（推荐）类药性及其评价方法和应用培训课件.ppt

1、候选药开发失败原因候选药开发失败原因失败原因失败原因比例（）比例（）药动学性质不良药动学性质不良39临床疗效差临床疗效差30副作用大副作用大10毒性大毒性大11商业原因商业原因5药效和药代的关系药效和药代的关系吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄强度强度选择性选择性解决方法解决方法u在研发早期对在研发早期对 ADME/T 进行评价进行评价ADMETu吸收（吸收（Absorption）u分布（分布（Distribution）u代谢（代谢（Metabolism）u排泄（排泄（Excretion）u毒性（毒性（Toxicity）ADMETu吸收吸收p药物从给药部位进入血液循环的过程药物从给药部位进入血液

2、循环的过程p口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺部、口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺部、鼻粘膜、角膜鼻粘膜、角膜u影响吸收的理化性质影响吸收的理化性质p如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速度、稳定性度、稳定性ADMETu分布分布p药物从循环系统转运至各脏器、靶组药物从循环系统转运至各脏器、靶组织的过程织的过程p药物结构的不同会导致分布情况产生药物结构的不同会导致分布情况产生显著差异显著差异p如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、与血浆或组织蛋白结合与血浆或组织蛋白结合ADMETu代谢代谢p药物的生物转化过程，即药物最终被药物的生物转化过程，即药

3、物最终被转化为水溶性物质而易被排泄转化为水溶性物质而易被排泄p影响药效的强度、持续时间影响药效的强度、持续时间pI 相转化相转化 利用氧化、还原、水解反应生成利用氧化、还原、水解反应生成极性基团极性基团pII相转化相转化 将极性基团与内源物质结合生成将极性基团与内源物质结合生成易溶、易排出的结合物易溶、易排出的结合物【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件ADMETu排泄排泄p药物从体内消除的过程药物从体内消除的过程p主要途径主要途径p肾排泄肾排泄p肝消除（胆汁）肝消除（胆汁）p随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出【推荐】

4、类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件ADMETu毒性毒性p靶标毒性靶标毒性p脱靶效应脱靶效应p活性代谢物活性代谢物p氧化应激氧化应激 应激状态下产生自由基或过氧化物应激状态下产生自由基或过氧化物亲电试剂亲电试剂自由基自由基亲核试剂亲核试剂氧化还原反应物氧化还原反应物【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药性类药性u类药性就是指和已知药物的相似性类药性就是指和已知药物的相似性u类药性分子：具有类药性的化合物类药性分子：具有类药性的化合物p并不一定是药物，成药可能大并不一定是药物，成药可能大u类药性是类药性是药代动力学

5、性质药代动力学性质和和安全性安全性的总和的总和【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药性评价类药性评价u理化性质：分子量、亲脂性和理化性质：分子量、亲脂性和pKau拓扑结构特征：可旋转键、氢键数拓扑结构特征：可旋转键、氢键数目、极性表面积目、极性表面积u药代动力学性质：生物利用度、代药代动力学性质：生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率谢稳定性、血浆蛋白结合率u毒性特征：药物毒性特征：药物-药物相互作用药物相互作用【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药性评价方法类药性评价方法u基于基于经验经验判断的类药性

6、评价判断的类药性评价u基于基于理化性质理化性质的类药性评价的类药性评价u基于基于ADMET性质性质的类药性评价的类药性评价【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件一、基于经验判断的类药性评价一、基于经验判断的类药性评价u在已知药物数据库中提取与类药性在已知药物数据库中提取与类药性相关联的相关联的理化性质和拓扑结构特征理化性质和拓扑结构特征的基础上形成的经验规律的基础上形成的经验规律u用途：用于化学库（组合化学物库用途：用于化学库（组合化学物库或虚拟化合物库）的早期设计和评或虚拟化合物库）的早期设计和评价价u缺点：不能区别单个化合物是缺点：不能区别单个化合

7、物是“类类药药”还是还是“非药非药”【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件数据库数据库u药物数据库药物数据库p世界药物索引，世界药物索引，World Drug Index（WDI）pMDL药物数据报道数据库，药物数据报道数据库，MACCS- Drug Data Report （MDDR）p综合药物化学数据库：综合药物化学数据库：Comprehensive Medicinal Chemistry ( CMC)u非药物数据库非药物数据库p现有化学品目录数据库，现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory ( ACD）【推荐

