第17章-缓控释制剂课件.ppt

1、药学系药剂教研室药学系药剂教研室吴华璞吴华璞sustained release preparations & controlled release preparationobjectn掌握掌握缓、控释制剂的概念、特点与类型；缓、控释制剂的概念、特点与类型； 口服定时和定位释药系统的概念及特点；口服定时和定位释药系统的概念及特点； 靶向制剂的定义、类型；靶向制剂的定义、类型；n熟悉熟悉缓释、控释制剂的设计原理与制备工艺、缓释、控释制剂的设计原理与制备工艺、常用辅料；常用辅料； n了解了解缓、控释制剂的体内外试验法。缓、控释制剂的体内外试验法。 1 Introduction(sustained r

2、elease preparations) 指口服药物在规定释放介质中，按要求缓指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地慢地以达到长效作用的制剂。以达到长效作用的制剂。 每每24小时用药次数与相应的普通制剂比较小时用药次数与相应的普通制剂比较从从3-4次减少至次减少至1-2次的制剂。次的制剂。(controlled release preparation) 指口服药物在规定释放介质中，按要求缓指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地慢地释放，使血药浓度长时释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 每每24小时用药次数与相应的普通制剂比较小时用药次数与相

3、应的普通制剂比较从从3-4次减少到次减少到1-2次的制剂。次的制剂。n调释制剂调释制剂(modified release preparation) 是药物释放时间或释放部位适合治疗需是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂调释制剂(prolonged release preparation)(delayed release preparation)控释制剂控释制剂缓释制缓释制剂剂1、 服药次数，服药次数， 病人顺应性，使用方便。病人顺应性，使用方便。2、使血液浓度平稳，避免峰谷现象，、使血液浓度平稳，避免峰谷现象，

4、药物药物的毒副作用。的毒副作用。3、 用药的总剂量。用药的总剂量。4、对胃肠道刺激性大的药物，可、对胃肠道刺激性大的药物，可 刺激性。刺激性。不足：不足：临床使用临床使用剂量调整缺乏灵活性剂量调整缺乏灵活性等。等。项目项目 普通制剂普通制剂 缓、控释制剂缓、控释制剂治疗血浓维持治疗血浓维持t 短短 长长 Cmax 高高 低低 Cmin 低低 高高 药物载体药物载体 淀粉、蔗糖等淀粉、蔗糖等 聚合物聚合物EC、EVA等等 临床使用临床使用 不便、量大、频繁不便、量大、频繁 方便、量小、次数少方便、量小、次数少 适用于适用于 短暂治疗短暂治疗 长期防治长期防治 不良反应不良反应 较大较大 较小较小

5、 研究制造研究制造 简单、粗糙简单、粗糙 复杂、精密复杂、精密口服缓控释口服缓控释制剂的在商业上的制剂的在商业上的特点：特点： 研究的周期较短，开发成功率较高；研究的周期较短，开发成功率较高； 经济风险小，投资回报率高；经济风险小，投资回报率高； 技术含量高，便于市场宣传技术含量高，便于市场宣传。 表表1. 20001. 200020052005年全球年全球DDSDDS市场销售额（亿美元）市场销售额（亿美元） D D S（ 剂剂 型型 ） 2000 年年 2005 年年 增增 长长 率率 （ ） 控控 释释 制制 剂剂 140 263 87.86 吸吸 入入 制制 剂剂 117 226 93.

6、16 鼻鼻 粘粘 膜膜 释释 药药 系系 统统 82 160 95.12 透透 皮皮 释释 药药 系系 统统 67 127 89.55 植植 入入 聚聚 合合 物物 释释 药药 系系 统统 38 72 89.47 透透 粘粘 膜膜 （ 口口 腔腔 、 阴阴 道道 等等 ） 24 65 170.83 细细 胞胞 、 基基 因因 治治 疗疗 制制 剂剂 0 50 脂脂 质质 体体 12 33 175.00 直直 肠肠 给给 药药 制制 剂剂 5 12 140.00 无无 针针 头头 注注 射射 剂剂 4 10 150.00 其其 他他 制制 剂剂 15 25 66.67 总总 计计 504 104

