生物制剂药代动力学课件.ppt

1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。目录目录文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产疫苗等，由有生命的活性系统生产传统的制药产品则多为小分子的化学物传统的制药产品则多为小分子的化学物生物制剂比传统化学药品更具有靶向性生物制剂比传统化学药品更具有靶向性生物制剂比小分子化学物要复杂的多生物制剂比小分子化学物要复杂的多生物制剂的特点生物制剂的特点文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。常用的生物制剂生产

2、系统及使用比例常用的生物制剂生产系统及使用比例酵母酵母动物细胞动物细胞转基因动物转基因动物转基因植物转基因植物细菌细胞细菌细胞恩利恩利仓仓鼠细胞鼠细胞文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。Etanercept (Enbrel)生物技术药物制剂与化学药品比较复杂生物技术药物制剂与化学药品比较复杂C2224H3472O701S36Etanercept (Enbrel)InsulinMTX: C20H17O5N7A45kD氨基酸 934平均分子量 150 kD理化特征 依那西普 胰岛素50 C254H377O75N65S6 小分子药物的平均重量是约500道尔顿 类似

3、胰岛素样的蛋白质重量约5000D 依那西普重量是约150,000道尔顿文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。生物制剂生产工艺的成功因素生物制剂生产工艺的成功因素 生产一个质量恒定的产品重要因素：生产一个质量恒定的产品重要因素： 需要一个敏感的活性系统需要一个敏感的活性系统 复杂的分子结构复杂的分子结构 中间产物的不稳定性中间产物的不稳定性 灭菌过程灭菌过程 注册法规中关于流程的要求注册法规中关于流程的要求文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。生物制品生物制品 小分子药物小分子药物生物药品生物药品生产工艺生产工艺预期合成预期合成

4、细微变化均可影响细微变化均可影响生物系统生物系统物理和化学性质物理和化学性质结构简单，定性相对简结构简单，定性相对简单、规范明确单、规范明确复杂、特异的分子结构需要大量的技复杂、特异的分子结构需要大量的技术，每一项都具有潜在的局限性术，每一项都具有潜在的局限性活性活性一般定义明确一般定义明确定量存在困难或者需要大量分析方法定量存在困难或者需要大量分析方法杂质杂质具有明确的标准和规范具有明确的标准和规范定性和定量存在挑战定性和定量存在挑战生物污染物生物污染物无作为业内实行的标准无作为业内实行的标准潜在的细菌、真菌、病毒及潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染污染免疫原性免疫原性无无可能形成抗体可能形

5、成抗体 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。目录目录文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。1 Guideline on similar biological medicinal products. EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10Company LogoBiosimilar的定义的定义欧洲药品管理局（欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（）关于生物相似性药品（Biosimilar）的）的定义定义1 指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品相似但不完全

6、相同相似但不完全相同的的生物药品生物药品如：如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex；恩利；恩利 / 益赛普益赛普EMEA同时强调：同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品因为生物相似性药品与其参考的生物药品只是只是相似而不是相同相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品还是其生物相似性药品作出判断还是其生物相似性药品作出判断Similar Same 相似 相同文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。Biosimilar Generic drugCompany Logo

7、Generic drugBiosimilar生产方式生产方式化学合成化学合成活有机体活有机体, , 酵母菌酵母菌, , 细菌或动物细胞，所细菌或动物细胞，所以具有异质性以具有异质性分子结构分子结构小分子，结构简单小分子，结构简单大分子，复杂的三维结构大分子，复杂的三维结构鉴定方法鉴定方法分子光谱测定法分子光谱测定法综合的物理化学分析和生物测定综合的物理化学分析和生物测定给药方式给药方式大多数为口服大多数为口服非口服给药非口服给药(IV, SC (IV, SC 和和 IM)IM)制造工艺制造工艺很容易再生产很容易再生产对生产工艺，温度，生产条件等要求高对生产工艺，温度，生产条件等要求高安全性安全

8、性缺乏靶向特异性，导缺乏靶向特异性，导致较高的毒性反应致较高的毒性反应具有免疫原性具有免疫原性生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。生物类似物（生物类似物（Biosimilar）的概念不同于化学仿制药（）的概念不同于化学仿制药（Generic drug）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。生物类似物（生物类似物（BiosimilarBiosimilar）文档仅供参

9、考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。生物类似物（生物类似物（BiosimilarBiosimilar）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。12 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗效，安全性，免疫原性方面的显著差异效，安全性，免疫原性方面的显著差异 Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact红细胞生成素相似物因免红细胞生成素相似物因免疫原性差异曾导致

10、严重不疫原性差异曾导致严重不良反应良反应如：如：再如：再如：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。生物类似物（生物类似物（BiosimilarBiosimilar）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。14AAPS National Biotechnology Conference June 2009文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。Company Logo 疗效，安全性，免疫原性不同疗效，安全性，免疫原性不同免疫原性免疫原性不同的杂质不同的杂质免疫原性免疫原性药代药代/清除率不同清除率不