8、】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件基于经验的类药性评价方法基于经验的类药性评价方法uLipinski法法uGhose法法uVerber法法u类药片段分析法类药片段分析法u非类药片段分析法非类药片段分析法【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（一）利平斯基规则（一）利平斯基规则uWDI数据库中总结数据库中总结uLipinski，RO5规则，五倍率规则规则，五倍率规则p分子量分子量500p氢键给体氢键给体 （OH和和NH）5p氢键受体氢键受体10pCLogP 5.0 或（或（MLogP 4.15 ）u化合物如果违背上

9、述规则中的化合物如果违背上述规则中的两条或多两条或多条条，就很难被生物体所吸收，就很难被生物体所吸收【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（二）（二） Ghose法法uCMC数据库中数据库中80%药物的理化性质药物的理化性质具有以下特征具有以下特征p分子量在分子量在160480之间，平均之间，平均357p原子数在原子数在20 70之间，平均之间，平均48pALogP在在-0.4 5.6之间，平均之间，平均2.52p摩尔折射率在摩尔折射率在40 130之间，平均之间，平均97【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件

10、（三）（三） Verber法法uLipinski的补充的补充p极性表面积极性表面积PSA 1402（或氢键供（或氢键供体和受体数之和体和受体数之和12 ）p可旋转单键数可旋转单键数10【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（四）类药片段分析法（四）类药片段分析法u对对CMC数据库中的药物分解为骨架数据库中的药物分解为骨架和侧链和侧链【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药片段分析法类药片段分析法uCMC数据库数据库5121个分子中含有个分子中含有p1179组不同的骨架组不同的骨架p32个骨架出现在个骨架出现在

11、50的药物分子中的药物分子中p六元环是最常见的结构六元环是最常见的结构p1246组不同的侧链组不同的侧链p20中最常见的侧链出现的频率中最常见的侧链出现的频率73p最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件常见骨架常见骨架【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件常见骨架常见骨架【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件常见的侧链片段常见的侧链片段【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用

12、培训课件（五）非类药片段分析法（五）非类药片段分析法u非类药性化合物：非类药性化合物：non-drug-likep分子特征可能导致毒性、生物利用度分子特征可能导致毒性、生物利用度低下等不适宜成药的特性低下等不适宜成药的特性【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件排除非类药化合物的标准排除非类药化合物的标准u分子中存在分子中存在“非药物非药物”元素（如过渡金元素（如过渡金属元素）属元素）u相对分子量小于相对分子量小于100或大于或大于1000u碳原子总数小于碳原子总数小于3u分子中无氮原子、氧原子或硫原子分子中无氮原子、氧原子或硫原子u分子中存在一个或多个

13、预先确定的毒性分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构或反应活性子结构【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件常见的毒性或反应活性子结构常见的毒性或反应活性子结构u可以和蛋白质形成共价键并产生可以和蛋白质形成共价键并产生假假阳性或毒性。阳性或毒性。【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件二、基于理化性质的评价二、基于理化性质的评价u亲脂性亲脂性upKau水溶性水溶性【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（一）亲脂性（一）亲脂性u亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄亲

14、脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性的主要决定因素之一和毒性的主要决定因素之一u亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、蛋白结合率密切相关蛋白结合率密切相关u脂水分配系数脂水分配系数plogP：中性化合物的脂水分配系数：中性化合物的脂水分配系数plogD：酸性或碱性化合物在特定的：酸性或碱性化合物在特定的pH条条件下的脂水分配系数件下的脂水分配系数【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件脂水分配系数脂水分配系数ulogD可由化合物的可由化合物的logP与与pKa计算计算u在一定的在一定的pH条件下，有机弱酸与有条件下，有

15、机弱酸与有机弱碱化合物的计算公式分别为：机弱碱化合物的计算公式分别为：【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件亲脂性亲脂性u测量方法：高通量摇瓶法，毛细管测量方法：高通量摇瓶法，毛细管电泳法和反相色谱法电泳法和反相色谱法u预测方法：预测方法：A logP，ACD logP, ClogP, MlogP，X logP【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（二）（二）pKaupKa决定水溶性和透膜性的主要因素之决定水溶性和透膜性的主要因素之一一u酸性或碱性较强的分子，在体内以较多酸性或碱性较强的分子，在体内以较多解离形

