药物分析第八章-杂环类药物的分析-PPT课件.ppt
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- 药物 分析 第八 类药物 PPT 课件
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1、 杂环化合物杂环化合物是指组成环的原子,除碳原子外,是指组成环的原子,除碳原子外,还有还有杂原子杂原子的有机化合物。的有机化合物。杂环杂环是指由碳原子及是指由碳原子及非碳原子构成的环状结构,环中的非碳原子称为非碳原子构成的环状结构,环中的非碳原子称为杂原子杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。杂环化。常见的杂原子有氮、氧和硫等。杂环化合物种类繁多,数量庞大,在自然界分面很广。合物种类繁多,数量庞大,在自然界分面很广。如某些生物碱、维生素、抗生素等。杂环类药物如某些生物碱、维生素、抗生素等。杂环类药物分子中由于杂原子的种类与数目,环的元数与环分子中由于杂原子的种类与数目,环的元数与环数不同,已将杂
2、环类药物分成许多不同的大类,数不同,已将杂环类药物分成许多不同的大类,诸如诸如吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类二氮杂卓类、呋喃类、吡唑酮类、嘧啶类等。、呋喃类、吡唑酮类、嘧啶类等。第八章第八章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析第一节第一节 吡啶类药物的分析吡啶类药物的分析 (一)典型药物的结构(一)典型药物的结构NCONHNH2NCONC2H5C2H5异烟肼异烟肼尼可刹米尼可刹米一、基本结构与主要化学性质一、基本结构与主要化学性质CO2CH3NHNO2CH3H3COOCH3硝苯地平硝苯地平(二)主要的化学性质(二)主要的化学性质 1.弱碱性
3、弱碱性 母核母核吡啶环吡啶环上的氮原子显弱碱性上的氮原子显弱碱性 2.还原性还原性 酰肼基酰肼基具有较强的还原性具有较强的还原性 3.吡啶环的特性吡啶环的特性 可发生开环反应可发生开环反应(一)吡啶环的开环反应(一)吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的本反应适用于吡啶环的、位为无取代基位为无取代基的异烟肼和尼可刹米。的异烟肼和尼可刹米。1.1.戊烯二醛反应戊烯二醛反应 尼可刹米尼可刹米与溴化氰、苯胺反应与溴化氰、苯胺反应生成黄色至黄棕色戊烯二醛衍生物。生成黄色至黄棕色戊烯二醛衍生物。二、鉴二、鉴 别别 试试 验验2.2.二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应 异烟肼异烟肼与与2,4- -二硝基氯苯反二
4、硝基氯苯反应,在碱性溶液中显紫红色。应,在碱性溶液中显紫红色。N NH HN NN NO OC CH H3 3C CH H3 31.1.还原反应还原反应( (银镜反应银镜反应) ) 异烟肼加水溶解后,加氨制硝酸银试液,异烟肼加水溶解后,加氨制硝酸银试液,即有黑色浑浊出现,并生成氮和金属银,可即有黑色浑浊出现,并生成氮和金属银,可在管壁上产生银镜。在管壁上产生银镜。NCONHNH2+ AgNO3 + H2O4Ag + N2(二)酰肼基团的反应(二)酰肼基团的反应(三)形成沉淀的反应(三)形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环结构,可与重金属盐类本类药物具有吡啶环结构,可与重金属盐类(如氯化汞、硫酸铜
5、、碘化铋钾)及苦味酸等(如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾)及苦味酸等试剂形成沉淀。试剂形成沉淀。 (四)分解产物的反应(四)分解产物的反应 尼可刹米与氢氧化钠试液加热,即有二乙胺尼可刹米与氢氧化钠试液加热,即有二乙胺臭味逸出,能使湿润的臭味逸出,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色红色石蕊试纸变蓝色。2.2.缩合反应缩合反应 异烟肼具有未被取代的酰肼基,异烟肼具有未被取代的酰肼基,与芳醛缩合形成腙,析出与芳醛缩合形成腙,析出黄色黄色结晶,可测定其结晶,可测定其熔点(熔点(m.p228m.p228231231)。)。最常用的芳醛为香草最常用的芳醛为香草醛,其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛等。醛,其次是对二甲氨基
6、苯甲醛、水杨醛等。1、对比最大吸收或最小吸收波长、对比最大吸收或最小吸收波长 按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度的供试液,在规定波长区域内测定最大吸收波长(的供试液,在规定波长区域内测定最大吸收波长(max) (或最小吸收波长或最小吸收波长 min)。与药品质量标准中指明的最)。与药品质量标准中指明的最大吸收波长大吸收波长(或最小吸收波长)对比,如果相同可因为或最小吸收波长)对比,如果相同可因为是同一药物。是同一药物。2、对比百分吸收系数、对比百分吸收系数 按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定
