MODY识别和诊疗ppt培训课件.ppt(无音视频)
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1、MODYMODY识别和诊疗识别和诊疗1型糖尿病2型糖尿病超过90% 属于2型糖尿病糖尿病的分型特殊类型糖尿病妊娠糖尿病单基因糖尿病特点 由单一基因缺陷所引起,是病因最明确的糖尿病 病种繁多、涉及的组织器官多 发病率低 致残和致死率高 临床诊疗困难、复杂,确诊率低丰富了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷科学成就奖73rd Scientific Sessions (2013)Dr. Graeme BellInsulin is not a cure for diabetes, it is a treatment. Gen
2、etics, also, is not a cure for diabetes, but can lead to better treatment.单基因糖尿病研究的意义单基因糖尿病细胞功能遗传缺陷 青少年发病的成年型糖尿病(MODY) 新生儿糖尿病 线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷(严重胰岛素抵抗综合征)其他特殊类型糖尿病(对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病,临床医生考虑为特殊类型糖尿病的)青少年发病的成年型糖尿病(Maturity-onset Diabetes of the Young, MODY)历史1928年 有明显遗传倾向年轻起病 的家族性糖尿病1974年 提出常染色体显性遗传
3、为特征的糖尿病1975年 开始引用MODY术语1991年 染色体20q21存在MODY致病基因1992年 MODY2突变基因位于染色体7p1996年 确定MODY3致病基因HNF1A 确定MODY1致病基因HNF4A发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确,糖尿病分类属于特殊类型糖尿病 目前公认的6个MODY的责任基因 MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4 GCKHNF-1IPF-1HNF-1 NeuroD1MODY分型Froguel P, et al. N Engl J Med. 1
4、993;328:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子共同病理生理特点:胰岛细胞胰岛素分泌
5、功能缺陷MODY的临床特点 常染色体显性遗传 发病早 非胰岛素依赖 其他:细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上,且由单个等位基因突变即可起病a 代表致病等位基因A代表正常等位基因AA 正常纯合体Aa 杂合体aa 致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者典型常染色体遗传系谱特点患者双亲中通常有一个是患者,且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病,且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险,且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时,子女一般不患病 致病基因:肝细胞核因子4(HNF-4 )
6、 染色体位置:20q12 外显子:13个 基因表达:肝脏、胰腺MODY1HNF-4 靶基因和生理作用 调节脂代谢和能量代谢相关基因:ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列1 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因:PK、GLUT2等2 调节胰岛素分泌相关基因:KCNJ113 参与胚胎发育4 对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用5Gene Dev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015Gene Dev,21994,8:2466-2477Diabetes 1997,46: 1652-1657HNF-4 基因
7、突变种类Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.Diabetes. 1999, 48:1459-1465DNA结合障碍:基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合转录活性降低突变的分子机制:MODY1临床表型和治疗 起病年龄:大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 细胞功能:随着年龄的增长进行性恶化(降低14%/年) 胰腺外表现:低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B 糖尿病并发症:常见,发生频率与1型或2型糖尿病相似 治疗:对磺脲类有一定敏感性,最终30-40%患者需使用胰岛素治疗 Joslin 糖尿病学(第十四版),2007,480-483 致病基因:葡萄糖激酶基因(G
8、CK ) 染色体位置:7p15.3 外显子:12个 基因表达:肝脏、胰腺MODY2GCK生理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440.Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370.GCK基因突变种类Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理机制酶动力学失活1 与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降葡萄糖拐点水平升高蛋白表达下降2蛋白热稳定性下降2,31. Da
9、vis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722.3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63.2022/5/2220MODY2临床表型与治疗 起病:非常隐匿 临床特点 空腹血糖值升高是MODY2的固有特征 无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症:很少发生 GCK突变与妊娠: 治疗:很少需要药物治疗,仅在妊娠期间需胰岛素治疗Joslin 糖尿病学(第十四版),2007,480-483 致病基因:肝细胞核因子1(HNF-1
10、 ) 染色体位置:12q24.2 外显子:10个 基因表达:肝、肾、胰腺、胰岛MODY3HNF-1 基因靶基因和生理作用 肝脏:调节脂蛋白生物合成1 胰岛细胞:调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因(GLUT2、PK)、调节线粒体代谢相关基因2 肾脏:葡萄糖重吸收(SGLT-2)3 胚胎发育41. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48.2. Engl J Med, 2001, 345:971-9803. EMBO Rep,2000,1: 359-3654. EMBO J, 1993,12:4229-4242HNF-1 基因突变种类Endocr J. 2
11、003 ;50(5):491-9. 蛋白稳定性下降1 DNA识别和结合缺陷2 转录活性降低3 影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成2 丢失HNF-4结合位点4 MODY3的病理生理机制Diabetes , 2004,53: 500-504Diabetes , 1997,46: 1504-1508Hum Mutat, 2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651MODY3临床表型和治疗 起病年龄:平均23岁 胰岛素分泌与细胞功能: 与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重1 细胞功能随着年龄的增长进行性减损 肾性糖尿:由于肾糖重吸收障碍,糖尿是一个早期诊断指标2
12、糖尿病并发症:微血管并发症,特别是视网膜病变 治疗: 对磺脲类药物具有超敏感性3-4 低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物5Diabetes,1998,47:1459-1463Diabet Med,1998,15:816-820Diabetologia,1998,41:607-608Diabetes Care,1999,22:867-868Joslin 糖尿病学(第十四版),2007,484MODY3与1型糖尿病的鉴别 鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低(通常0.5U/kg),但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒日本5.5%
13、临床诊断为T1DM但实际上是MODY3,丹麦为10% 致病基因:胰岛素启动子基因(IPF-1) 染色体位置:13q12.1 外显子:2个 基因表达:胚胎期:胰腺、脑、十二指肠 成年期:胰岛细胞和细胞MODY4IPF-1 基因靶基因和生理作用 促进胰腺发育和胰岛细胞成熟1 调控葡萄糖刺激的INS基因转录2,3 促进GLUT24、GCK5等基因转录EMBO J, 1993,12:4251-4259PNAS, 1993,90:3865-3869PNAS,1996,93:15057-15062Mol Endocrinol, 1996,10:1327-1334Diabetes , 1996,45:147
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