7、3 106.94 口服、腔道黏膜、注射、植入、经皮吸收等。口服、腔道黏膜、注射、植入、经皮吸收等。口服缓、控释制剂包括口服缓、控释制剂包括 小丸、胶囊剂、骨架片、多层缓释片、包衣缓小丸、胶囊剂、骨架片、多层缓释片、包衣缓释制剂、胃内滞留漂浮制剂、定位控释片、控释释制剂、胃内滞留漂浮制剂、定位控释片、控释液体制剂、口服缓释膜剂、缓释干混悬剂等。液体制剂、口服缓释膜剂、缓释干混悬剂等。（一）、释药原理（一）、释药原理缓缓( (控控) )释制剂释制剂药物以分子或微晶、微药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各粒的形式均匀分散在各种载体材料中种载体材料中骨架型骨架型药物被包裹在高分子聚药物被包裹在高分

8、子聚合物膜内合物膜内贮库型贮库型溶出溶出、扩散扩散、溶蚀溶蚀、渗透压或离子交换渗透压或离子交换。n药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，其溶出速度其溶出速度dC/dt用用Noyes-Whitney方程描述方程描述:溶出速率溶出速率溶出速率常数溶出速率常数溶液中溶液中药浓药浓 或或 药物溶出速率药物溶出速率 1、制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2、与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 如鱼精蛋白锌胰岛素如鱼精蛋白锌胰岛素-长效制剂。长效制剂。3、控制粒子大小控制

9、粒子大小 药物的表面积减小，溶出速度减慢。药物的表面积减小，溶出速度减慢。n 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。液，其释药受扩散速率控制。n以扩散为主的结构情况以扩散为主的结构情况: : 包衣膜扩散包衣膜扩散(药库型药库型) 聚合物骨架扩散聚合物骨架扩散(骨架型骨架型)n1) 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 如如EC包制的微囊和小丸，包制的微囊和小丸， 其释放速度符合其释放速度符合Fick第一定律：第一定律： dM/dt = ADKC/Ln2) 含水性孔道的包衣膜含水性

10、孔道的包衣膜 如如MC与与EC混合组成的膜材，混合组成的膜材， 其释放速度：其释放速度： dM/dt = ADC/L药物的扩散药物的扩散原料药原料药0.164mm羟丙基纤维素羟丙基纤维素-聚醋聚醋酸乙烯酯复合膜（酸乙烯酯复合膜（8：2）0.204mm羟丙基纤维素羟丙基纤维素-聚醋聚醋酸乙烯酯复合膜（酸乙烯酯复合膜（6：4）羟丙基纤维素羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯复合膜（复合膜（6：4） 水杨酸膜贮库制剂体外释放曲线图水杨酸膜贮库制剂体外释放曲线图 n3)骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：方程： Q

11、 = DS (p (2A-Sp) t 1/2 药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度扩散速度而不是固体药物的溶解速度。而不是固体药物的溶解速度。 n(1) (1) 包衣；包衣；n(2) (2) 制成微囊；制成微囊；n(3) (3) 制成不溶性骨架片剂；制成不溶性骨架片剂；n(4) (4) 增加粘度以减少扩散速度；增加粘度以减少扩散速度；n(5) (5) 制成植入剂；制成植入剂；n(6) (6) 制成乳剂。制成乳剂。n溶蚀性骨架系统的释药过程溶蚀性骨架系统的释药过程: : 外层表面的磨蚀外层表面的磨蚀 - - 分散分散 - - 溶出溶出n亲水凝胶骨架

12、片的释药过程亲水凝胶骨架片的释药过程: : 骨架溶蚀和药物扩散的综合效应骨架溶蚀和药物扩散的综合效应. .n亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架片片 约占上市骨架片品种的约占上市骨架片品种的60%60%70%70% 水溶性药物水溶性药物的释放的释放 - - 扩散扩散为主为主 难溶性药物难溶性药物的释放的释放 - - 骨架溶蚀骨架溶蚀为主为主n 利用渗透压原理利用渗透压原理制成的口服渗透泵片制成的口服渗透泵片和渗透植入剂，能在和渗透植入剂，能在体内均匀恒速地释放体内均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释药物，比骨架型缓释制剂更优越。制剂更优越。 半透膜激光打孔，半透膜激光打孔，水渗入水渗入室内渗透压：室内渗透压：