7、浓度的溶液,在规定波长下测定吸收度,计算出百分吸收系的溶液,在规定波长下测定吸收度,计算出百分吸收系数并进行比较。数并进行比较。(五)紫外吸收光谱特征(五)紫外吸收光谱特征三、有关物质检查三、有关物质检查(一)异烟肼中游离肼的检查(一)异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不稳定的药物,其中的游离肼异烟肼是一种不稳定的药物,其中的游离肼是由制备时原料引入,或贮存过程中降解而产生。是由制备时原料引入,或贮存过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质,因此国内外药而肼又是一种诱变剂和致癌物质,因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。
8、常用的方法有薄层色谱法,比浊法和限量检查。常用的方法有薄层色谱法,比浊法和差示分光光度法。差示分光光度法。 1、薄层色谱法、薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中的游离肼检查,均采用薄层色谱法。的游离肼检查,均采用薄层色谱法。 2、比浊法、比浊法 JP(14)采用的检查方法。采用的检查方法。 3、差示分光光度法、差示分光光度法(二)尼可刹米中有关物质检查(二)尼可刹米中有关物质检查 Ch.P2000Ch.P2000采用采用TLCTLC高低浓度对照法进行检查高低浓度对照法进行检查 (三)硝苯地平中有关物质检查(三)硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光
9、极不稳定,可发生光化学歧化硝苯地平遇光极不稳定,可发生光化学歧化作用降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物,作用降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物,Ch.P采用采用HPLC法进行检查。法进行检查。(喹核碱)(喹核碱)(喹啉环)(喹啉环)NCHCH2CNOHCH3OHH2H2SO42H2O 本类药物具吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环,本类药物具吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环,本类最常见的典型药物有硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、本类最常见的典型药物有硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星、喜树碱等。盐酸环丙沙星、喜树碱等。第二节第二节 喹啉类药物分析喹啉类药物分析硫酸奎宁硫酸奎宁(quinine sulfate
10、)一、基本结构与化学性质一、基本结构与化学性质(一)典型药物结构(一)典型药物结构硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)2NCHCH3ONCHCH2HHOHH2SO42H2O盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星NNNHFOOHO HCl H2O(二)主要化学性质(二)主要化学性质1 1、碱性:喹啉环上的、碱性:喹啉环上的N N具有碱性。具有碱性。2 2、旋光性、旋光性3 3、荧光特性、荧光特性二、鉴二、鉴 别别 试试 验验(一)(一)绿奎宁反应绿奎宁反应 奎宁和奎尼丁互为异构体,结构中均有奎宁和奎尼丁互为异构体,结构中均有6 6位含位含氧喹啉衍生物,可以发生绿奎宁反应,即奎宁盐氧喹啉衍
11、生物,可以发生绿奎宁反应,即奎宁盐经氯水(或溴水)的氯(溴)化反应,再加氨水经氯水(或溴水)的氯(溴)化反应,再加氨水处理,生成翠绿色的二醌基吲胺的胺盐。处理,生成翠绿色的二醌基吲胺的胺盐。(二)光谱特征(二)光谱特征1.1.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征2.2.荧光光谱特征荧光光谱特征3.3.红外光谱特征红外光谱特征(三)无机酸盐(三)无机酸盐三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查(一)(一)硫酸奎宁中特殊杂质检查硫酸奎宁中特殊杂质检查检查项目主要有:检查项目主要有:1.酸度酸度2.氯仿乙醇中不溶物氯仿乙醇中不溶物3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱 TLC高低浓度对比法高低浓度对比法检查检查(二)盐酸
