第四章-药物的杂质检查技术-ppt课件.ppt
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1、药物检查基本项目药物检查基本项目杂质检查杂质检查制剂检查制剂检查安全性检查安全性检查1PPT课件课件上海震旦职业学院上海震旦职业学院第四章第四章 药物的杂质检查技术药物的杂质检查技术2PPT课件主要内容主要内容第一节第一节 基本概念基本概念第二节第二节 一般杂质检查技术一般杂质检查技术第三节第三节 特殊杂质检查技术特殊杂质检查技术3PPT课件课件基本要求基本要求一、一、了解了解药物中杂质的来源与分类药物中杂质的来源与分类二、二、掌握掌握药物中杂质限量的计算以及常药物中杂质限量的计算以及常见的一般杂质检查的原理与方法见的一般杂质检查的原理与方法三、三、熟悉熟悉特殊杂质检查的方法特殊杂质检查的方法
2、4PPT课件课件第一节第一节 基本概念基本概念5PPT课件课件第一节第一节 基本概念基本概念药物的杂质检查是指采用一定的方法对药物药物的杂质检查是指采用一定的方法对药物中的杂质进行限量控制以评价药物中的杂质进行限量控制以评价药物纯度纯度的一的一类检测方法。类检测方法。纯度纯度:药物的纯净程度。反映了药物质量的:药物的纯净程度。反映了药物质量的优劣,含有杂质是影响药物纯度的主优劣,含有杂质是影响药物纯度的主要因素。要因素。如何评价纯度:如何评价纯度: 性状、物理常数、性状、物理常数、杂质检查杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。来评价药物的纯度
3、。6PPT课件课件杂质的概念杂质的概念杂质:杂质: 存在于药物中无治疗作用或影响药物存在于药物中无治疗作用或影响药物稳定和疗效,甚至对人体有害的物质。稳定和疗效,甚至对人体有害的物质。1.1. 有毒副作用的物质;有毒副作用的物质;2.2. 本身无毒副作用,但影响药物的疗效与稳本身无毒副作用,但影响药物的疗效与稳定性;定性;7PPT课件课件一、杂质来源与分类一、杂质来源与分类了解杂质的来源与分类,可制定出检查的项了解杂质的来源与分类,可制定出检查的项目和方法。目和方法。杂质的来源:杂质的来源:一、在生产中引入;一、在生产中引入;二、在贮藏过程中产生。二、在贮藏过程中产生。8PPT课件课件一、杂质
4、来源与分类一、杂质来源与分类一、在生产中引入一、在生产中引入(1)(1)药物合成过程中未反应的原料、中间体及药物合成过程中未反应的原料、中间体及副产物;副产物;例如:药用例如:药用NaClNaCl中的中的Br-Br-、I-I-、SO42-SO42-等;阿等;阿司匹林中的水杨酸、地西泮中的去甲安定。司匹林中的水杨酸、地西泮中的去甲安定。(2)(2)生产中所用的金属器皿、装置以及不耐酸生产中所用的金属器皿、装置以及不耐酸碱的金属设备等所带来的杂质;碱的金属设备等所带来的杂质;(3)(3)试剂、溶剂、催化剂类试剂、溶剂、催化剂类9PPT课件课件一、杂质来源与分类一、杂质来源与分类二、贮藏过程中引入二
5、、贮藏过程中引入主要指外界条件如温度、湿度、日光、空气主要指外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响以及微生物的作用,可能发生水解、的影响以及微生物的作用,可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化,从而产生有关杂质。解和发霉等变化,从而产生有关杂质。易发生水解的结构:酯、酰胺、卤代烃等;易发生水解的结构:酯、酰胺、卤代烃等;易发生氧化的结构:醚、酚羟基、醛、巯基等。易发生氧化的结构:醚、酚羟基、醛、巯基等。例如:异烟肼中的游离肼、阿托品中的莨菪例如:异烟肼中的游离肼、阿托品中的莨菪醇和消旋莨菪醇。醇和消旋莨菪醇。10PPT课件课件一
