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1、国内外疫苗研究进展国内外疫苗研究进展国内外疫苗研究进展一、疫苗概述1、概念 疫苗是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的生物制品。国内外疫苗研究进展2、疫苗发展史 18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。 与此同时，英国乡村医生詹(E.Jenner)也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。国内外疫苗研究进展 巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒

2、的疫苗。国内外疫苗研究进展 德国医学家冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。 他因研究了白喉的血清疗法而获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖。国内外疫苗研究进展 1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象,活的或者灭活疫苗的效价得到了很大的提高。伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗也被成功制备。*效价：在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度。国内外疫苗研究进展 20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期(产时期)。 这个时

3、期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。 细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂，减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。国内外疫苗研究进展 1995年前, 医学界普遍认为疫苗只用作疾病的预防, 随着免疫学研究的发展，人们发现疫苗还可以治疗一些难治性疾病，从此，疫苗兼有了预防与治疗双重作用。大大拓展了人们对疫苗组成和功能的认识，故被称之为疫苗学的第三次革命。国内外疫苗研究进展3、疫苗分类（1）按用途分为两类）按用途分为两类1）预防性疫苗是用免疫手段将预防传染病的抗原通过适宜途径种入人体，模拟一个轻度的自然感染或刺激机体产生免疫应答，诱发、促使机体处

4、于免疫状态，产生自动免疫力，从而增强个体和群体的对抗相应传染病的能力，达到预防疾病的目的。2）治疗性疫苗是指在已感染病原生物或患某些疾病的机体中，可诱导机体产生特异性或非特异性免疫应答，从而达到治疗疾病的目的。国内外疫苗研究进展（2）按我国）按我国条例条例分为两类分为两类1）第一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。 2）第二类疫苗是指除第一类疫苗外由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。国内外疫苗研究进展

5、（3）按照疫苗类型分）按照疫苗类型分常规疫苗常规疫苗亚单位疫苗亚单位疫苗蛋白质疫苗蛋白质疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗死疫苗死疫苗疫疫苗苗活疫苗活疫苗死疫苗死疫苗多联多价疫苗多联多价疫苗多肽疫苗多肽疫苗融合蛋白疫苗融合蛋白疫苗嵌合疫苗等嵌合疫苗等DNADNA疫苗疫苗重组载体苗重组载体苗重组抗原疫苗重组抗原疫苗转基因植物疫苗等转基因植物疫苗等细胞疫苗细胞疫苗国内外疫苗研究进展（4 4）新型疫苗）新型疫苗 新型疫苗是采用生物化学合成技术、人工变异技术、分子微生物学技术、基因工程技术等现代生物技术制造出的疫苗，是近年来新发展的疫苗。包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫

6、苗、转基因植物疫苗等。国内外疫苗研究进展（5）传统疫苗和新型疫苗的区别）传统疫苗和新型疫苗的区别1）成分不同：传统疫苗多为死疫苗、减毒活疫苗或重组亚单位疫苗；新型疫苗则为编码无毒力抗原蛋白的病毒核酸或能激发特异性机体免疫应答的细胞疫苗。2）机制不同：传统疫苗主要靠病原体的抗原蛋白刺激机体产生中和性的保护抗体；新型疫苗除此外还能激发特异性的细胞免疫应答。3）作用不同：传统疫苗只起到一定的预防作用，新型疫苗不仅能预防疾病，而且更能起到特异的治疗作用（治疗性疫苗），具有更广泛的应用前景。国内外疫苗研究进展二、疫苗研究进展概述（一）第一类疫苗 我国免疫规划纳入的14种疫苗皆为第一类预防性疫苗。该类疫苗

7、的免疫是按照国家或者省级确定的疫苗品种、免疫程序或者接种方案，在人群中有计划地进行预防接种，以预防和控制特定传染病的发生和流行。 国内外疫苗研究进展国内外疫苗研究进展1.乙肝疫苗乙肝疫苗 目前常用的是重组疫苗（第二代疫苗，第一代疫苗为血源性乙肝疫苗，已停用），是采用基因工程的重组技术，首先把HBsAg基因片段插入酵母细胞或哺乳动物细胞基因中，在体外培养增值过程中组装或分泌HBsAg，将其收集提纯后制成的乙肝疫苗。 我国目前生产的乙肝疫苗按不同的表达系统，分为重组乙肝疫苗(酿酒酵母)、重组乙肝疫苗(汉逊酵母)、重组乙肝疫苗(CHO细胞)。 近年我国乙肝疫苗批签发数目每年约300余批，数量均在1亿

8、剂次以上，其中约80以上为酵母疫苗。国内外疫苗研究进展目前乙肝疫苗也有不完善之处:免疫全程需注射3针，这将减少其覆盖率； 约有10%的健康人群对疫苗应答情况欠佳，老年人中更高；变异的病毒可逃过现有疫苗的保护作用。因此，国内外致力于研制新的疗效更好的第三代疫苗，现已研制成功。国内外疫苗研究进展新型疫苗的开发也在进行中，目前有以下几种：（1）第三代重组疫苗 是重组哺乳动物细胞系统表达的包含S抗原和pre S的重组乙肝疫苗。 目前巴斯德梅里厄公司生产的含preS2/S抗原的基因重组乙肝疫苗(Gem2hevac2B)在法国已大面积推广使用，哺乳动物细胞表达的preS1/preS2/S(分别在中国仓鼠卵

