剂稳定性有何重要意义？n影响药物水解、氧化的因素有哪些？应影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？采取哪些措施解决？n常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用浓度。使用浓度。药剂学-第十二章77练习题练习题n药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面？各种加速实验如何具体进行？方面？各种加速实验如何具体进行？n固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙固体药物制剂稳定性有何特

39、点？磺胺乙酰钠在酰钠在120及及pH7.4时的一级反应速时的一级反应速度常数为度常数为910-6 S-1，活化能为，活化能为95.72kJ/mol，求有效期。（，求有效期。（4.13年）年）药剂学-第十二章78练习题练习题n阿糖胞苷水溶液阿糖胞苷水溶液pH6.9，在，在60、70、80三个恒温水浴中进行加速实验，求三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速度常数分别为得一级速度常数分别为3.50 10-4h-1、7.9710-4h-1、1.8410-3h-1，求活化，求活化能及有效期。（能及有效期。（E=81.190kJ/mol， t 0.9=13.1m）药剂学-第十二章79练习题练习题n氨苄青霉素钠在氨苄青霉素钠在45进行加速实验，进行加速实验，求得求得t0.9=113d，设活化能为，设活化能为83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在，问氨苄青霉素钠在25时的有效期是多少？（时的有效期是多少？（2.6年）年）