6、、杂质的来源与分类一、杂质的来源与分类按按来源来源分分一般一般杂质和杂质和特殊特殊杂质;按杂质;按化学结构化学结构分为分为无机杂质无机杂质和和特殊杂质特殊杂质;按;按性质性质分为分为信号信号杂质杂质和和有害杂质有害杂质。11PPT课件课件一、杂质的来源与分类一、杂质的来源与分类一般杂质是指在自然界中分布广泛,在多一般杂质是指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产和贮藏中可能引入的杂质,种药物的生产和贮藏中可能引入的杂质,如水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属如水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等。、砷盐等。 一般杂质其检查方法收载在中国药典的一般杂质其检查方法收载在中国药典的附附录录中。中。
7、12PPT课件课件一、杂质的来源与分类一、杂质的来源与分类特殊杂质是某一种或某一类药物的生产或特殊杂质是某一种或某一类药物的生产或贮藏中引入的杂质。贮藏中引入的杂质。 如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼。离肼。 特殊杂质检查方法收载在中国药典特殊杂质检查方法收载在中国药典正文正文中中各药品的质量标准中。各药品的质量标准中。13PPT课件课件一、杂质的来源与分类一、杂质的来源与分类无机杂质:氯化物、硫酸盐、重金属、砷无机杂质:氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、硫化物等,如葡萄糖中氯化物、硫酸盐、硫化物等,如葡萄糖中氯化物、硫酸盐、重金属的检查。盐、重金属
8、的检查。有机杂质:有机药物中引入的原料、中间有机杂质:有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体和残留溶体、副产物、分解产物、异构体和残留溶剂等。如:阿司匹林及其制剂中的杂质游剂等。如:阿司匹林及其制剂中的杂质游离水杨酸,盐酸普鲁卡因注射剂中的杂质离水杨酸,盐酸普鲁卡因注射剂中的杂质对氨基苯甲酸,肾上腺素中的杂质酮体。对氨基苯甲酸,肾上腺素中的杂质酮体。14PPT课件课件一、杂质的来源与分类一、杂质的来源与分类信号杂质一般无害,但其含量的多少可反信号杂质一般无害,但其含量的多少可反映药物的纯度水平,氯化物、硫酸盐就属映药物的纯度水平,氯化物、硫酸盐就属于信号杂质;于信号杂质;有害杂
9、质,如重金属、砷盐、氰化物等对有害杂质,如重金属、砷盐、氰化物等对人体有害,在药品标准中必须严格控制。人体有害,在药品标准中必须严格控制。15PPT课件课件二、杂质限量检查与计算二、杂质限量检查与计算在不影响疗效,不对人体产生毒性并保证药在不影响疗效,不对人体产生毒性并保证药物质量的前提下,综合考虑杂质的安全性、物质量的前提下,综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性,可允许药物生产的可行性与产品的稳定性,可允许药物中存在中存在一定限量的杂质一定限量的杂质。杂质限量检查法:检查杂质的量是否超过最杂质限量检查法:检查杂质的量是否超过最大允许量,通常不要求准确测定其含量。大允许量,通常不要
10、求准确测定其含量。16PPT课件课件二、杂质限量检查与计算二、杂质限量检查与计算杂质的量杂质的量 杂质限量杂质限量 杂质的量杂质的量药品合格药品合格药品不合格药品不合格对人体有毒的杂质控制的较严:对人体有毒的杂质控制的较严:砷砷-不得过百万分之一不得过百万分之一重金属重金属-不得过百万分之五十不得过百万分之五十17PPT课件课件杂质的检查方法杂质的检查方法杂质限量检查常用方法有杂质限量检查常用方法有对照法对照法、比较法比较法、灵敏度法灵敏度法、重量法重量法4 4种。种。18PPT课件课件对照法对照法系指取一定量与供试品待检杂质相同或相当系指取一定量与供试品待检杂质相同或相当的对照品配成对照溶液