12、环丙沙星中特殊杂质的检查(二)盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 检查项目主要有:检查项目主要有: 1.酸度酸度 2.溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色 3.有关物质有关物质 HPLC法中法中归一化归一化法检查法检查第三节第三节 托烷类药物托烷类药物 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱,常见的有颠与不同的有机酸缩合成酯的生物碱,常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱,根据其结构特征均属于茄生物碱和古柯生物碱,根据其结构特征均属于杂环类药物。现以最常用的典型药物硫酸阿托品杂环类药物。现以最常用的典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例,就
13、其鉴别和杂质检查的和氢溴酸东莨菪碱为例,就其鉴别和杂质检查的有关问题进行讨论。有关问题进行讨论。OHNOOCH3OH.HBr.3H2O氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱NOOOHHCH32.H2SO4.H2O硫酸阿托品硫酸阿托品一、基本结构与化学性质一、基本结构与化学性质典型药物结构典型药物结构(一)(一)(二)主要化学性质(二)主要化学性质1.1.水解性水解性 本类药物具有酯的结构,易水解。本类药物具有酯的结构,易水解。 如阿托品水解后生成莨菪醇与莨菪酸。如阿托品水解后生成莨菪醇与莨菪酸。2.2.碱碱 性性 阿托品和东莨菪碱的五元脂环上有叔阿托品和东莨菪碱的五元脂环上有叔 氮原子,具有较强的碱性。
14、氮原子,具有较强的碱性。3.旋光性旋光性 阿托品和东莨菪碱均具有不对称碳原阿托品和东莨菪碱均具有不对称碳原 子而呈左旋体,比旋度子而呈左旋体,比旋度2427。 阿托品为莨菪碱的消旋体。阿托品为莨菪碱的消旋体。二、鉴二、鉴 别别 试试 验验(一)托烷生物碱一般鉴别试验(一)托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应)反应)(二)氧化反应(二)氧化反应 本类药物水解后生成的莨菪酸,可与硫酸本类药物水解后生成的莨菪酸,可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下,发生氧化反应,和重铬酸钾在加热的条件下,发生氧化反应,生成苯甲酸,同时有类似苦杏仁的臭味。生成苯甲酸,同时有类似苦杏仁的臭味。(三)沉淀反应(三)沉淀
15、反应 与生物碱沉淀试剂生成沉淀。与生物碱沉淀试剂生成沉淀。(四)硫酸盐与溴化物反应(四)硫酸盐与溴化物反应 该反应为阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱该反应为阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等托烷类生物碱均显莨菪酸结构的特征反应,等托烷类生物碱均显莨菪酸结构的特征反应,与发烟硝酸加热处理得黄色三硝基衍生物,与发烟硝酸加热处理得黄色三硝基衍生物,遇醇制氢氧化钾即显深紫色。遇醇制氢氧化钾即显深紫色。(五)色谱法(五)色谱法 目前常用的薄层色谱吸附剂多为硅胶,目前常用的薄层色谱吸附剂多为硅胶,生物碱生物碱类药物必须以游离碱的形式才能顺利迁移类药物必须以游离碱的形式才能顺利迁移(展开)(展开)。若是以盐的形式存在,
16、则在硅胶薄层板上吸附太牢,若是以盐的形式存在,则在硅胶薄层板上吸附太牢,致使色斑严重致使色斑严重拖尾拖尾。这是含氮生物碱药物色谱分离。这是含氮生物碱药物色谱分离鉴别的关键问题,为使生物碱呈游离状态分离鉴别,鉴别的关键问题,为使生物碱呈游离状态分离鉴别,常采用两种方法常采用两种方法:1、在展开剂中加入少量的碱性试剂在展开剂中加入少量的碱性试剂 如浓氨水、如浓氨水、二乙胺、有机脂烃胺类,以便中和与碱结合的酸和硅胶二乙胺、有机脂烃胺类,以便中和与碱结合的酸和硅胶的弱酸性,使生物碱游离。的弱酸性,使生物碱游离。2、硅胶薄层板用碱处理硅胶薄层板用碱处理 即取硅胶适量,加入一定量即取硅胶适量,加入一定量的
17、氢氧化钠溶液搅拌均匀,铺制成碱性薄层板。的氢氧化钠溶液搅拌均匀,铺制成碱性薄层板。三、氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查三、氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。陀罗、莨菪等提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。根据其生产工艺,本品在生产和贮藏过程中根据其生产工艺,本品在生产和贮藏过程中可能引入的特殊杂质主要有:可能引入的特殊杂质主要有:1.1.酸度酸度2.2.其他生物碱其他生物碱3.3.易氧化物易氧化物第四节第四节 吩噻嗪类药物的分析吩噻嗪类药物的分析一、基本结构与化学性质一、基本结构与化学性质(一)结构
