药物合成设计培训课件.ppt

1、Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新药研究过程（新药研究过程（DiscoveryDiscovery）DiscoveryDiscovery靶点的发现和确证靶点的发现和确证先导化合物的发现先导化合物的发现候选药物的确定候选药物的确定 作用机制的确定作用机制的确定 毒理药效药代研究毒理药效药代研究I I期临床研究期临床研究 II II期临床研究期临床研究 IIIIII期临床研究期临床研究 DevelopmentDevelopment新药研究新药研究R&DR&D少量药物少量药物大量药物大

2、量药物Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物合成设计药物合成设计 目的：目的：经济、环保、安全经济、环保、安全能够放大、操作简单、过程可控能够放大、操作简单、过程可控 挑战性：挑战性：多条路选多条路选原料来源原料来源设备要求设备要求试剂、溶剂的规范使用试剂、溶剂的规范使用 创新性：创新性：工艺的创新工艺的创新反应的创新反应的创新Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物

3、合成设计药物合成设计 Discovery随机随机收集收集速度速度毫克毫克克克不考虑经济、环保、安全等不考虑经济、环保、安全等 Development工艺化学（工艺化学（processing chemistry）生产工艺生产工艺公斤公斤吨吨生产工艺生产工艺 vs 研究工艺（往往不同）研究工艺（往往不同）Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 靶向分子（靶向分子（target molecule)目标化合物目标化合物其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体 变换

4、（变换（transformation)Forward transformation 逆合成（逆合成（retrosynthesis)Backward transformation, also called “retrosynthetic analysis”FGI（functional group interconversion)官能团互换官能团互换 没有统一的标准，个人喜好，需合理性没有统一的标准，个人喜好，需合理性 第一节第一节 常用术语常用术语Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。

5、逆合成分析逆合成分析Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。RetrosynthesisRetrosynthetic (or antithetic) analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a path

6、way which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.Corey & Cheng, The Logi

7、c of Chemical Synthesis, 1989. Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Elias James Corey (July 12, 1928- )出生于出生于Boston附近附近Methuen , 1岁半其父亲去世岁半其父亲去世60年代提出年代提出retrosynthesis理论理论对有机合成做出了极大的贡献对有机合成做出了极大的贡献 理论理论 方法方法 全合成全合成1990年获得年获得Noble Prize in chemistry16岁进入岁进入MIT学工

8、程，但发现自己对化学感兴趣，结果改学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改学化学学化学, 23岁获岁获PhD, 27岁岁University of Illinois正教授，回到正教授，回到Harvard UniversityHe chose to work in organic chemistry because of its intrinsic beauty and its great relevance to human healthNow a Emeritus Professor at Harvard University The logic of chemical synthesisE.

9、 J. CoreyOrganic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Robert Burns Woodward (1917 1979)出生于出生于Boston, 1岁时其父亲去世岁时其父亲去世现代有机合成之父现代有机合成之父 之前，有机合成没有形成系统的理论指导之前，有机合成没有形成系统的理论指导 利用有机化学理论进行合理设计利用有机化学理论进行合

10、理设计 合理设计合理设计rational design对有机化学理论和实践作出了巨大贡献对有机化学理论和实践作出了巨大贡献 理论：合成设计，前线轨道理论理论：合成设计，前线轨道理论 Woodward-Hoffman Rules 方法方法: 紫外，红外，核磁紫外，红外，核磁 全合成全合成: 大量复杂天然产物的合成，如大量复杂天然产物的合成，如 B12, 红霉素，头孢霉素红霉素，头孢霉素1965年获得年获得Noble Prize in chemistry1933年，年，16岁进入岁进入MIT学化学，学化学，1936年获学士，年获学士，1937年获年获博士，博士，University of Illi

11、nois 博后，回到博后，回到Harvard UniverstyWoodwardOrganic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂 合成子（合成子（synthon)分子、离子、或某种骨架结构分子、离子、或某种骨架结构实际存在或不存在的结构实际存在或不存在的结构主要用来帮助表示逆合成转换主要用来帮助表示逆合成转换 离子形式离子形式 自由基自由基 分子分子 合成子的类型合成子的类型Ra:具有亲电性或能接受电子具有亲电性或能接受电子, 如如RRd:具有亲核性或能给出

12、电子具有亲核性或能给出电子,如如RRr:自由基自由基,如如 BrRe:中性分子中性分子, electrocyclic synthon Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂 a- a-合成子合成子正正离子离子 ，亲电性，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3M e3S B rM eM e2P+M e2P ClM e2C - O H+M e C o M eM e2P -OM e C O C H2M e C O C H2B rO+C H2- C H =

13、C - O RO H+C H2= C H C O O R- C O O R合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂 d-d-合成子合成子负离子负离子 ，亲核性，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团M eS H-M eSK C NH2C-C H O-C H3-C H O-S HCN-CN_-CH ONH2LiNH2-NH2M eM eLi-R-CH=CH-R-C

14、H=CH X / M-Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆向切断、连接、重排逆向切断、连接、重排 逆向切断逆向切断antithetical disconnectionOrganic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆向切断、连接、重排逆向切断、连接、重排 逆向连接逆向连接antithetical connection 逆向重排逆向重排antithetical rearrangem

15、entOrganic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆向官能团互换逆向官能团互换 逆向官能团互换：逆向官能团互换：通过简单的化学反应可以转变成所通过简单的化学反应可以转变成所需官能团需官能团Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆向官能团互换逆向官能团互换 逆向官能团添加：逆向官能团添加：添加的官能团通过简单的化学反应添加的官能团通过简单的化学反应可以被去除可以被去除Organic

16、 Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆向官能团互换逆向官能团互换 逆向官能团去除：逆向官能团去除：通过简单的化学反应可以加上通过简单的化学反应可以加上Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 合成路线合成路线 对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成合成树树”