11、,与一定量供试溶液的对照品配成对照溶液,与一定量供试溶液在相同条件下,比较反应结果,从而判断供在相同条件下,比较反应结果,从而判断供试品中所含杂质是否超出限量。试品中所含杂质是否超出限量。NaCl对照液对照液葡萄糖葡萄糖对照液浊度对照液浊度 供试液浊度供试液浊度药品合格药品合格NaCl对照液对照液葡萄糖葡萄糖 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸银硝酸银1ml 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸银硝酸银1ml19PPT课件课件对照法对照法系指取一定量与供试品待检杂质相同或相当系指取一定量与供试品待检杂质相同或相当的对照品配成对照溶液,与一定量供试溶液的对照品配成对照溶液,与一定量供试溶液在相同条件下,比较反应结
12、果,从而判断供在相同条件下,比较反应结果,从而判断供试品中所含杂质是否超出限量。试品中所含杂质是否超出限量。平行原则:加入的溶剂、条件试剂、主反应平行原则:加入的溶剂、条件试剂、主反应试剂、反应时间或反应温度等均应试剂、反应时间或反应温度等均应相同。相同。20PPT课件课件比较法比较法系指取得供试品一定量依法测定,要求待检系指取得供试品一定量依法测定,要求待检杂质的某项指标测得值杂质的某项指标测得值( (如旋光度、吸光度等如旋光度、吸光度等),与中国药典规定的限量比较,不得超过),与中国药典规定的限量比较,不得超过。特点:无需对照品,直接将测得值与规定值特点:无需对照品,直接将测得值与规定值比
13、较。比较。例:硫酸阿托品中莨菪碱的检测,维生素例:硫酸阿托品中莨菪碱的检测,维生素C C有有色杂质的检查。色杂质的检查。21PPT课件课件灵敏度法灵敏度法在供试品溶液中加入试剂,在一定反应条件在供试品溶液中加入试剂,在一定反应条件下,观察有无阳性反应,以不出现阳性反应下,观察有无阳性反应,以不出现阳性反应为符合规定,即以检测条件下灵敏度来控制为符合规定,即以检测条件下灵敏度来控制杂质限量。杂质限量。特点:无需对照物,以不出现阳性反应为判特点:无需对照物,以不出现阳性反应为判断依据。断依据。例:维生素例:维生素D2D2中麦角甾醇的检查:取本品中麦角甾醇的检查:取本品10mg10mg,加洋地黄皂苷
14、,加洋地黄皂苷2mL2mL混合,放置混合,放置1818小时,小时,不得发生浑浊或沉淀。不得发生浑浊或沉淀。22PPT课件课件重量法重量法系指供试品在一定条件下减失的质量或经过系指供试品在一定条件下减失的质量或经过一定方法处理后质量的变化值,与中国药典一定方法处理后质量的变化值,与中国药典规定的限量比较,不得超过。规定的限量比较,不得超过。如干燥失重、炽灼残渣测定。如干燥失重、炽灼残渣测定。23PPT课件课件三、杂质限量的计算三、杂质限量的计算当供试品中的杂质限量是通过与一定量杂质当供试品中的杂质限量是通过与一定量杂质标准溶液比较来确定时,杂质的最大允许两标准溶液比较来确定时,杂质的最大允许两即
15、为杂质标准溶液浓度与体积的乘积。即为杂质标准溶液浓度与体积的乘积。L = C标标 V标标ms24PPT课件课件三、杂质限量的计算三、杂质限量的计算信号杂质:信号杂质:L(%) = C标标 V标标ms 100%毒性杂质:毒性杂质:L(ppm) = C标标 V标标ms 106ppm25PPT课件课件三、杂质限量的计算三、杂质限量的计算供试品为溶液时:供试品为溶液时:L(%) = C标标 V标标C供供 V供供 100%如薄层色谱法检查杂质。如薄层色谱法检查杂质。26PPT课件课件实例解析实例解析对乙酰氨基酚中氯化物的限量计算对乙酰氨基酚中氯化物的限量计算方法:取对乙酰氨基酚方法:取对乙酰氨基酚2.0
16、g2.0g,加水,加水100mL100mL,加,加热溶解后,冷却,过滤,取滤液热溶解后,冷却,过滤,取滤液25mL25mL,依法,依法检查,所发生浑浊与标准氯化钠溶液检查,所发生浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(5.0ml(每每1ml1ml相当于相当于10ug10ug的的Cl-)Cl-)制成的对照液比较,制成的对照液比较,不得更浓。不得更浓。27PPT课件课件实例解析实例解析问:氯化物的限量是多少?问:氯化物的限量是多少?C C标标 = 10ug/ml; V= 10ug/ml; V标标 =5.0mL=5.0mL; m ms s = 2.0 = 2.0 (g)25100L(%) = C标标 V标标