9、巢细胞和小鼠细胞中表达)基因工程乙肝疫苗在以色列、新加坡、英国和一些西欧国家已获准上市。 成都生物制品研究所有限责任公司也正在研制含preS1和preS2抗原的酵母乙肝疫苗。国内外疫苗研究进展（2）联合疫苗 如百白破乙肝四联疫苗、甲乙肝联合疫苗。 目前甲乙联合疫苗包括葛兰素史克有限公司生产的双福立适和北京科兴生物制品有限公司生产的倍儿来福，在儿童和成人中应用能产生长期的免疫保护，抗体水平较高。 有研究表明：接种乙肝疫苗无应答者,甲肝/乙肝联合疫苗可能有效。国内外疫苗研究进展（3）佐剂改良型疫苗 我国通常采用的佐剂为氢氧化铝，具有明显的免疫抑制作用。近年来发现一种新型免疫佐剂寡脱氧核苷酸(CpG

10、 ODN)，通过动物实验及国外的临床试验表明，CpG ODN能够增强乙肝疫苗的免疫原性，刺激机体迅速产生免疫反应，诱导Th1免疫应答，减少免疫次数和乙肝疫苗的用量。 目前云南沃森公司研发的CpG佐剂乙肝疫苗正在申请临床试验。国内外疫苗研究进展2.2.卡介苗（卡介苗（BCGBCG） BCG是目前世界上许多国家(包括我国)批准应用于预防人体感染结核分枝杆菌(Mtb)发病的唯一结核疫苗。 BCG能有效预防新生儿结核性脑膜炎和粟粒性肺结核的发病，但对成人肺结核的免疫效果极不稳定；而且，BCG仍存在一定毒力；另外，作为一种预防性疫苗，BCG不能有效治疗Mtb的潜伏感染。 。国内外疫苗研究进展 近年来，各

11、国都致力于研制新型高效的抗结核疫苗。（1）重组BCG疫苗 是将一些重要的抗原或者其他因子重新导入到现有的BCG株，得到一个以BCG为载体的重组疫苗，或者使Mtb的基因缺失得到基因缺失突变株从而制造出新的结核疫苗。 德国马普感染生物学研究所研制的VPM 1002是将BCG的尿素酶基因敲除，同时重组表达来源于李斯特菌(Listeria monocytogenes)的细胞溶解素，该疫苗可能通过缩短BCG在体内的存活时间，提高疫苗诱导的长期免疫记忆，已进入临床期。 Aeras全球结核病疫苗基金会赞助的Aeras一422疫苗已进入临床期。加州大学洛杉矶分校主研的rBCG30已完成临床期工作。国内外疫苗研

12、究进展（2）亚单位疫苗 是对已接种卡介苗的儿童进行强化免疫，进而加强免疫应答并将免疫保护力延续至成人阶段的疫苗。 国内师长宏等人制备A985B-ESAT-6融合亚单位疫苗免疫小鼠。发现A985B-ES-AT-6融合亚单位疫苗能够诱导较强的免疫应答，攻击实验表明该疫苗有较强的保护作用。 丹麦国立血清研究所目前已有M72+AS01、HybridI+IC-31 两种疫苗进入临床期；Hydrid I+CAF01、Hybrid56+IC-31及HyVAC 4/Aeras404+IC-1三种疫苗进入临床期。 此外，英国葛兰素史克公司研制的Mtb72f/AS02A嵌合疫苗也取得了较强的保护性效果，目前正在期

13、临床试验评估中。国内外疫苗研究进展（3）活载体疫苗 是以病毒为载体将一些重要的抗原重新导入现有BCG株，产生高水平的持续胞内免疫。 牛津大学研发的MVA-85A，表达A985A的复制缺陷的痘苗病毒，可诱导强CD4+T细胞应答。关于MVA-85A疫苗的期临床试验正在开展，目的是观察其对健康人和HIV患者的保护效力和安全性，预计今年能够完成。 荷兰生物制药公司Crucell和Aeras全球结核病疫苗基金会合作研制的Aeras-402是以腺病毒为载体，过表达Mtb AN85A、A985B和TB10.4融合抗原，刺激宿主产生高水平的CD8+T细胞免疫反应。以上2种疫苗都已进入临床 b期。国内外疫苗研究

14、进展（4）减毒Mtb疫苗 减毒活疫苗通常是在结核分枝杆菌或牛分枝杆菌等野生菌株基础上缺失某些毒力基因而得到的新型结核疫苗，主要包括毒力因子缺陷型和营养缺陷型两种。 国外早期研究表明PhoP/PhoR双因子调控系统对Mtb发挥毒力作用非常关键，而fad基因是Mtb的重要致病因子，涉及细胞壁脂质层的合成。动物试验表明，Mtb PhoPfad双缺失株能在小鼠和豚鼠中安全诱导保护性反应，该候选疫苗正待进入I期临床试验。国内外疫苗研究进展3.脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎疫苗 口服脊灰减毒活疫苗(Oral Polio Vaccine， OPV)是使用最为广泛的脊灰疫苗，它接种方便、适合在大规模接种活动中使用。

15、 中国医学科学院医学生物学研究所（昆明所）生产的I+II+III型三价糖丸及液体苗和北京天坛生物制品有限公司生产的I+II+III型三价糖丸成为我国市面上的主要脊灰疫苗产品。 国内外疫苗研究进展 由于OPV可能会引起疫苗相关麻痹型脊灰和疫苗衍生脊灰病毒相关病例，不能在根本上消除脊灰。因此，在主要使用三价OPV的国家，免疫策略上需要作出调整。一方面，单价OPV的开发得到加强，另一方面OPV/IPV（灭活脊髓灰质炎疫苗）序贯接种及最终IPV的使用可能成为主要趋势。 国家卫生计生委官员2013年11月8日首次明确表示，将按照世界卫生组织的要求，到2018年，如期全部使用IPV。国内外疫苗研究进展4.