11、同恩利恩利与益赛普的不同与益赛普的不同结果结果【1】高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体. 凝胶电泳（cSDS-PAGE）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩利降低近25%结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。目录目录文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。从从DNA到恩利到恩利恩利恩利的生产流程的生产

12、流程细胞培养细胞培养细胞库细胞库提纯提纯配方配方不同细胞不同细胞不同方法、试剂、不同方法、试剂、参考标准参考标准不同操作、洗不同操作、洗脱条件脱条件基因相同但基因相同但载体不同载体不同不同介质，反应器培养环不同介质，反应器培养环境境文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。18依那西普依那西普( (恩利恩利) )的生产的生产数以万升的生物反应器数以万升的生物反应器计算机作环境控制计算机作环境控制 pH - pOpH - pO2 2 温度温度 - pCO- pCO2 2 营养剂营养剂 - -排污排污无菌环境且无致热原无菌环境且无致热原满足每个活细胞的生理需要满足每个

13、活细胞的生理需要国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模在在200010000L200010000L，高的甚至达，高的甚至达100000L100000L；而国内大部分还停留在而国内大部分还停留在50-10050-100升的实验室升的实验室规模，无法达到正式生产的要求。国内恩规模，无法达到正式生产的要求。国内恩利类似物的生产企业构建了利类似物的生产企业构建了500L500L试生产线、试生产线、750L750L生产线。生产线。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。先进、严格的生产及质量监控先进、严格的生产及质量监控每一批恩利均需要：

14、每一批恩利均需要：43天的制造过程；天的制造过程；经过经过16个实验室，个实验室，31道抽检程序！道抽检程序！文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。目录目录文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。全人源化的、可溶性的、全人源化的、可溶性的、由人肿瘤坏死因子受体由人肿瘤坏死因子受体2(TNFR2/p75)的胞外配的胞外配体结合部位与人体结合部位与人IgG1的的Fc片段连接组成的融合片段连接组成的融合和蛋白二聚体和蛋白二聚体与与TNF结合，阻止其与结合，阻止其与细胞表面受体结合，减细胞表面受体结合，减轻炎症反应轻炎症反应TNF可溶性

15、可溶性TNF恩利恩利免疫细胞免疫细胞恩利恩利 作用机制作用机制 恩利恩利恩利恩利说明书说明书文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)-是一个关是一个关键的炎症细胞因子，参与免疫键的炎症细胞因子，参与免疫系统的发展和维持，与许多疾系统的发展和维持，与许多疾病如类风湿关节炎、强直性脊病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有重要关系重要关系肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- TNF在在RA中的作用机制及影响中的作用机制及影响Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 200

16、5;45:490-497肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF) TNF-与与TNF-有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用巴器官的形成和炎症过程中发挥作用恩利恩利具有双相抑制作用，能够同具有双相抑制作用，能够同时与时与TNF- 和和TNF- 结合，抑制结合，抑制TNF的生物活性，阻断的生物活性，阻断

17、TNF介导的介导的细胞炎症反应细胞炎症反应Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。商品名商品名恩利恩利益赛普益赛普类克类克修美乐修美乐通用名通用名依那西普注射用重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白英夫利昔单抗阿达木单抗抑制抑制TNF-是1是1是3是2抑制抑制TNF-是6无证据否7否7产生中和抗体产生中和抗体否1无证据是3是2药物半衰期药物半衰期3天1约3天88-9.5天314天2第一个上市国第一个上市国家家(时

18、间时间)美国(1998年)仅在中国上市（2006年）美国（1999年）美国(2002年)目前市场上几种生物制剂的对比文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。吸收吸收 单次剂量皮下注射恩利单次剂量皮下注射恩利 25mg ，健康受试者中测得的平均血清峰，健康受试者中测得的平均血清峰值浓度为值浓度为1.650.66 g/ml，曲线下面积为，曲线下面积为23596.6g.hr/ml绝对生物利用度绝对生物利用度恩利恩利从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓小时达峰值浓度，绝对生物利用度为度，绝对生物利用度为76%6

19、名健康受试者接受恩利名健康受试者接受恩利 10mg皮下注射，平均绝对生物利用度为皮下注射，平均绝对生物利用度为58%，皮下注射和静脉注射平均血药浓度，皮下注射和静脉注射平均血药浓度-时间曲线见下图时间曲线见下图10位位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利绝对生物利用绝对生物利用度相似度相似(62.6%)恩利恩利 吸收与生物利用度吸收与生物利用度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利恩利说明书说明书请点击请点击文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。