17、ms 100%=10ug/ml10ug/ml5.0mL5.0mL2.02.0 (g)25100 100%= 0.01%28PPT课件课件 注意点注意点 单位一致单位一致 稀释倍数稀释倍数 表示方表示方法(法(% %,ppmppm)三、杂质限量的计算三、杂质限量的计算29PPT课件课件例例 磷酸可待因中吗啡的检查:磷酸可待因中吗啡的检查:取本品取本品0.1g0.1g,加盐酸,加盐酸与吗啡溶液与吗啡溶液(0.02mg/ml) 5.0ml (0.02mg/ml) 5.0ml 。用同一方法制成的对。用同一方法制成的对照液比较,不得更深。求吗啡限量。照液比较,不得更深。求吗啡限量。已知:已知:V = 5
18、.0mlV = 5.0ml;C = 0.02 mg/mlC = 0.02 mg/ml;S = S = 0.1g0.1g求:求: L = L = ?解:解:L = CL = CV / S=5.0V / S=5.00.02/0.10.02/0.110001000100%100% = 0.1% = 0.1%返 回30PPT课件课件第二节第二节 一般杂质检查技术一般杂质检查技术31PPT课件课件一般杂质检查技术一般杂质检查技术一般杂质检查方法收载在一般杂质检查方法收载在中国药典中国药典二部二部的附录中,多数采用的附录中,多数采用对照法对照法。本节主要讨论氯化物、硫酸盐、铁盐、重金本节主要讨论氯化物、硫
19、酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、溶液澄清度、干燥失属、砷盐、溶液颜色、溶液澄清度、干燥失重、水分和炽灼残渣的重、水分和炽灼残渣的检查原理检查原理、方法方法和和注注意事项意事项。32PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (一一) )原理:原理: 对照法对照法白色浑浊药物:AgClAgNOCl3HNO3 白色浑浊)(对照:AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc33PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (二二) )检查方法检查方法1.1. 标准氯化钠溶液的配制标准氯化钠溶液的配制 称取称取0.165gNaCl0.165gNaCl1000mL1000mL。临用前,精密量
20、。临用前,精密量取贮备液取贮备液10mL10mL,置于,置于100mL100mL量瓶中,加水稀释量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得至刻度,摇匀,即得( (每每1ml1ml相当于相当于10gCl10gCl- -) )。34PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (二二) )检查方法检查方法2. 2. 供试品溶液的配制供试品溶液的配制除另有规定外,取各品种项规定量的供试品除另有规定外,取各品种项规定量的供试品,置于,置于50mL50mL纳氏比色管中,加水溶解使成为纳氏比色管中,加水溶解使成为约约25ml(25ml(溶液如现碱性,可滴加硝酸至溶液如现碱性,可滴加硝酸至pHpH试纸试纸先中性
21、先中性) ),再加稀硝酸,再加稀硝酸10mL10mL,如溶液不澄清,如溶液不澄清,应滤过;再加水成约应滤过;再加水成约40ml40ml,摇匀即得。,摇匀即得。35PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (二二) )检查方法检查方法3. 3. 对照溶液的配制对照溶液的配制取该品种项下规定量的标准氯化钠溶液,置取该品种项下规定量的标准氯化钠溶液,置另一另一50ml50ml纳氏比色管中,加稀硝酸纳氏比色管中,加稀硝酸10ml10ml,加,加水使约成水使约成40ml40ml,摇匀,即得。,摇匀,即得。36PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (二二) )检查方法检查方法4. 4.