16、4.无细胞百白破疫苗无细胞百白破疫苗(DTaP)(DTaP)，白破疫苗，白破疫苗 联合疫苗的发展开始于百白破联合疫苗(DTP)。全球儿童疫苗行动计划将以百白破为基础的联合疫苗列为优先开发项目，原因主要是百日咳、白喉和破伤风这3 种儿童传染病在短期内尚不能消灭，会长期使用这种疫苗。 疫苗中含有的白喉、破伤风类毒素抗原性质稳定，与其他抗原成分联合，相互间不易产生干扰现象等。国内外疫苗研究进展国外目前以DTaP 为基础的联合疫苗种类：IPV: 脊灰灭活疫苗; Hib: b型流感嗜血杆菌；HepB: 乙型肝炎。GSK:葛兰素史克公司；SP:赛诺菲巴斯德公司。国内外疫苗研究进展 自自1997 1997

17、年起，加拿大及欧洲一些国家已开始年起，加拿大及欧洲一些国家已开始使用使用DTaP-IPV /DTaP-IPV / HibHib五联疫苗五联疫苗，目前已有二十多个，目前已有二十多个国家将其用于计划免疫的初次免疫和国家将其用于计划免疫的初次免疫和18 18 月龄的加月龄的加强免疫。强免疫。 在美国，目前使用的联合疫苗主要为葛兰素史在美国，目前使用的联合疫苗主要为葛兰素史克公司生产的克公司生产的五价五价DTaP-HepB-IPVDTaP-HepB-IPV联合疫苗联合疫苗和赛诺和赛诺菲巴斯德公司生产的菲巴斯德公司生产的五价五价DTaP-IPVDTaP-IPVHibHib联合疫苗联合疫苗。 已在欧洲上市

18、的已在欧洲上市的六价六价DTaP-HepB-Hib/DTaP-HepB-Hib/ IPV IPV 联联合疫苗合疫苗在美国未通过审核，主要原因是联合疫苗中在美国未通过审核，主要原因是联合疫苗中的的HibHib抗体滴度下降。抗体滴度下降。国内外疫苗研究进展 国内对联合疫苗的研究开发起步较晚，目前只国内对联合疫苗的研究开发起步较晚，目前只有北京民海生物科技有限公司生产的有北京民海生物科技有限公司生产的DTaP/HibDTaP/Hib联合联合疫苗疫苗获得新药证书，已向获得新药证书，已向SFDASFDA提交生产文号申请。提交生产文号申请。 2006 2006年，武汉生物制品研究所生产的年，武汉生物制品研

19、究所生产的DTP-HepBDTP-HepB四联疫苗四联疫苗已经获得批准，但由于我国强制规定乙肝已经获得批准，但由于我国强制规定乙肝疫苗的免疫接种时间必须为疫苗的免疫接种时间必须为0 0、1 1、6 6 月龄，至少前月龄，至少前2 2针的免疫程序不能改变，因此该四联疫苗未能上市。针的免疫程序不能改变，因此该四联疫苗未能上市。国内外疫苗研究进展5.5.麻疹疫苗麻疹疫苗强强化化免免疫疫初次初次接种接种月龄月龄提前提前改进改进接种接种（如（如气雾气雾接种）接种） 目前研制的新型麻疹疫苗有目前研制的新型麻疹疫苗有重组病毒载体疫重组病毒载体疫苗苗、DNADNA疫苗疫苗、亚单位疫苗亚单位疫苗等。等。（1 1

20、）重组病毒载体疫苗）重组病毒载体疫苗 荷兰荷兰研究发现以痘苗病毒安卡拉株为基础的研究发现以痘苗病毒安卡拉株为基础的疫苗应用于免疫缺陷短尾猴是安全的。疫苗应用于免疫缺陷短尾猴是安全的。 美国美国研究则发现以辛德毕斯病毒为基础的疫研究则发现以辛德毕斯病毒为基础的疫苗能保护猕猴免受麻疹感染。苗能保护猕猴免受麻疹感染。 目前对通过载体重组的麻疹病毒蛋白质的免目前对通过载体重组的麻疹病毒蛋白质的免疫特性加强研究，以达到更安全的人用产品要求。疫特性加强研究，以达到更安全的人用产品要求。国内外疫苗研究进展（2 2）DNADNA疫苗疫苗 麻疹麻疹DNADNA疫苗研究已经从实验室发展到初步的疫苗研究已经从实验室

