药剂学16章-制剂新技术-PPT课件.ppt
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- 药剂学 16 制剂 新技术 PPT 课件
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1、 第第16章章 制剂新技术制剂新技术n固体分散体技术固体分散体技术n包合技术包合技术n微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术n脂质体的制备技术脂质体的制备技术n纳米乳与亚微乳的制备技术纳米乳与亚微乳的制备技术n纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第一节第一节 固体分散体技术固体分散体技术一、概述一、概述n固体分散体(固体分散体(solid dispersion)系指药系指药物以分子、胶体、微晶、无定形等状态物以分子、胶体、微晶、无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成高度分散在某一固体载体材料中所形成的分散体系。的分散体系。n将药物制成固体分散体所采用的制剂技将药物制成固
2、体分散体所采用的制剂技术称为术称为固体分散体技术固体分散体技术。固体分散技术的特点:固体分散技术的特点:n增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,以提增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,以提高药物的吸收和生物利用度;高药物的吸收和生物利用度;n控制药物释放,使药物具有缓释或肠溶特性;控制药物释放,使药物具有缓释或肠溶特性;n利用载体的包蔽作用,掩盖药物的不良嗅味利用载体的包蔽作用,掩盖药物的不良嗅味和刺激性;和刺激性;n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料(一)水溶性载体材料(一)水溶性载体材料(二)难溶性载体材料(二)难溶性载体材料(三)肠溶性载体材料(三)肠溶性载体材料
3、(一)、水溶性载体材料(一)、水溶性载体材料 聚乙二醇(聚乙二醇(PEGPEG):):良好的水溶性,较低的良好的水溶性,较低的熔点(熔点(50-63C50-63C),化学性质稳定。常用的),化学性质稳定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等等。 聚维酮类(聚维酮类(PVPPVP):):熔点高,对热稳定,但熔点高,对热稳定,但易吸潮。易吸潮。(二)、难溶性载体材料(二)、难溶性载体材料 纤维素类:纤维素类:乙基纤维素(乙基纤维素(ECEC)广泛应用于缓广泛应用于缓释固体分散体。释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有机溶剂,能溶
4、于乙醇等多种有机溶剂,其载药量大、稳定性好、不易老化。其载药量大、稳定性好、不易老化。 聚丙烯酸树脂类:聚丙烯酸树脂类: EudragitEudragit(包括胃溶性(包括胃溶性E E、胃肠不溶性胃肠不溶性RLRL和和RSRS等几种)。广泛用于制备缓等几种)。广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类:其他类:脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等(三)、肠溶性载体材料(三)、肠溶性载体材料n纤维素类:纤维素类:醋酸纤维素酞酸酯(醋酸纤维素酞酸酯(CAPC
5、AP)、羟丙)、羟丙甲纤维素酞酸酯(甲纤维素酞酸酯(HPMCPHPMCP)以及以及羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素(CMECCMEC)等,均能溶于肠液中,可用于制备等,均能溶于肠液中,可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。利用度高的固体分散体。n聚丙烯酸树脂类:聚丙烯酸树脂类:常用常用号及号及号聚丙烯酸号聚丙烯酸树脂,前者在树脂,前者在pH6pH6以上的介质中溶解,后者在以上的介质中溶解,后者在pH7pH7以上的介质中溶解,两者联合使用,可制以上的介质中溶解,两者联合使用,可制成缓释速率较理想的固体分散体。成缓释速率较理想的固体分散
6、体。v简单低共熔混合物:简单低共熔混合物:药物和材料共熔后,骤冷药物和材料共熔后,骤冷固化。符合低共熔物的比例时,药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时,药物以微晶形式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。v固态溶液:固态溶液:药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。 v按溶解情况分为:完全互溶和部分互溶;按晶体按溶解情况分为:完全互溶和部分互溶;按晶体结构,分为置换型和填充型。结构,分为置换型和填充型。v共沉淀物:共沉淀物:药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。一、熔融法:一、熔融法:将药物与载体材料混合均匀,加热将药物与载体材料混合均匀,加热至
7、熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。二、溶剂法二、溶剂法(共沉淀法):(共沉淀法):将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶解于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出,得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出,得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。共沉淀物。三、溶剂三、溶剂- -熔融法:熔融法:将药物先溶于适当溶剂中,将药物先溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀,按熔融法冷却。本法适合于液态药物(鱼匀,按熔融法冷却。本法适合于液态药物(鱼肝油、维生素