16、式存在，导致透膜性和生物利用解离形式存在，导致透膜性和生物利用度差，改善度差，改善pKa可提高生物利用度可提高生物利用度u胺类化合物：胺类化合物： pKa 1011u酸类化合物：酸类化合物：pKa 35【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件pKau测量方法：毛细管电泳法和光谱梯测量方法：毛细管电泳法和光谱梯度分析法度分析法u预测方法：商业软件预测预测方法：商业软件预测【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（三）水溶性（三）水溶性uLogS表示表示pS：化合物饱和水溶液浓度（浓度单：化合物饱和水溶液浓度（浓度单位

17、：位：mol/L）p85%的药物：的药物：LogS在在 15之间之间p其余药物：小于其余药物：小于5p少数药物：大于少数药物：大于1【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件水溶性水溶性u影响水溶性的因素影响水溶性的因素p化合物的亲脂性化合物的亲脂性p分子大小分子大小ppKap晶体能晶体能p熔点等熔点等【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件水溶性水溶性u测量方法：浊度法、散射法，直接测量方法：浊度法、散射法，直接紫外以及高效液相法紫外以及高效液相法u预测方法：商业软件预测预测方法：商业软件预测【推荐】类药性及其评价

18、方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件水溶性水溶性u结构修饰改善化合物水溶性结构修饰改善化合物水溶性p增加离子化基团增加离子化基团p降低亲脂性降低亲脂性【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件增加离子化基团增加离子化基团【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件降低亲脂性降低亲脂性u降低亲脂性，增加水溶性，提高生降低亲脂性，增加水溶性，提高生物利用度物利用度RLogP 水溶性水溶性Cmax苄氧羰基苄氧羰基4.670.001 0.108-磺酰基喹啉基磺酰基喹啉基 3.70.001 0.102,4-二

19、氟苄基二氟苄基3.690.00120.733-吡啶甲基吡啶甲基2.920.0711.4【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件三、基于三、基于ADMET性质的类药性性质的类药性u透膜性透膜性u转运蛋白转运蛋白u代谢稳定性代谢稳定性u血浆稳定性血浆稳定性u血浆蛋白结合血浆蛋白结合u细胞色素细胞色素P450酶的抑制或诱导作用酶的抑制或诱导作用uhERG通道阻滞通道阻滞【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（一）透膜性（一）透膜性uPermeability：化合物通过生物膜：化合物通过生物膜的能力的能力u决定因素决定因

20、素p亲脂性亲脂性( log P) p氢键数目氢键数目p离子化特征离子化特征p大小及柔性大小及柔性【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件口服吸收程度评价口服吸收程度评价u通常以表观渗透系数通常以表观渗透系数( Papp )表示。表示。u评价模型评价模型pCaco - 2人肠上皮细胞系人肠上皮细胞系p犬肾上皮细胞系（犬肾上皮细胞系（MDCK）uQSAR模型预测模型预测p极性表面积和亲脂性系数（极性表面积和亲脂性系数（log P）是决定）是决定膜渗透率（对于被动转运）重要的因素膜渗透率（对于被动转运）重要的因素【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】

21、类药性及其评价方法和应用培训课件血脑屏障穿透能力血脑屏障穿透能力u血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier， BBB）u血脑分配系数血脑分配系数(logBB)：平衡时化合：平衡时化合物在脑和血液中的浓度分配物在脑和血液中的浓度分配: BB = C脑脑/C血血【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件血脑屏障穿透能力血脑屏障穿透能力u穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定因素相似因素相似p亲脂性亲脂性( log P) p氢键数目氢键数目p离子化特征离子化特征p大小及柔性大小及柔性u对化合物性质要求更加严格，性质范

22、围对化合物性质要求更加严格，性质范围更小更小【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件血脑屏障穿透能力评价血脑屏障穿透能力评价u评价模型评价模型p过度表达过度表达P-糖蛋白的糖蛋白的MDR1- MDCK II，TR-BBB和和TM-BBB等细胞单层等细胞单层模型模型u预测模型预测模型Log (C脑脑/C血血)=0.0148PSA+ 0.152ClogP+0.139【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（二）转运蛋白（二）转运蛋白u转运蛋白介导的主动转运是药物透转运蛋白介导的主动转运是药物透膜的主要方式之一膜的主要方

23、式之一p小肽转运蛋白小肽转运蛋白p氨基酸转运蛋白氨基酸转运蛋白p单羧酸转运蛋白单羧酸转运蛋白p有机铵盐转运蛋白有机铵盐转运蛋白p外排转运蛋白：外排转运蛋白：P-糖蛋白糖蛋白【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件转运蛋白转运蛋白u提高药物的主动转运效率，可在分子中提高药物的主动转运效率，可在分子中加入与底物相似的片段，如氨基酸片段加入与底物相似的片段，如氨基酸片段u伐昔洛韦的生物利用度提高伐昔洛韦的生物利用度提高35倍倍【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（三）代谢稳定性（三）代谢稳定性u代谢稳定性描述化合物的