21、发展到初步的临床试验阶段。因麻疹临床试验阶段。因麻疹DNADNA疫苗免疫原性较弱，美疫苗免疫原性较弱，美国加州大学有研究专注于使用国加州大学有研究专注于使用细胞因子细胞因子如如ILIL一一2 2等等佐剂提高其免疫效果。佐剂提高其免疫效果。国内外疫苗研究进展（3）亚单位疫苗）亚单位疫苗 现有的麻疹疫苗会导致免疫缺陷患者发病，因此现有的麻疹疫苗会导致免疫缺陷患者发病，因此发展安全且免疫原性高的亚单位麻疹疫苗对于免疫发展安全且免疫原性高的亚单位麻疹疫苗对于免疫缺陷患者具有特殊意义。缺陷患者具有特殊意义。 美国发现含有美国发现含有F和和H蛋白的蛋白的免疫刺激复合免疫刺激复合(ISCOMS)能增强麻疹能

22、增强麻疹DNA疫苗的免疫原性，动物实验未出现疫苗的免疫原性，动物实验未出现皮疹和病毒血症。皮疹和病毒血症。 麻疹病毒麻疹病毒ISCOMS是主要的亚单位疫苗候选品种，是主要的亚单位疫苗候选品种，因大规模生产疫苗的成本较高，如何获得大量保护因大规模生产疫苗的成本较高，如何获得大量保护性抗原纯品尚待解决。性抗原纯品尚待解决。国内外疫苗研究进展 冻干麻疹减毒活疫苗是目前预防麻疹的有效制剂，但针对麻疹发病特点及减毒活疫苗的不足，为增强麻疹减毒活疫苗免疫应答国内外对该疫苗进行了以下改进：强强化化免免疫疫初次初次接种接种月龄月龄提前提前改进改进接种接种途径途径（如（如气雾气雾接种）接种）国内外疫苗研究进展6

23、.麻风腮联合疫苗麻风腮联合疫苗 麻疹麻疹- -腮腺炎腮腺炎- -风疹联合疫苗于风疹联合疫苗于19711971年在美国年在美国批准使用。此后，又研制了麻腮风批准使用。此后，又研制了麻腮风- -水痘联合疫苗。水痘联合疫苗。 目前，我国已成功研制麻疹目前，我国已成功研制麻疹- -腮腺炎腮腺炎- -风疹三风疹三联疫苗、麻疹联疫苗、麻疹- -腮腺炎或麻疹腮腺炎或麻疹- -风疹二联疫苗，且风疹二联疫苗，且已批准上市。已批准上市。国内外疫苗研究进展7 7、乙脑疫苗、乙脑疫苗（1）原代地鼠肾细胞减毒疫苗）原代地鼠肾细胞减毒疫苗 1988年我国研制成功乙脑减毒活疫苗年我国研制成功乙脑减毒活疫苗SA14-14-2

24、, 是目前是目前唯一唯一用于人类的乙脑减毒活疫苗。用于人类的乙脑减毒活疫苗。 该疫苗具有良好的免疫原性，不良反应发生率极低且症状该疫苗具有良好的免疫原性，不良反应发生率极低且症状较轻，免疫持续时间长，费用低廉，但孕妇和免疫缺陷者不较轻，免疫持续时间长，费用低廉，但孕妇和免疫缺陷者不宜接种减毒活疫苗。宜接种减毒活疫苗。 由于我国的乙脑减毒活疫苗株由于我国的乙脑减毒活疫苗株SA14-14-2是将强毒株是将强毒株SA14通过地鼠肾通过地鼠肾(PHK)单层细胞长期传代获得的稳定弱毒株，存单层细胞长期传代获得的稳定弱毒株，存在在PHK细胞基质认证、批准等问题，因此尚未在国际上使细胞基质认证、批准等问题，

25、因此尚未在国际上使用用(韩国除外韩国除外)。但目前。但目前WHO已推荐在全球使用该疫苗已推荐在全球使用该疫苗, 并已并已讨论通过其规程。讨论通过其规程。国内外疫苗研究进展（2 2）鼠脑灭活疫苗）鼠脑灭活疫苗 鼠脑灭活疫苗于鼠脑灭活疫苗于19541954年在日本首次获准年在日本首次获准, , 然后在然后在2020世纪世纪6060年代和年代和8080年代进行改进。年代进行改进。 该疫苗是目前得到国际广泛承认和使用的乙脑疫苗该疫苗是目前得到国际广泛承认和使用的乙脑疫苗之一，也在美国获得批准上市使用。之一，也在美国获得批准上市使用。 该疫苗有该疫苗有液体液体和和冻干冻干两种剂型两种剂型, , 冻干疫苗

26、在冻干疫苗在44可稳可稳定维持定维持1 1年以上。年以上。国内外疫苗研究进展（3 3）地鼠肾细胞灭活疫苗）地鼠肾细胞灭活疫苗 本疫苗仅在中国生产和使用，毒株为本疫苗仅在中国生产和使用，毒株为北京北京P3P3株株，对各型乙脑病毒均可产生保护，在地鼠肾细胞培养对各型乙脑病毒均可产生保护，在地鼠肾细胞培养时产毒量很高。由于此类疫苗未经纯化和浓缩，导时产毒量很高。由于此类疫苗未经纯化和浓缩，导致杂蛋白较多且抗原含量较低，所以需要多次加强致杂蛋白较多且抗原含量较低，所以需要多次加强才能维持一定的免疫水平，而多次接种又容易产生才能维持一定的免疫水平，而多次接种又容易产生过敏反应。过敏反应。 本疫苗主要用于