13、4053-5066 kpa，体液渗透压：体液渗透压：760kpa。片心片心=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水水 药药 物物 溶溶 液液半透性衣膜半透性衣膜CA CA 10100m释药孔（释药孔（Orifice) 4001000mn 渗透泵型片剂渗透泵型片剂片芯的吸水速度片芯的吸水速度决定于决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压膜的渗透性能和片芯的渗透压。n 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以速率恒定，即以零级速率释放零级速率释放药物。药物。n 渗透泵片的渗透泵片的释药速率与释药速率与pH无关无关。药物游离释放：药物游离释放：树脂树脂药物药物-X-

14、 树脂树脂树脂树脂-树脂树脂-药物药物-药物药物+药物药物+X-Y+Y+n X-和和Y+为消化道中的离子，交换后游离为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。的药物从树脂中扩散出来。影响扩散速度的因素：影响扩散速度的因素：n扩散面积、扩散路径长度、树脂的钢性。扩散面积、扩散路径长度、树脂的钢性。离子交换控释技术的不足之处：离子交换控释技术的不足之处：1 1、仅适于解离型药物；、仅适于解离型药物；2 2、剂量大的药物不宜制备药树脂；、剂量大的药物不宜制备药树脂；3 3、长期口服可致胃肠道功能紊乱。、长期口服可致胃肠道功能紊乱。（一）缓控释制剂设计时应考虑的问题一）缓控释制剂设计时应考虑

15、的问题A. 药物在释放系统中的行为和状态药物在释放系统中的行为和状态 B. 药物及其释放系统在体内的行为和状态药物及其释放系统在体内的行为和状态 n(1) 剂量大小剂量大小 单次剂量上限单次剂量上限 : 0.51.0gn(2) pKa、解离度和水溶性解离度和水溶性 药物的药物的pKa与环境的与环境的pH影响其解离状态影响其解离状态; 溶解度与胃肠道溶解度与胃肠道pH关系密切者不宜关系密切者不宜; 水溶性较大者适于制成缓控释制剂水溶性较大者适于制成缓控释制剂.n(3) 油油/水分配系数水分配系数n(4) 稳定性稳定性 t1/224h，不采用缓释剂型；如不采用缓释剂型；如warfarin t1/2

16、1h，不宜制成缓释剂型不宜制成缓释剂型; 如如frusemiden 释药速度必须比吸收速度慢释药速度必须比吸收速度慢n 一些较长半衰期的药物一些较长半衰期的药物 药药 物物t1/2 (h) 双香豆素双香豆素 27 氯磺丙脲氯磺丙脲 36 地西泮地西泮 54, 20 地高辛地高辛 34 苯妥英苯妥英 22 华法林华法林 52( (二二) )缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计n1、药物的选择药物的选择 ； 一般不宜一般不宜: t1/212h的药物的药物 例外例外: 硝酸甘油硝酸甘油; 地西泮地西泮 其他不宜其他不宜: : 剂量很大、药效很剧烈、溶解吸收很差、剂量需剂量很大、药效很剧烈、溶解吸收很

17、差、剂量需精密调节的药物，抗生素类药物等精密调节的药物，抗生素类药物等. .n(1) 生物利用度生物利用度 (bioavailability) 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的剂的80%120%的范围内。的范围内。n(2) 峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比 缓、控释制剂稳态时缓、控释制剂稳态时Cmax与与Cmin之比应小于普通之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。制剂，也可用波动百分数表示。n(3) 缓、控释制剂的剂量设计缓、控释制剂的剂量设计 一般采用与普通制剂相同的日剂量，再根据给药一般采用与普通制剂相同的日剂量，再根据给药间

18、隔确定剂量。也可采用药动学方法计算剂量。间隔确定剂量。也可采用药动学方法计算剂量。n(4) 缓缓 、控释制剂的辅料、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。 多以多以高分子化合物高分子化合物作为作为阻滞剂阻滞剂 (retardants)控制药控制药物的释放速度。物的释放速度。 阻滞方式阻滞方式：骨架型骨架型、包衣膜型包衣膜型和和增粘作用增粘作用等等 溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料 动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡等。动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡等。亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料MC、CMC-Na、HPMC、PVP等等不溶性骨架材料不溶性骨架材料EC、Eu