8、肝油、维生素A A、D D、E E等)。等)。四、溶剂四、溶剂- -冷冻干燥法:冷冻干燥法:将药物和载体材料共将药物和载体材料共溶于溶剂中,冷冻干燥,除去溶剂。溶于溶剂中,冷冻干燥,除去溶剂。五、研磨法:五、研磨法:将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混合,研磨后,降低药物粒度,或者使药物与载合,研磨后,降低药物粒度,或者使药物与载体材料以氢键结合,形成固体分散体。体材料以氢键结合,形成固体分散体。n六、双螺旋挤压法:六、双螺旋挤压法:将药将药物与载体材料混合置于双物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内,经混合、螺旋挤压机内,经混合、捏制而成固体分散体,无捏制而成固体分散体,无需
9、有机溶剂,同时可用两需有机溶剂,同时可用两种以上载体材料,制备温种以上载体材料,制备温度可低于药物熔点和载体度可低于药物熔点和载体材料的软化点,因此药物材料的软化点,因此药物不易破坏,制得的固体分不易破坏,制得的固体分散体稳定。散体稳定。五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理速释:速释:药物高度分散在载体中药物高度分散在载体中,以分子状态、,以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在,载体材料可胶体状态、微晶和无定形态存在,载体材料可以阻止药物的聚集,有利于药物的迅速释放。以阻止药物的聚集,有利于药物的迅速释放。 载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性,保持药
10、,保持药物的物的高度分散性高度分散性,对药物有,对药物有抑晶作用抑晶作用,从而促,从而促进药物的溶出。进药物的溶出。缓释:缓释:药物采用疏水或者脂质类载体材药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构,药物的溶出必须通过了网状骨架结构,药物的溶出必须通过载体材料的载体材料的网状骨架网状骨架扩散,达到缓释目扩散,达到缓释目的。的。 六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n 热分析法热分析法n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n 红外光谱法红外光谱法n 核磁共振谱法核磁共振谱法u定义定
11、义u发展发展 u组成及分类组成及分类u包合原理包合原理u包合材料包合材料一、概述一、概述包合技术:包合技术:系指一种分子被包合于另一种分子系指一种分子被包合于另一种分子 的空穴结构内,形成包合物的过程。的空穴结构内,形成包合物的过程。包合物(包合物(inclusion complexinclusion complex):):是一种分子被是一种分子被包合在另一种分子空穴结构内,形成的特殊络合包合在另一种分子空穴结构内,形成的特殊络合物。物。(一)、包合物的组成(一)、包合物的组成v主分子为包合材料,具有较大的空穴结构,主分子为包合材料,具有较大的空穴结构,足以将客分子足以将客分子( (药物药物)
12、 )容纳在内,形成分子囊。容纳在内,形成分子囊。主分子(主分子(host moleculehost molecule)客分子(客分子(guest moleculeguest molecule)分子囊分子囊管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼形包合物笼形包合物二、包合材料二、包合材料 环糊精环糊精(cyclodextrincyclodextrin,CDCD) ):淀粉用嗜碱性淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物,具水溶性后形成的产物。为环状低聚糖化合物,具水溶性白色结晶粉末。白色结晶粉末。 结构为中
13、空圆筒形,空穴开口处为亲水性,结构为中空圆筒形,空穴开口处为亲水性,内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三中三中CDCD,最常用的,最常用的为为-CD-CD。1.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHORO实实 例例 照照 片片项项 目目-CD-CD-CD-CD-CD-CD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85
14、-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D(H H2 2O O)+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度(溶解度(g/L,25g/L,25)14514518.518.5232232结晶形状(从水中得到)结晶形状(从水中得到)针状针状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状三、包合过程三、包合过程物理过程:物理过程:主、客分子之间不发生化学反应。主、客分子之间不发生化学反应。形成条
15、件:形成条件:取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。构和极性。图图 例例两种两种CD包合前列腺素包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美辛包合吲哚美辛包合物的特点包合物的特点增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏四、包合物的制备四、包合物的制备n饱和水溶液法饱和水溶液法n研磨法研磨法n冷冻干燥法冷冻干燥法n喷雾干燥法喷雾干燥法包合物的制备包合物的制备 (一)、饱和水溶液法:(
16、一)、饱和水溶液法:将将CDCD配成饱和水溶配成饱和水溶液,加入药物,混合液,加入药物,混合30min30min以上,使药物与以上,使药物与CDCD形形成包合物后析出。过滤,用适当溶剂洗净,干燥成包合物后析出。过滤,用适当溶剂洗净,干燥即得。即得。 (二)、研磨法:(二)、研磨法:取取CDCD加入加入2-52-5倍量的水混合倍量的水混合,研匀,加入药物充分研磨成糊状物,低温干燥,研匀,加入药物充分研磨成糊状物,低温干燥,适当溶剂洗净,干燥即得。适当溶剂洗净,干燥即得。三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法: :此法适用于制成包合物后此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。易溶于