27、流行季节前的突击接种，正逐本疫苗主要用于流行季节前的突击接种，正逐步被细胞培养的减毒活疫苗取代。步被细胞培养的减毒活疫苗取代。国内外疫苗研究进展（4 4）非洲绿猴肾）非洲绿猴肾(Vero)(Vero)细胞灭活疫苗细胞灭活疫苗 Vero Vero细胞灭活疫苗是乙脑细胞灭活疫苗是乙脑SA14-14-2SA14-14-2株在株在VeroVero细胞上培养制备的。成品不包含明胶稳定剂、抗生细胞上培养制备的。成品不包含明胶稳定剂、抗生素或硫柳汞。素或硫柳汞。 2009 2009年年3 3月在美国批准对月在美国批准对1717岁及以上人群使用。岁及以上人群使用。由于由于VeroVero细胞灭活疫苗是细胞灭活

28、疫苗是1717岁及以上人群岁及以上人群使用的，使用的，所以鼠脑灭活疫苗仍然是唯一的儿童使用疫苗。所以鼠脑灭活疫苗仍然是唯一的儿童使用疫苗。国内外疫苗研究进展（5 5）基因工程疫苗）基因工程疫苗 以嵌合体疫苗为代表的基因工程疫苗是乙脑疫苗新的以嵌合体疫苗为代表的基因工程疫苗是乙脑疫苗新的发展方向，但仍在研究阶段发展方向，但仍在研究阶段, 应用到人体还有一定距离。应用到人体还有一定距离。 美国研究人员用病毒美国研究人员用病毒SA14-14-2株株PrM和和E蛋白基因去蛋白基因去替换黄热病毒替换黄热病毒17D株株cDNA的相应位置，而核心蛋白、非结的相应位置，而核心蛋白、非结构蛋白基因与病毒复制有关

29、的部分则保留黄热病毒构蛋白基因与病毒复制有关的部分则保留黄热病毒17D株株的基因序列的基因序列, 构成了构成了黄热乙脑嵌合病毒黄热乙脑嵌合病毒，目前已在部分志，目前已在部分志愿者中进行了愿者中进行了期试验，接种期试验，接种1次血清抗体阳转率次血清抗体阳转率97%，显示了其安全性和免疫原性，在成人和儿童中的显示了其安全性和免疫原性，在成人和儿童中的期临床期临床试验证明其有高的耐受水平。试验证明其有高的耐受水平。 国内外疫苗研究进展8.8.甲肝疫苗甲肝疫苗 包括灭活疫苗和减毒活疫苗两类。包括灭活疫苗和减毒活疫苗两类。 甲肝减毒活疫苗目前仅在我国生产和使用，其甲肝减毒活疫苗目前仅在我国生产和使用，其

30、余国家均使用甲肝灭活疫苗。余国家均使用甲肝灭活疫苗。 我国使用的甲肝疫苗主要是我国使用的甲肝疫苗主要是国产减毒活疫苗国产减毒活疫苗( L-A-1 ( L-A-1 株和株和H2 H2 株株) ) 、国产灭活疫苗和进口灭活、国产灭活疫苗和进口灭活疫苗疫苗。国内外疫苗研究进展（1 1）甲肝灭活疫苗）甲肝灭活疫苗 我国我国2020世纪世纪8080年代后期开始甲肝灭活疫苗的研究年代后期开始甲肝灭活疫苗的研究工作。目前，由北京科兴生物制品有限公司、中国工作。目前，由北京科兴生物制品有限公司、中国医学科学院医学生物学研究所和上海泽润生物科技医学科学院医学生物学研究所和上海泽润生物科技有限公司生产的甲肝灭活疫

31、苗有限公司生产的甲肝灭活疫苗( (分别采用二倍体和分别采用二倍体和VeroVero细胞系细胞系) )是我国比较常用的。是我国比较常用的。 当前国际上广泛使用的甲肝灭活疫苗包括默沙东当前国际上广泛使用的甲肝灭活疫苗包括默沙东公司的产品公司的产品维康特、维康特、史克必成公司的史克必成公司的贺福立适贺福立适、赛赛诺菲巴斯德有限公司生产的诺菲巴斯德有限公司生产的巴维信巴维信和瑞士血清疫苗和瑞士血清疫苗研究所生产的研究所生产的艾帕克所百纳艾帕克所百纳。国内外疫苗研究进展（2 2）减毒活疫苗：）减毒活疫苗： 我国甲肝减毒活疫苗的减毒株有我国甲肝减毒活疫苗的减毒株有H2和和L-A-1。 国内研究国内研究显示

32、两者均具有良好的免疫原性和安全显示两者均具有良好的免疫原性和安全性，而且价格低廉，特别适用于经济欠发达地区的性，而且价格低廉，特别适用于经济欠发达地区的易感人群。易感人群。 该疫苗分别由长春生物制品研究所有限责任公司该疫苗分别由长春生物制品研究所有限责任公司(LA1减毒株减毒株)、浙江医学科学院和中国医学科学院、浙江医学科学院和中国医学科学院医学生物学研究所医学生物学研究所(均为均为H2减毒株减毒株)生产。生产。国内外疫苗研究进展（3 3）亚单位疫苗）亚单位疫苗 国内研究发现，多数病毒的衣壳蛋白基因在真国内研究发现，多数病毒的衣壳蛋白基因在真核表达系统中都能够有效地实现自我组装，形成的核表达系