19、 RS，Eu RL、无毒聚氯无毒聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶等。乙烯、聚乙烯、硅橡胶等。n不溶性高分子材料不溶性高分子材料 如如EC等。等。n肠溶性高分子材料肠溶性高分子材料 如醋酸纤维素酞酸酯如醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)、L和和S型丙烯酸树脂、羟型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯酯(HPMCAS)等。等。n 一类一类水溶性高分子材料水溶性高分子材料，根据药物被动扩，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，延缓其吸收，主要用于液体药剂主要用于液体药剂。n常用常

20、用： 明胶、明胶、PVP、CMC、右右旋糖酐等旋糖酐等。(5) 缓缓 、控释制剂的剂型及生产可行性、控释制剂的剂型及生产可行性n注意选择合适剂型注意选择合适剂型n考虑制剂生产可行性考虑制剂生产可行性 制剂工艺尽量简化，便于大生产；制剂工艺尽量简化，便于大生产； 生产质控指标应定量化，生产质控指标应定量化， 经验性操作、经验性操作、 重现性。重现性。( (三三) )缓、控释制剂的处方和制备工艺缓、控释制剂的处方和制备工艺n1、骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂 溶蚀性骨架型溶蚀性骨架型 亲水凝胶骨架型亲水凝胶骨架型 不溶性骨架型不溶性骨架型 药物释放速率取决于骨架材料的类型药物释放速率取决于骨

21、架材料的类型和用量。和用量。1 1）骨架片）骨架片n(1)(1) 骨架材料：骨架材料：HPMC-K4M 、HPMC-K15M 制备工艺制备工艺： 直接压片直接压片或或湿法制粒压片湿法制粒压片 水溶性药物水溶性药物的释放速度取决于的释放速度取决于 药物药物通过凝胶层的扩散速度通过凝胶层的扩散速度； 水溶性小的药物水溶性小的药物的释放速度取决于的释放速度取决于 凝胶层的逐步溶蚀速度凝胶层的逐步溶蚀速度。 举例举例 p.402n 由水不溶但可水溶蚀由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、甘硬脂醇、硬脂

22、酸、甘油三酯等。油三酯等。溶剂蒸发技术溶剂蒸发技术； 熔融技术熔融技术； 药物与十六醇在药物与十六醇在60混合，团块用玉混合，团块用玉 米朊醇溶液制粒。米朊醇溶液制粒。 n n骨架材料：水不溶性材料骨架材料：水不溶性材料 如乙基纤维素如乙基纤维素 (EC) 、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯 酸烯 酸 -丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物 (methyl acrylat e -methacrylate copolymer) 等。等。 材料粉末与药物混合后直接压片材料粉末与药物混合后直接压片n具有缓释胶囊的优点具有缓释胶囊的优点, , 又保留片剂的长处

23、又保留片剂的长处. . 将三种不同释放速度的颗粒混合压片将三种不同释放速度的颗粒混合压片; 微囊压制片微囊压制片; 药物制成小丸药物制成小丸 压片压片包薄膜衣包薄膜衣stomach resort agentsn又称胃漂浮片又称胃漂浮片n 一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达胃内滞留达5-6h。 a.与胃酸接触后表面水化形成凝胶屏障与胃酸接触后表面水化形成凝胶屏障; b.水化膨胀密度水化膨胀密度 ,漂浮在胃内容表面漂浮在胃内容表面; c.药物释放速率缓慢药物释放速率缓慢简单胃漂浮片示意图简单胃漂浮片示意图 带有漂浮室的胃漂浮制剂带有漂浮室的胃漂浮制剂