24、代谢速度代谢稳定性描述化合物的代谢速度和程度和程度u代谢稳定性低：药物在体内容易代代谢稳定性低：药物在体内容易代谢谢p生物利用度低生物利用度低p半衰期短半衰期短p清除率高清除率高【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件代谢稳定性评价代谢稳定性评价全肝细胞代谢分析全肝细胞代谢分析肝微粒体代谢分析肝微粒体代谢分析S-9肝匀浆液肝匀浆液代谢分析代谢分析【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件代谢稳定性评价代谢稳定性评价全肝细胞全肝细胞肝微粒体肝微粒体 仅包括仅包括I I相代谢酶相代谢酶 易于保存易于保存 分析操作容易、费

25、用低分析操作容易、费用低 包括所有代谢酶和转运蛋白包括所有代谢酶和转运蛋白 费用高，细胞保存不易费用高，细胞保存不易S9肝匀浆液肝匀浆液 包括主要包括主要I I、IIII相代谢酶相代谢酶 分析操作容易、费用低分析操作容易、费用低 匀浆液保存不稳定匀浆液保存不稳定【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件提高代谢稳定性提高代谢稳定性u引入不易代谢的原子或基团引入不易代谢的原子或基团u增加易代谢片段的位阻增加易代谢片段的位阻【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件引入不易代谢的原子或基团引入不易代谢的原子或基团t1/2=

26、52.3mint1/2=4.6min易氧化羟基化易氧化羟基化【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件增加易代谢片段的位阻增加易代谢片段的位阻u例：倍他洛尔的甲基：易发生去甲例：倍他洛尔的甲基：易发生去甲化代谢化代谢t1/2=3.56h t1/2=1622h【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（四）血浆稳定性（四）血浆稳定性u化合物在血浆中被水解的速率和程度化合物在血浆中被水解的速率和程度u血浆中含有大量的水解酶，可水解特定血浆中含有大量的水解酶，可水解特定的官能团的官能团p酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯，酯

27、，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯，磺酰胺等磺酰胺等u血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰期期【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件提高血浆稳定性提高血浆稳定性u经结构修饰提高特定基团耐受水解经结构修饰提高特定基团耐受水解酶的能力酶的能力p酰胺基代替酯基酰胺基代替酯基p增加易水解片段位阻增加易水解片段位阻【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件酰胺基代替酯基酰胺基代替酯基u半衰期延长半衰期延长t1/21min t1/2=69h【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其

28、评价方法和应用培训课件增加易水解片段位阻增加易水解片段位阻t1/2=0.5ht1/2=1.5ht1/2=6ht1/2=16h【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（五）血浆蛋白结合（五）血浆蛋白结合u药物与血浆蛋白结合可降低药物的药物与血浆蛋白结合可降低药物的分布容积，肝脏代谢和组织穿透能分布容积，肝脏代谢和组织穿透能力，延长半衰期力，延长半衰期u研究方法：平衡透析和超过滤研究方法：平衡透析和超过滤【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件血浆蛋白结合血浆蛋白结合u提高提高血浆蛋白结合率：增加药物的血浆蛋白结合率：

29、增加药物的亲脂性亲脂性p引入烷基、芳基、卤素等疏水基团引入烷基、芳基、卤素等疏水基团u降低降低血浆蛋白结合率：引入极性基血浆蛋白结合率：引入极性基团，如氨基、羟基和羧基团，如氨基、羟基和羧基【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件（六）细胞色素（六）细胞色素P450酶的抑制酶的抑制或诱导作用或诱导作用u药物对药物对CYP450的抑制和诱导作用的抑制和诱导作用是导致药物相互作用的重要因素是导致药物相互作用的重要因素p70：酶的抑制：酶的抑制p23%：酶的诱导：酶的诱导p7：其他：其他【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培

30、训课件（七）（七）hERG通道阻滞通道阻滞u阻滞钾离子通道产生心率失常阻滞钾离子通道产生心率失常p格帕沙星格帕沙星p阿司咪唑阿司咪唑p西沙比利西沙比利u结构共性结构共性p一个碱性氮一个碱性氮 亲脂性较强亲脂性较强 缺乏阴离子缺乏阴离子u基于受体和配体的预测、实验方法基于受体和配体的预测、实验方法【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药性研究的目的类药性研究的目的u指导药物化学指导药物化学家不仅仅设计家不仅仅设计并合成具有特并合成具有特定生物活性的定生物活性的化合物化合物u更重要的是指更重要的是指导导设计并合成设计并合成出能够发展成出能够发展成为药物的