33、统中都能够有效地实现自我组装，形成的病毒样颗粒具有高度的免疫原性。这样的病毒样颗病毒样颗粒具有高度的免疫原性。这样的病毒样颗粒可诱导出粒可诱导出抗抗HPVHPV病毒的特异性免疫应答病毒的特异性免疫应答，为疫苗，为疫苗的研发开辟了新的途径。的研发开辟了新的途径。国内外疫苗研究进展1.1.灭活病毒疫苗灭活病毒疫苗 灭活病毒疫苗主要诱导特异性抗体产生灭活病毒疫苗主要诱导特异性抗体产生, , 其其研发较其它疫苗研发较其它疫苗快且廉价快且廉价。目前。目前, , 已有几种病毒已有几种病毒的灭活疫苗成功用于人类的灭活疫苗成功用于人类, , 如灭活的如灭活的流感病毒疫流感病毒疫苗苗及前面提到的及前面提到的脊髓

34、灰质炎病毒疫苗脊髓灰质炎病毒疫苗等。等。 全病毒灭活疫苗全病毒灭活疫苗是技术上最易实现且体液免是技术上最易实现且体液免疫效果较好的一种疫苗形式。疫效果较好的一种疫苗形式。（二）其他预防性疫苗国内外疫苗研究进展（1 1）SARSSARS灭活病毒疫苗灭活病毒疫苗 2003 2003 年年SARS SARS 爆发后爆发后, , 研究者们首先考虑研究者们首先考虑用灭活的用灭活的SARS-CoVSARS-CoV (SARS (SARS冠状病毒冠状病毒) )来抵御来抵御SARSSARS。分离出分离出SARSSARS冠状病毒后迅速开展了冠状病毒后迅速开展了SARS-CoVSARS-CoV灭活疫灭活疫苗的研究

35、。灭活疫苗是最早进入临床试验的用来防苗的研究。灭活疫苗是最早进入临床试验的用来防治治SARSSARS的疫苗。的疫苗。 中国已研制成功中国已研制成功SARS-CoVSARS-CoV灭活疫苗，并已灭活疫苗，并已完成完成期临床试验。该疫苗特点是研制周期短，可期临床试验。该疫苗特点是研制周期短，可很快获得疫苗制品，便于运输；但对生产的安全条很快获得疫苗制品，便于运输；但对生产的安全条件要求极高，疫苗本身也可能有安全性问题。件要求极高，疫苗本身也可能有安全性问题。SARSSARS疫苗的有效性、稳定性及使用剂量仍需进一步研究。疫苗的有效性、稳定性及使用剂量仍需进一步研究。国内外疫苗研究进展（2）流感灭活病

36、毒疫苗）流感灭活病毒疫苗1 1）全病毒灭活疫苗全病毒灭活疫苗，包含病毒的所有蛋白、脂质和核酸。，包含病毒的所有蛋白、脂质和核酸。此类疫苗免疫原性强且成本低，但副作用大，只推荐成人此类疫苗免疫原性强且成本低，但副作用大，只推荐成人使用；使用；2 2）裂解疫苗裂解疫苗，在全病毒灭活疫苗的基础上去除，在全病毒灭活疫苗的基础上去除脂质脂质。此类。此类疫苗有较强的免疫原性，因不含脂质而副反应小，可用于疫苗有较强的免疫原性，因不含脂质而副反应小，可用于儿童和老年人，已在人群中广泛使用；儿童和老年人，已在人群中广泛使用；3 3）亚单位疫苗亚单位疫苗，在裂解疫苗的基础上进一步，在裂解疫苗的基础上进一步纯化纯化

37、，仅含，仅含血血凝素凝素(HA)(HA)和和神经氨酸酶神经氨酸酶(NA)(NA)。此类疫苗安全性好，适用于。此类疫苗安全性好，适用于所有人，但在儿童和老年人中免疫原性低于裂解疫苗，且所有人，但在儿童和老年人中免疫原性低于裂解疫苗，且成本较高，因此限制了其在发展中国家的应用。成本较高，因此限制了其在发展中国家的应用。国内外疫苗研究进展目前研究的新型细胞培养的流感疫苗主要包括：目前研究的新型细胞培养的流感疫苗主要包括：美国美国Novartis公司用犬肾公司用犬肾(MDCK)细胞生产的细胞生产的三三价季节性价季节性流感全病毒灭活疫苗；流感全病毒灭活疫苗；美国美国Baxter Healthcare公司

38、用公司用Vero细胞生产的细胞生产的2009 甲型甲型H1N1流感全病毒灭活疫苗；流感全病毒灭活疫苗；比利时比利时Solvay Pharmaceuticals公司用公司用MDCK细细胞生产的胞生产的季节性亚单位季节性亚单位流感疫苗。流感疫苗。国内外疫苗研究进展2.减毒活疫苗减毒活疫苗 减毒活疫苗是通过改进减毒活疫苗是通过改进“野野”病毒或细菌病毒或细菌而制备，而制备，将病原微生物在人工培育的条件下，促使产生定向将病原微生物在人工培育的条件下，促使产生定向变异变异，使其最大限度地丧失致病性，但仍保留一定，使其最大限度地丧失致病性，但仍保留一定的的剩余毒力、免疫原性及繁殖能力剩余毒力、免疫原性及繁