24、 n常用亲水胶体常用亲水胶体: HPMC, HPC, MC, CMC-Na 漂浮滞留能力漂浮滞留能力-加入加入酯类酯类, 脂肪醇等。脂肪醇等。 释药速率释药速率-加入乳糖加入乳糖,甘露醇等甘露醇等。 释药速率释药速率-加入聚丙烯酸树脂等加入聚丙烯酸树脂等。 亲水性亲水性-加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂。 药物药物+辅料辅料 制粒制粒 压片或装入胶囊压片或装入胶囊n1.1.改善某些药物的吸收效果改善某些药物的吸收效果 维生素维生素B6B6的胃漂浮片剂的胃漂浮片剂 呋喃苯氨酸胃漂浮制剂呋喃苯氨酸胃漂浮制剂 复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片

25、甲硝唑胃漂浮型缓释片和胃漂浮型甲硝唑胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释微丸控释微丸 采用生物粘采用生物粘附性的聚合物作为附性的聚合物作为辅料制备的、能粘辅料制备的、能粘附于粘膜并吸收药附于粘膜并吸收药物以达到治疗目的物以达到治疗目的的片剂。的片剂。聚合物聚合物聚合物聚合物+药物药物n 生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶、生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，加强了药物与粘阴道及胃肠道的特定区段，加强了药物与粘膜接触的紧密性、持续性，经上皮细胞粘膜膜接触的紧密性、持续性，经上皮细胞粘膜直接吸收。直接吸收。n 生物粘附片既可安全有效地用于局部治生物粘附片既可安全有效地用于局部治疗，

26、亦可用于全身治疗。如疗，亦可用于全身治疗。如普萘洛尔粘附片普萘洛尔粘附片、去炎松口疮粘附片去炎松口疮粘附片等。等。：卡波普：卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素羟丙基纤维素(HPC)、CMC-Na等。等。n 采用骨架型材料与药物混合采用骨架型材料与药物混合+ + 其它其它成形辅料成形辅料适当方法适当方法光滑圆整、大小光滑圆整、大小均一的小丸。均一的小丸。 、 、 其它：其它：喷雾冻凝、喷雾干燥、液中制丸法喷雾冻凝、喷雾干燥、液中制丸法2、膜控型缓、控释制剂膜控型缓、控释制剂 Membrane Controlled-Release preparationsn ，通过包衣膜达到，通过包衣膜达到

27、缓、控释目的。缓、控释目的。n 包衣液包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据膜的性质和需要可加入散介质组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。水分散体：水分散体：n 将水不溶性包衣材料用水制成混悬液、将水不溶性包衣材料用水制成混悬液、乳状液和胶液。乳状液和胶液。n 具有固体含量高、粘度低、成膜快、包具有固体含量高、粘度低、成膜快、包衣时间短、易于操作等特点。衣时间短、易于操作等特点。n 常用常用胃肠道中不溶解的聚合物胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸，如醋酸纤维素等作为包衣材料，纤维素等作为包衣材料，

28、包衣液中加入少量包衣液中加入少量水溶性物质水溶性物质，如，如PEG类、类、PVP、PVA、十二十二烷基硫酸钠、糖和盐作烷基硫酸钠、糖和盐作，也可加入不，也可加入不溶性粉末，如溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅等。滑石粉、二氧化硅等。可通透性聚合物膜控制药物释放示意图可通透性聚合物膜控制药物释放示意图 n 微孔膜包衣片与胃肠液接触微孔膜包衣片与胃肠液接触致孔剂致孔剂遇水溶解或脱落遇水溶解或脱落胃肠液经胃肠液经微孔渗入微孔渗入膜内膜内片芯内药物溶解片芯内药物溶解膜内外膜内外渗透压差渗透压差药药物经微孔向外物经微孔向外扩散扩散释放释放. .a.膜内外渗透压差膜内外渗透压差b.膜内外存在漏槽状态膜内外存在

29、漏槽状态c.包衣膜厚度包衣膜厚度n 将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet)，约约 23mm，用缓释膜包衣后装用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用入硬胶囊使用。几片几片20片片/粒胶囊粒胶囊n 同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用或同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用或不同厚度的包衣。不同厚度的包衣。n 药物片芯外包肠溶衣药物片芯外包肠溶衣, ,再包上含药的糖再包上含药的糖衣层的制剂衣层的制剂. .含药糖衣层在含药糖衣层在胃液中释药胃液中释药肠溶衣片芯进入肠溶衣片芯进入肠道后释药肠道后释药丸芯丸芯+控释薄膜衣控释薄膜衣 药物、药物、稀释剂、稀释剂、粘