31、分子为药物的分子【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件将类药性整合到药物发现中的策略将类药性整合到药物发现中的策略u早期评估类药性早期评估类药性从hit到lead阶段的早期性质评估能够排除问题化合物，据此强化lead的选择，并帮助设计初步合成修饰。【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药性整合到药物发现中的策略类药性整合到药物发现中的策略u建立结构建立结构-性质关系性质关系NNHNOOO活性：O-MeN-MeEt血浆水解：酯渗透性：酯COOH活性：O-EtO-MeOH代谢稳定性：O-EtO-MeOH活性：5-

32、OH4-OHH代谢稳定性：H 5-OH4-OH活性：NHNCH3,CH2血脑屏障渗透性：CH2NH,溶解度：NH NCH3CH2活性：iPrMeH代谢稳定性：iPrtHMe活性：Et,PhMe代谢稳定性：PhEtMe溶解度：MeEtPh【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件类药性整合到药物发现中的策略类药性整合到药物发现中的策略u迭代平行优化迭代平行优化【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件u1.成立以项目副经理为主的混凝土浇筑施工管理组，主要负责实施混凝土浇筑施工的有关组织管理工作，保证混凝土连续供应和按规范

33、、规定的施工工艺进行施工，从而保证混凝土施工质量。成立以项目副经理为主的混凝土浇筑施工管理组，主要负责实施混凝土浇筑施工的有关组织管理工作，保证混凝土连续供应和按规范、规定的施工工艺进行施工，从而保证混凝土施工质量。u2.混凝土浇筑前，项目总工程师要组织有关人员进行技术交底，明确混凝土浇筑工艺、特点、施工注意事项等，项目付经理要组织施工机具、商品混凝土供应及运输、劳动力布置，技术、质检部门作好质量控制计划。混凝土浇筑前，项目总工程师要组织有关人员进行技术交底，明确混凝土浇筑工艺、特点、施工注意事项等，项目付经理要组织施工机具、商品混凝土供应及运输、劳动力布置，技术、质检部门作好质量控制计划。u

34、3.派出专人到拌合站负责拌合质量的监察和供应、运输联络。派出专人到拌合站负责拌合质量的监察和供应、运输联络。u4.浇筑时，项目部组织相关的技术、质检、试验等人员组成现场值班小组，检查、督促混凝土浇筑质量控制计划的落实。浇筑时，项目部组织相关的技术、质检、试验等人员组成现场值班小组，检查、督促混凝土浇筑质量控制计划的落实。u5.执行混凝土浇注质量责任制，各浇注区责任到人并做好施工记录，质检人员随时跟班监督，杜绝蜂窝麻面露筋露骨现象的出现执行混凝土浇注质量责任制，各浇注区责任到人并做好施工记录，质检人员随时跟班监督，杜绝蜂窝麻面露筋露骨现象的出现.u6.实施过程中，严格实行样板制、三检制，实行三级

35、检查制度；达不到标准要求的工序彻底返工，决不留情。实施过程中，严格实行样板制、三检制，实行三级检查制度；达不到标准要求的工序彻底返工，决不留情。u7.加强对原材料进场检验和试验的质量控制，加强施工过程的质量检查和试验的质量控制，认真执行工艺标准和操作规程，进一步提高工程质量的稳定性，保证实现质量目标的所有因素都处于受控状态。加强对原材料进场检验和试验的质量控制，加强施工过程的质量检查和试验的质量控制，认真执行工艺标准和操作规程，进一步提高工程质量的稳定性，保证实现质量目标的所有因素都处于受控状态。u8.协助业主、监理公司、设计单位和相关的政府质量监督部门，完成对工程的检验、试验和核验工作。协助业主、监理公司、设计单位和相关的政府质量监督部门，完成对工程的检验、试验和核验工作。u9.通过工序质量控制，实现分部、分项工程的质量控制，通过分部、分项工程的质量控制，保证单位工程的质量目标的实现。通过工序质量控制，实现分部、分项工程的质量控制，通过分部、分项工程的质量控制，保证单位工程的质量目标的实现。 材料质量的保证措施材料质量的保证措施【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件