18、特点与典型药物(一)结构特点与典型药物 吩噻嗪药物为苯并噻嗪的衍生物,其分子结吩噻嗪药物为苯并噻嗪的衍生物,其分子结构中均具有共同的硫氮杂蒽母核,基本结构为:构中均具有共同的硫氮杂蒽母核,基本结构为:SNR1R212345678910 本本类药物结构上的差异,主要表现在母核类药物结构上的差异,主要表现在母核2 2位上位上的的R R2取代基和取代基和N N1010位上的位上的R1取代基的不同。取代基的不同。R R2 2基团基团通常为通常为H H、ClCl、CFCF3 3、COCHCOCH3 3、SCHSCH2 2CHCH3 3等,等,R R1 1基团则为具有基团则为具有2 23 3个碳链的二甲或
19、二乙胺基,或个碳链的二甲或二乙胺基,或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。SNCH2CH(CH3)N(CH3)2.HClSNCl(CH2)3N(CH3)2.HCl盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪(二)主要化学性质(二)主要化学性质1 1、具有紫外和红外吸收光谱特征、具有紫外和红外吸收光谱特征 本类药物的紫外特征吸收,主要由母核三环的本类药物的紫外特征吸收,主要由母核三环的系统所产生。系统所产生。一般具有三个峰值一般具有三个峰值,即在,即在204204209209nmnm(205nm205nm附近)、附近)、250250265265nmnm(254nm25
20、4nm)附近、附近、和和300300325325nmnm(300nm300nm附近)附近)。最强峰多在。最强峰多在250250265265nmnm(为为2.52.51010-4-43 31010-4-4);); 本类药物母核中本类药物母核中S S为二价,易氧化,其氧化产为二价,易氧化,其氧化产物为亚砜物为亚砜 和砜和砜 , ,它们具有四个它们具有四个吸收峰,与未氧化的吩噻嗪类母核的吸收峰不同。吸收峰,与未氧化的吩噻嗪类母核的吸收峰不同。( S OS O)( S S )002 2、易氧化呈色、易氧化呈色 本类药物硫氮杂蒽母核中本类药物硫氮杂蒽母核中二价二价S S易氧化,易氧化,其母核易被氧化成亚
21、砜、砜而呈色。其母核易被氧化成亚砜、砜而呈色。3 3、与金属离子络合呈色、与金属离子络合呈色 未被氧化的二价未被氧化的二价S S能与金属钯离子形成有能与金属钯离子形成有色配位化合物。其氧化产物亚砜、砜则无此色配位化合物。其氧化产物亚砜、砜则无此反应。反应。(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱(二)显色反应(二)显色反应 1 1、氧化剂氧化显色、氧化剂氧化显色 2 2、与钯离子络合显色、与钯离子络合显色 吩噻嗪类药物分子结构中的未被氧化的二价吩噻嗪类药物分子结构中的未被氧化的二价S S能与金属钯离子络合形成有色络合物。能与金属钯离子络合形成有色络合物。(三)分解产物的
22、反应(三)分解产物的反应二、鉴二、鉴 别别 试试 验验(一)盐酸异丙嗪的杂质来源与检查(一)盐酸异丙嗪的杂质来源与检查1.1.合成工艺合成工艺2.2.杂质的来源杂质的来源 合成过程中由于一些副反应产生合成过程中由于一些副反应产生 的中间体、异构体。的中间体、异构体。3.3.检查方法检查方法 TLCTLC法法(二)盐酸硫利达嗪中有关物质检查(二)盐酸硫利达嗪中有关物质检查 TLC TLC法检查法检查三、特三、特 殊殊 杂杂 质质 检检 查查第五节第五节 苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物一、结构特征与典型药物的结构一、结构特征与典型药物的结构 苯并二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和苯并二氮杂卓
23、类药物为含氮杂原子、六元和七元环双并合而成的有机化合物,其中七元环双并合而成的有机化合物,其中1,4-1,4-苯并苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。中国药典收载有氯氮卓(利眠宁),并将安定和中国药典收载有氯氮卓(利眠宁),并将安定和硝基安定更名为地西泮和硝西泮。硝基安定更名为地西泮和硝西泮。NNCH3OClNNNHCH3ClO地西泮地西泮氯氮卓氯氮卓NNClNNCH3阿普唑仑阿普唑仑(一)化学鉴别(一)化学鉴别 1 1、沉淀反应、沉淀反应 2 2、水解后重氮化、水解后重氮化- -偶合反应偶合反应 氯氮卓和奥沙西泮加盐酸溶液氯氮卓和奥沙西
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