30、合剂等粘合剂等亲水薄膜衣、亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣、微孔膜衣、肠溶衣。肠溶衣。3、渗透泵片渗透泵片n单室渗透泵片单室渗透泵片单室单室双层渗透泵片双层渗透泵片含药层含药层助推层助推层 单室（双层）渗透泵片释药过程图解单室（双层）渗透泵片释药过程图解乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。4、植入剂植入剂 主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物易吸收，生物利用度高；血药浓度药，药物易吸收，生物利用度高；血药浓度平稳而持续时间长达平稳而持续时间长达数月数月数年数年。优点优点1、与经皮给药不同与经皮给

31、药不同-表皮角质层吸收屏障；表皮角质层吸收屏障；2、与与po不同不同-首关消除而致首关消除而致F差异大；差异大；3、与与iv不同不同-维时短而需频繁注射；维时短而需频繁注射；4、皮下组织生理学特点皮下组织生理学特点-植入后刺激疼痛小；植入后刺激疼痛小；5、一旦取出一旦取出植入物，机体可以恢复。植入物，机体可以恢复。植入时需在局部作一小切口；植入时需在局部作一小切口；药效终了时仍需手术取出。药效终了时仍需手术取出。( (近年来应用生物降解材料制备可无需取出近年来应用生物降解材料制备可无需取出) ) 1 1）生物活性增强；）生物活性增强；2 2）药物作用时间延长。）药物作用时间延长。Sc 植入植入

32、扩瞳时间扩瞳时间 （d）死亡率死亡率Atropine 6.25mg 6.25mg 2 4 25 mg 25mg 4 11 100mg 100mg 6 26 50% 400mg 400mg 100%临床应用缓控释制剂注意临床应用缓控释制剂注意: :n医生在用药中医生在用药中 (1) (1)要警惕药物突然释放。要警惕药物突然释放。 (2) (2)药物起效缓慢，不适于抢救病人或突击给药。药物起效缓慢，不适于抢救病人或突击给药。 (3) (3)注意剂型转换，如从普通剂型转换成控注意剂型转换，如从普通剂型转换成控( (缓缓) )剂型或从剂型或从控缓剂型换成普通剂型要注意剂量问题。控缓剂型换成普通剂型要注

33、意剂量问题。 (4) (4)对腹泻病人不宜使用控对腹泻病人不宜使用控( (缓缓) )制剂。制剂。(1)(1)用药期间少吃或不吃脂肪性食物。用药期间少吃或不吃脂肪性食物。(2)(2)用药期间不要饮酒。用药期间不要饮酒。(3)(3)药片的骨架片基要从大便排出，这是正常现象。药片的骨架片基要从大便排出，这是正常现象。(4)(4)服用任何控（缓）释制剂的药物要吞服不要掰开，否服用任何控（缓）释制剂的药物要吞服不要掰开，否则便失去控（缓）释剂型速缓释放药效的意义。甚至则便失去控（缓）释剂型速缓释放药效的意义。甚至还要发生药物倾泻现象。还要发生药物倾泻现象。( (三三) )缓、控释制剂体内、体外评价缓、控

34、释制剂体内、体外评价1、 Release test ( Dissolution test) 释放度释放度-药物从缓、控释制剂、肠溶制剂、药物从缓、控释制剂、肠溶制剂、 透透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率与程度。皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率与程度。 释放度试验释放度试验-在模拟体内条件（消化道的温度、在模拟体内条件（消化道的温度、pH等）下对制剂进行药物释放速率试验。等）下对制剂进行药物释放速率试验。 n释药的全过程的时间释药的全过程的时间 不应低于给药时间间隔，不应低于给药时间间隔， 且累积释放率要求达到且累积释放率要求达到90%90%以上。以上。n释药速率曲线图中至少选取释药速率曲

35、线图中至少选取3 3个取样点个取样点: : 开始开始0.52h的取样点，累积释放率约的取样点，累积释放率约30%， 用于考察药物制剂是否有突释效应；用于考察药物制剂是否有突释效应； 中间的取样点，累积释放率约中间的取样点，累积释放率约50%， 用于确定释药特性；用于确定释药特性； 取样时间点取样时间点712h ，累积释放率累积释放率75%， 用于考察释药量是否基本完全。用于考察释药量是否基本完全。n生物利用度生物利用度 (bioavailability)n生物等效性生物等效性 一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异