17、（synthesis tree) 合成路线的设计合成路线的设计。T T M MOrganic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 可能的合成路线那么多，怎么评价？怎么找到可能的合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最佳合成路线？最佳合成路线？ 经济：人力、物力、时间、设备、产物的质经济：人力、物力、时间、设备、产物的质量和数量等，全面衡量是否成本最低？量和数量等，全面衡量是否成本最低？ 环保：生产工艺对周围环境以及对操作人员环保：生产工艺对周围环境以及对操作人员的危害性是否最小？的危害性是否最小？

18、安全：生产工艺路线有无安全隐患？安全：生产工艺路线有无安全隐患？ 合成路线的评价合成路线的评价Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 逆合成分析（逆合成分析（retrosynthetic analysis)： 从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及官能团互换、添加、去除等手段，将目标分子变成官能团互换、添加、去除等手段，将目标分子变成较为简单的中间体；较为简单的中间体； 重复上述方法直到最终的中间体变成能够容易购买重复上述方法直到最终

19、的中间体变成能够容易购买到的等价试剂为止；到的等价试剂为止； 结合文献对上述逆向合成路线进行可行性分析；结合文献对上述逆向合成路线进行可行性分析； 考虑经济、环保、安全因素，优选出一条切实可行考虑经济、环保、安全因素，优选出一条切实可行的路线进行试验；的路线进行试验； 对工艺条件进行优化，确定最佳工艺进行放大生产。对工艺条件进行优化，确定最佳工艺进行放大生产。 第二节第二节 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 单官能团化合物的逆合成：单官能团化合物的逆合成：

20、切割切割 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 单官能团化合物的逆合成：单官能团化合物的逆合成：切割切割 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不

21、能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的

22、逆合成：1,3-双官能团双官能团, Aldol condensation 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Orga

23、nic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团双官能团 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿

24、；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能双官能, Micheal加成反应加成反应 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能双官能 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物

25、的逆合成：1,5-双官能双官能 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 双官能团化合物的逆合成：双官能团化合物的逆合成：1,6-双官能双官能 环己烯及其衍生物氧化，环己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder产物产物, 醛酮缩合环醛酮缩合环状产物状产物 逆合成分析逆合成分析 CH3MgBrOOHdisFGIconCHOOOdisT TM M4 45 5+Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模

26、仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 环状化合物的逆向合成：三元环，环状化合物的逆向合成：三元环，Carbene 加成加成 Carbene 的产生的产生 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 环状化合物的逆向合成：硫鎓试剂环状化合物的逆向合成：硫鎓试剂 硫鎓试剂只对具有吸电子取代基的烯烃加成硫鎓试剂只对具有吸电子取代基的烯烃加成 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请

27、勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 环状化合物的逆向合成：六元环，环状化合物的逆向合成：六元环，Diels-Alder 加成加成 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 环状化合物的逆向合成：杂环环状化合物的逆向合成：杂环 通过取代引进杂环结构通过取代引进杂环结构 通过合成引入通过合成引入 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本

28、人删除。实例实例 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。实例实例 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。实例实例 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 有机合成的目的有机合成的目的探索合成路线设计

29、的理论与策略探索合成路线设计的理论与策略 合成化合物验证（天然产物）合成化合物验证（天然产物） 结构结构合成化合物用于化工、医药、农业等领域合成化合物用于化工、医药、农业等领域药物合成是有机合成的一个分支，使用有机合成药物合成是有机合成的一个分支，使用有机合成手段按照药物管理法规的要求进行设计和合成手段按照药物管理法规的要求进行设计和合成第三节第三节 合成设计及实例合成设计及实例Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。合成设计的步骤合成设计的步骤 有机合成的目的有机合成的目的 目标分子

30、考察：结构特征，如对称性、重复性、稳定性目标分子考察：结构特征，如对称性、重复性、稳定性 反合成分析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树反合成分析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树 反应选择性控制：选择性活化与保护、反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选化学选择、立体选择、区域选择择、区域选择 合成路线评价：在经济、环保、安全的前提下，确定最佳合成路线评价：在经济、环保、安全的前提下，确定最佳合成路线：合成路线：路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控条件易控Organic Reactions for Drug Synth

31、esis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依

32、据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网

33、站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合

34、成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Re

35、actions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug S

36、ynthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作

37、为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析合成反应合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目标化合物目标化合物逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或

38、本人删除。合成苯妥英钠合成苯妥英钠 Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。19021902年年Richard Willsttter Richard Willsttter 合成天然产物托品合成天然产物托品醇醇 由于他对天然产物的贡献，由于他对天然产物的贡献，1915获得诺贝尔化学奖获得诺贝尔化学奖经典经典20步反应，总产率步反应，总产率 l%Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删

39、除。 逆合成分析逆合成分析 合成合成 改进改进1917年年Robert Robinson发明了托品酮新合成法发明了托品酮新合成法由于他对天然产物的贡献，由于他对天然产物的贡献，1947获得诺贝尔化学奖获得诺贝尔化学奖Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。19511951年年RobinsonRobinson设计合成了甾体多环分子设计合成了甾体多环分子Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站

40、或本人删除。19621962年年WoodwardWoodward等合成出等合成出Vitamin B12Vitamin B12Organic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。19811981年年WoodwardWoodward等合成出等合成出ErythromycinErythromycinOrganic Reactions for Drug Synthesis文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。含含64个手性碳，个手性碳，1971年从夏威夷一种珊瑚礁分离得到，年从夏威夷一种珊瑚礁分离得到，1982年鉴定结构，年鉴定结构，1994年年 Yoshito Kishis group at Harvard University等合成出来等合成出来海葵毒素海葵毒素PalytoxinPalytoxin