39、殖能力，所得到的疫苗，所得到的疫苗株微生物保留了复制株微生物保留了复制(生长生长)和引起免疫的能力，但和引起免疫的能力，但通常不致病。通常不致病。 减毒活疫苗一般只需接种一次，且用量较小，免减毒活疫苗一般只需接种一次，且用量较小，免疫效果巩固，维持时间长。但减毒活疫苗须在低温疫效果巩固，维持时间长。但减毒活疫苗须在低温条件下保存及运输，有效期相对较短，存在毒力返条件下保存及运输，有效期相对较短，存在毒力返祖的风险。祖的风险。国内外疫苗研究进展（1）志贺菌减毒活疫苗）志贺菌减毒活疫苗 美国马里兰大学的研究人员通过基因敲除术敲除福氏志贺美国马里兰大学的研究人员通过基因敲除术敲除福氏志贺菌菌virG

40、基因的基因的WRSS1株和株和virG、stxA/B基因突变的痢疾志基因突变的痢疾志贺菌贺菌1型的型的WRSd1株。痢疾杆菌菌株株。痢疾杆菌菌株WRSS1的安全性和免的安全性和免疫原性实验测试中表现出了安全性和较好的免疫原性，已对疫原性实验测试中表现出了安全性和较好的免疫原性，已对之进行了第一阶段的临床试验。之进行了第一阶段的临床试验。 目前，还有以伤寒沙门菌目前，还有以伤寒沙门菌(伤寒杆菌伤寒杆菌)和霍乱弧菌的减毒株和霍乱弧菌的减毒株为载体，导入宋内菌为载体，导入宋内菌O-抗原的编码基因和宋内菌的抗原的编码基因和宋内菌的rfa基因基因来表达宋内菌的完整的来表达宋内菌的完整的O-抗原。抗原。国

41、内外疫苗研究进展（2 2）轮状病毒）轮状病毒(RV)(RV)减毒活疫苗疫苗减毒活疫苗疫苗 羊羊RVLL一一85的弱毒株的弱毒株是我国独有的相当理想的是我国独有的相当理想的受体株，由我国兰州生物制品研究所研制，已于受体株，由我国兰州生物制品研究所研制，已于2000年批准使用，但是该疫苗缺乏大规模的临床试年批准使用，但是该疫苗缺乏大规模的临床试验数据，是否引起肠道并发症也尚未知。验数据，是否引起肠道并发症也尚未知。 由葛兰素史克公司开发的由葛兰素史克公司开发的罗特律罗特律于于2005年年1月在月在墨西哥首次上市，国际多中心对其进行大规模的研墨西哥首次上市，国际多中心对其进行大规模的研究后结果显示可

42、有效预防严重究后结果显示可有效预防严重RV胃肠炎，减少其胃肠炎，减少其引起的住院率，而且安全性好。迄今为止，该疫苗引起的住院率，而且安全性好。迄今为止，该疫苗已在已在100 多个国家获得注册，至少在多个国家获得注册，至少在7个国家中，个国家中，作为常规儿童接种疫苗，并已通过了由作为常规儿童接种疫苗，并已通过了由WHO成立成立的联合国机构的采购预审。该疫苗基于减毒的人病的联合国机构的采购预审。该疫苗基于减毒的人病毒株毒株89-12(G1P8型型)。国内外疫苗研究进展3.多联多价疫苗多联多价疫苗 联合免疫联合免疫是指将是指将两种或两种以上两种或两种以上抗原采用抗原采用联合疫苗、联合疫苗、结合疫苗、

43、混合使用或同次使用结合疫苗、混合使用或同次使用等方式进行免疫接种，目的等方式进行免疫接种，目的是通过是通过1 1次接种次接种预防多种或不同血清型的同种或不同生活周预防多种或不同血清型的同种或不同生活周期传染病的一种免疫手段。联合疫苗包括多联疫苗和多价疫期传染病的一种免疫手段。联合疫苗包括多联疫苗和多价疫苗。苗。 多联疫苗多联疫苗可预防不同的疾病，可预防不同的疾病，多价疫苗多价疫苗是预防不同亚型是预防不同亚型或血清型的同一种疾病。或血清型的同一种疾病。国内外疫苗研究进展除白百破疫苗、麻疹风疹腮腺炎疫苗、甲肝乙肝联除白百破疫苗、麻疹风疹腮腺炎疫苗、甲肝乙肝联合疫苗以外，还有以下几种联合疫苗：合疫苗

44、以外，还有以下几种联合疫苗：（1）b型流感杆菌疫苗型流感杆菌疫苗-乙型肝炎疫苗联合疫苗乙型肝炎疫苗联合疫苗 是乙肝疫苗与流感嗜血杆菌外膜蛋白结合疫苗组是乙肝疫苗与流感嗜血杆菌外膜蛋白结合疫苗组成的成的HepB/Hib二联疫苗，具有良好的免疫原性，二联疫苗，具有良好的免疫原性，能够刺激多糖抗体的增加，且在加强免疫后效果更能够刺激多糖抗体的增加，且在加强免疫后效果更显著。显著。 1996年年b型流感杆菌疫苗型流感杆菌疫苗-重组乙型肝炎疫苗重组乙型肝炎疫苗(rHepB)联合疫苗在美国获准使用。此联合疫苗用联合疫苗在美国获准使用。此联合疫苗用于于HBsAg阴性母亲的婴儿接种阴性母亲的婴儿接种, 可同时