17、水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。成品疏松,溶解度好,可制成注射用粉末。成品疏松,溶解度好,可制成注射用粉末。 四、喷雾干燥法:四、喷雾干燥法:此法适用于难溶于水、疏此法适用于难溶于水、疏水性药物。水性药物。 以上方法并无特异性,各有优缺点。得到的以上方法并无特异性,各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。实验结构判定。五、包合物的验证方法五、包合物的验证方法n(一)(一)X X射线衍射法射线衍射法n(二)红外光谱法(二)红外光谱法n(三)核磁共振谱法(三)核磁共振谱法n(四)荧光光谱法(四)荧光光谱法n(五)圆二
18、色谱法(五)圆二色谱法n(六)热分析法(六)热分析法n(七)薄层色谱法(七)薄层色谱法n(八)紫外分光光度法(八)紫外分光光度法第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 微囊(微囊(microcapsulesmicrocapsules)即微型包囊,即微型包囊,指利用天然的或者合成的高分子材料作为指利用天然的或者合成的高分子材料作为囊膜,将固态或者液体药物包裹而成的药囊膜,将固态或者液体药物包裹而成的药壳型微囊。壳型微囊。一、概述一、概述药物微囊化的目的:药物微囊化的目的:1 1、掩盖药物的不良味道;、掩盖药物的不良味道;2 2、提高药物稳定性;、提高药物稳定性;3 3、减少对胃的
19、刺激;、减少对胃的刺激;4 4、减少复方药物的配伍变化;、减少复方药物的配伍变化;5 5、使液态药物固体化;、使液态药物固体化;6 6、可制备缓释或者控释制剂;、可制备缓释或者控释制剂;7 7、可使药物浓集于靶区;、可使药物浓集于靶区;8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。二、载体材料二、载体材料分三类:分三类:1 1、天然高分子材料:、天然高分子材料:明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。盐。 壳聚糖壳聚糖: 有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖,可溶于酸或者酸性水溶液,无然聚阳离子多糖,可溶于酸或者酸性水溶液,无毒、无抗原性,
20、在体内能被酶解,具有优良的生毒、无抗原性,在体内能被酶解,具有优良的生物降解性和成膜性,在体内可以溶胀成水凝胶。物降解性和成膜性,在体内可以溶胀成水凝胶。载体材料载体材料2 2、半合成高分子囊材:、半合成高分子囊材:羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(CMC-Na(CMC-Na) )、纤维醋法酯、纤维醋法酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材:、合成高分子囊材:聚乳酸聚乳酸(PLA)(PLA)、聚氨基酸等。、聚氨基酸等。三、微囊的制备三、微囊的制备(一)、物理化学法:(一)、物理化学法:又称相分离法,是又称相分离法,是在药物与材料的混合物中,加入
21、另一种物在药物与材料的混合物中,加入另一种物质,用以降低材料的溶解度,使材料从溶质,用以降低材料的溶解度,使材料从溶液中凝聚出来而沉积在药物的表面,形成液中凝聚出来而沉积在药物的表面,形成囊膜,囊膜硬化后,完成微囊化的过程。囊膜,囊膜硬化后,完成微囊化的过程。 1.1.微囊化步骤:微囊化步骤:n药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积和材料的固化四步。和材料的固化四步。2.微囊化方法微囊化方法v单凝聚法单凝聚法v复凝聚法复凝聚法v溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法v改变温度法改变温度法v液中干燥法液中干燥法原理:原理:将药物分散在明胶溶液中,加入凝聚剂将药物分散
22、在明胶溶液中,加入凝聚剂(硫酸钠或乙醇),明胶分子水合膜的水分子(硫酸钠或乙醇),明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合,明胶的溶解度降低,分子间形与凝聚剂结合,明胶的溶解度降低,分子间形成氢键,最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。成氢键,最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。经交联固化,使其成为不凝结、不粘连、不可经交联固化,使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。逆的球形微囊。n(1 1)单凝聚法:)单凝聚法:在高分子材料中加入凝聚剂在高分子材料中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。 固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%明胶明胶溶液溶液
23、混悬液(乳状液)混悬液(乳状液) 50C50C,加,加10%10%醋酸溶液调节醋酸溶液调节 pH3.5-3.8pH3.5-3.8,加,加60%60%硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊 15C15C以下,以下,37%37%甲醛溶液甲醛溶液 (20%NaOH20%NaOH调节调节pH8-9pH8-9) 固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊单凝聚法制备微囊的单凝聚法制备微囊的工艺流程工艺流程流程说明(成囊条件)流程说明(成囊条件)可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的,增加明胶浓度可加速凝胶,同一浓度时
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