20、0.5小时静脉注射小时静脉注射(10mg)皮下注射皮下注射(10mg)恩利恩利血药浓度血药浓度(ng/mL)点击图片返回点击图片返回皮下注射和静脉注射平均血药皮下注射和静脉注射平均血药浓度浓度-时间曲线时间曲线Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。分布分布 在单次注射恩利在单次注射恩利受试者中表观分布体积为受试者中表观分布体积为12 6L 皮下注射恩利皮下注射恩利 25mg，每周，每周2次，次，24周后表观分布体积为周后表观分布体积为18.5L大于血浆容积

21、大于血浆容积(3.75L)大于细胞外水分大于细胞外水分(16L) 按按60%的绝对生物利用度计算，恩利的绝对生物利用度计算，恩利的分布体积为的分布体积为6-11L 恩利恩利的分布体积中间值为的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为，而稳态分布体积为10.4LHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利恩利说明书说明书恩利恩利的分布的分布理论上药物均匀分布所占有的体液容积文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。恩利恩利在滑膜液中的浓度在滑膜液中的浓度患者编号患者编号恩利恩利治疗治疗第第5周滑膜液

22、周滑膜液第第5周血浆周血浆10020-000950mg/2周周20.974.610020-001650mg/2周周22.938.010020-001950mg/周周103114BQL (Below Detection Limite) :低于检测限低于检测限恩利恩利在滑膜液中的浓度在滑膜液中的浓度(ng/mL)Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。恩利恩利稳态血药浓度稳态血药浓度(ng/mL)恩利恩利 10mg-100mgHonghui Zhou, et

23、al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497皮下注射恩利皮下注射恩利 10mg-100mg稳态血药浓度的剂量比例稳态血药浓度的剂量比例恩利恩利稳态血药浓度稳态血药浓度文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。恩利恩利稳态血药浓度稳态血药浓度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 50 mg恩利恩利每周每周1次次(n=21)和和25 mg恩利恩利每周每周2次次(n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：情况为：C

24、max分别为分别为2.4 mg/l和和2.6 mg/l；Cmin分别为分别为1.2 mg/l和和1.4 mg/l；稳态稳态AUC分别为分别为297 mgh/l和和316 mgh/l 在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg恩利恩利每周一次每周一次(N= 154)和和25 mg每周二次每周二次(N = 148)，恩利恩利稳态稳态AUC分别为分别为466g.hr/mL和和474 g.h/mLHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利恩利说明书说明书50mg 每周每周1次

25、次 与与25mg 每周每周2次稳态次稳态AUC相似相似文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。恩利恩利代谢与排泄代谢与排泄 代谢代谢恩利恩利从体内清除缓慢，半衰期约从体内清除缓慢，半衰期约70小时，清除率为小时，清除率为 160/80 mL/h RA患者的清除率为患者的清除率为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低略低排泄排泄经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、尿液排泄尿液排泄Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 20

26、05;45:490-497恩利恩利说明书说明书文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。药代动力学影响因素药代动力学影响因素 单剂量研究结果单剂量研究结果RA患者药物动力学参数于健康受试者相似，吸收缓慢，需患者药物动力学参数于健康受试者相似，吸收缓慢，需2-3天达天达到峰值浓度，平均到峰值浓度，平均Cmax为为1072 ng/mL，低于健康受试者，低于健康受试者(1460 ng/mL), 清除率低，半衰期较长，为清除率低，半衰期较长，为120 30小时小时 多剂量研究结果多剂量研究结果与单剂量研究结果相似与单剂量研究结果相似50mg每周每周1次和次和25mg每周每

27、周2次的浓度次的浓度-时间参数、有效性和安全性相时间参数、有效性和安全性相似似 体重，性别，病程不影响依那西普的药代动力学体重，性别，病程不影响依那西普的药代动力学Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。目录目录文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。恩利恩利冷链过程控制与质量保证冷链过程控制与质量保证包装标准操作示例；包装标准操作示例； 恩利恩利 （依那西普注射液（依那西普注射液 ）2-82-8保存保存 代码两地天气温度均值

28、包装方式A-25X-104个15冰盒，8个软冰盒B-10X1512个软冰盒C15X2211个软冰盒，1个硬冰盒D22X359个软冰盒，3个硬冰盒E35X409个软冰盒，4个硬冰盒注：1、两地天气温度均值计算方法：北京发出日与目的地到达日温度极值求和除以4。2、运输时限：24小时 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。运输监控流程（全程控制在运输监控流程（全程控制在2-82-8）恩利恩利 冷链过程控制与质量保证冷链过程控制与质量保证文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。恩利（冻干粉+预充式注射器）短时间内允许的存储和运输的温度：在累计不超过2周内，可以在125摄氏度之间，但并不推荐在此温度条件下保存不能保证在说明书规定以外使用的产品的稳定性，疗效或安全性文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。谢谢！谢谢！