22、 结果观察结果观察于供试品溶液与对照品溶液中,分别加入硝于供试品溶液与对照品溶液中,分别加入硝酸银试液酸银试液1.0mL1.0mL,用水稀释使成,用水稀释使成50ml50ml,摇匀,摇匀,在暗处放置在暗处放置5min5min,同置黑色背景上,从比色,同置黑色背景上,从比色管上方项下观察,比较所产生的浑浊。管上方项下观察,比较所产生的浑浊。5. 5. 结果判定结果判定 供试品溶液管所显浑浊浅于对供试品溶液管所显浑浊浅于对照溶液管的浑浊,判为符合规定;否则,判照溶液管的浑浊,判为符合规定;否则,判为不符合规定。为不符合规定。37PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (二二) )检查方法
23、检查方法介质:介质:反应试剂:反应试剂:对照溶液:对照溶液:硝酸酸性硝酸酸性( (稀硝酸稀硝酸 10ml)10ml)硝酸银试液硝酸银试液1.0mL1.0mLNaCl NaCl 溶液溶液38PPT课件课件课堂活动课堂活动标准标准NaClNaCl溶液溶液5.0ml5.0ml 稀硝酸稀硝酸10ml10ml 硝酸银硝酸银1.0ml1.0ml 供试品供试品2.0g2.0g,加,加水水100ml100ml,过滤,过滤,取滤液取滤液25ml25ml 稀硝酸稀硝酸10ml10ml 硝酸银硝酸银1.0ml1.0ml 对乙酰氨基酚中氯化物的检查对乙酰氨基酚中氯化物的检查39PPT课件课件课堂活动课堂活动对乙酰氨基
24、酚中氯化物的检查对乙酰氨基酚中氯化物的检查供试品供试品对照液对照液对照对照结论:符合规定结论:符合规定40PPT课件课件课堂活动课堂活动对乙酰氨基酚中氯化物的检查对乙酰氨基酚中氯化物的检查杂质氯化物的限量为多少?杂质氯化物的限量为多少?L(%) = C标标 V标标ms 100%=10ug/ml10ug/ml5.0mL5.0mL2.02.0 (g)25100 100%= 0.01%41PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (三三) ) 注意事项注意事项1.1.应选择配对的纳氏比色管进行试验。注意应选择配对的纳氏比色管进行试验。注意操作顺序,供试溶液与对照溶液均先制成操作顺序,供试溶液
25、与对照溶液均先制成40ml40ml的水溶液,再加硝酸银试液的水溶液,再加硝酸银试液1.0ml1.0ml,充分,充分摇匀摇匀目的:目的:以免局部浓度过高产生沉淀。以免局部浓度过高产生沉淀。42PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (三三) ) 注意事项注意事项2. 2. 本法适宜的比浊浓度范围在本法适宜的比浊浓度范围在50ml50ml溶液中含溶液中含5080ug5080ug的的Cl-Cl-。在设计检查方法使应考虑供。在设计检查方法使应考虑供试品取样量,使氯化物的浓度在此适宜范围试品取样量,使氯化物的浓度在此适宜范围。43PPT课件课件一、氯化物检查法一、氯化物检查法( (三三) )
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