45、预防流感杆可同时预防流感杆菌和乙型肝炎病毒感染。菌和乙型肝炎病毒感染。国内外疫苗研究进展（2 2）肺炎球菌多价疫苗）肺炎球菌多价疫苗 到目前为止到目前为止, , 肺炎球菌已被证实的血清型有肺炎球菌已被证实的血清型有9090多种，各型别之间无明显交叉保护，所以研究重点多种，各型别之间无明显交叉保护，所以研究重点多放在多价疫苗上。多放在多价疫苗上。目前市场上有目前市场上有2 2种肺炎球菌病疫苗：一种是种肺炎球菌病疫苗：一种是2323价价多多糖疫苗糖疫苗(PPV23)(PPV23)，自，自2020世纪世纪8080年代初上市；另一种年代初上市；另一种是是2 2个结合疫苗个结合疫苗(10(10价疫苗价疫

46、苗 PCV10PCV10和和1313价疫苗价疫苗 PCV13)PCV13)，自，自20092009年起上市供应。年起上市供应。7 7价结合疫苗正在价结合疫苗正在逐步退出市场。逐步退出市场。 今后今后, ,可能针对不同人群制备易感的相关血清可能针对不同人群制备易感的相关血清型结合疫苗。型结合疫苗。4 4、6B6B、9V9V、1414、18C18C、19F19F、23F23F型型7 7价疫苗用于预防中耳炎，价疫苗用于预防中耳炎，1 1、2 2、5 5型疫苗用于预防型疫苗用于预防肺炎球菌菌血症。肺炎球菌菌血症。国内外疫苗研究进展（3）轮状病毒多价疫苗）轮状病毒多价疫苗 由默沙东公司开发的五价疫苗由默

47、沙东公司开发的五价疫苗乐幼康乐幼康于于2006年年2月获美国月获美国FDA批准在美国首次上市，成为目前美国批准在美国首次上市，成为目前美国市场上唯一的轮状病毒疫苗。该疫苗的保护效率较市场上唯一的轮状病毒疫苗。该疫苗的保护效率较高，针对所有高，针对所有G1G4型引起的型引起的RV肠胃炎的保护率肠胃炎的保护率达达74.0%，对严重肠胃炎的保护率达，对严重肠胃炎的保护率达98.0%，对住，对住院治疗以及急诊病例的保护率达院治疗以及急诊病例的保护率达94.5%。国内外疫苗研究进展（4 4）HPVHPV（人类乳头瘤病毒）多价疫苗（人类乳头瘤病毒）多价疫苗 由于由于HPVHPV型别较多，型别较多，HPVH

48、PV多价疫苗的研制就显得多价疫苗的研制就显得特别有价值。特别有价值。 目前国际上有默沙东公司研制的佳达修，针对目前国际上有默沙东公司研制的佳达修，针对HPV16HPV16、1818、6 6、1111型的四价疫苗和葛兰素史克公司型的四价疫苗和葛兰素史克公司研制的卉妍康，针对研制的卉妍康，针对1616、1818型的二价疫苗。型的二价疫苗。国内外疫苗研究进展 默沙东已经在研发针对更多默沙东已经在研发针对更多HPVHPV亚型亚型(6, 11, 16, 18, (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 31, 33, 45, 52, 和和58)的联合疫苗的联合疫苗V503，目前在做

49、，目前在做期临期临床试验，预计可以减少床试验，预计可以减少97%的癌前病变和宫颈癌的发生。的癌前病变和宫颈癌的发生。 国内正在进行国内正在进行HPV疫苗临床研究的企业除了美国默沙东和疫苗临床研究的企业除了美国默沙东和葛兰素史克外，还有养生堂旗下的厦门万泰沧海生物公司和葛兰素史克外，还有养生堂旗下的厦门万泰沧海生物公司和惠生集团旗下的泽润生物。惠生集团旗下的泽润生物。 厦门万泰沧海生物技术有限公司的宫颈癌疫苗现已进入厦门万泰沧海生物技术有限公司的宫颈癌疫苗现已进入期临床试验观察阶段，并将于期临床试验观察阶段，并将于2018年前投产年前投产。国内外疫苗研究进展（5 5）流感多价疫苗）流感多价疫苗

50、2013 2013年年1212月月6 6日，阿斯利康公司宣布，欧盟日，阿斯利康公司宣布，欧盟(EC)(EC)批准批准流感疫苗流感疫苗Fluenz TetraFluenz Tetra上市。该疫苗是一种上市。该疫苗是一种喷鼻剂型四价喷鼻剂型四价减毒活流感疫苗减毒活流感疫苗，经鼻腔给药，适用于用于，经鼻腔给药，适用于用于2424个月至个月至1818岁岁青少年和儿童群体，用于季节性流感的预防。青少年和儿童群体，用于季节性流感的预防。 Fluenz Tetra Fluenz Tetra包含包含2 2株株A A型型流感病毒株和流感病毒株和2 2株株B B 型型流感流感病毒株，能够针对病毒株，能够针对B B