36、。同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。n 单次给药单次给药( (双周期交叉双周期交叉) )试验试验n 多次给药试验多次给药试验n 由制剂产生的生物学性质或由生物学由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数性质衍生的参数(如如Tmax,Cmax,AUC)与同与同一制剂的理化性质一制剂的理化性质(如体外释放行为如体外释放行为)之间之间,建立了合理的定量关系建立了合理的定量关系. p.410意义意义 应反映整个体外释放曲线与血浓应反映整个体外释放曲线与血浓-时间时间曲线之间的关系曲线之间的关系. 只有只有体内外具有相关性体内外具有相关性,.2 ( (择时释药系统择时释药系统 ) ) oral

37、 chronopharmacologic drug delivery systems 根据人体的生物节律变化特点，根据人体的生物节律变化特点，的一种新型给药系统。的一种新型给药系统。 亦称亦称脉冲释药脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、 定时钟定时钟(time clock)、闹钟闹钟(alarm clock) 、 时控时控- -突释系统突释系统(time controlled explosive system)。 临床实践表明临床实践表明： 许多常见病发病呈近似昼夜变动，心肌梗许多常见病发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。死等威胁生命的疾

38、病发作亦呈可预测的波动。 在睡眠期间的发作是活动期间发作的在睡眠期间的发作是活动期间发作的100100多倍，最需要药物的时间是清晨多倍，最需要药物的时间是清晨4 4点。点。病人清晨醒来时体内病人清晨醒来时体内CAs 增大，最需增大，最需要药物的时间是清晨要药物的时间是清晨3 3点左右。点左右。 渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统包衣脉冲系统包衣脉冲系统柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊n利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。USA 赛尔赛尔(Searle)公司公司 阿尔扎阿尔扎(Alza)公司合作，公司合作， 采用渗透泵片新技术制成的择时释采用渗透泵片新技术制

39、成的择时释药系统已上市，如药系统已上市，如CoveraHS,晚上晚上9点睡点睡前服用，前服用，6小时后（凌晨小时后（凌晨3点）开始释放点）开始释放药物药物有效预防心肌梗死等疾病发作。有效预防心肌梗死等疾病发作。 薄膜包衣片薄膜包衣片 膜包衣定时爆释系统膜包衣定时爆释系统p.411-413n栓塞型定时释药胶囊的组成栓塞型定时释药胶囊的组成： 水不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水溶性胶囊帽。水溶性胶囊帽。n柱塞有柱塞有 膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。Fig.17-7oral site-specific drug delivery

40、systemn 口服后能将药物选择性地输送到胃肠道口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，的某一特定部位， 以速释或缓释、控释释以速释或缓释、控释释放药物的剂型。放药物的剂型。目的目的n(1)(1)改善药物在胃肠道的吸收，避免其失活。改善药物在胃肠道的吸收，避免其失活。 如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；n(2)(2)治疗胃肠道的局部疾病，治疗胃肠道的局部疾病， 疗效，疗效， 剂量，剂量， 全身性副作用；全身性副作用；n(3)(3)改善缓释、控释制剂吸收不完全，个体差改善缓释、控释制剂吸收不完全，个体差异大等现象。异大等现象。n根据药物在

41、胃肠道的释药部位不同根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为：可分为：n胃定位释药系统胃定位释药系统n小肠定位释药系统小肠定位释药系统n结肠定位释药系统结肠定位释药系统oral stomach-retained drug delivery system，OSDDS胃内滞留片、胃粘附微球等。胃内滞留片、胃粘附微球等。n 口服后，在胃内保持完整，进入小肠口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。OCDDSn 用适当方法，使药物口服后避免在胃、用适当方法，使药物口服后

42、避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种身治疗作用的一种给药系统，是一种的制剂。的制剂。优点优点 材料降解型和前体药物型材料降解型和前体药物型n名词解释：名词解释： 缓释制剂，控释制剂，缓释制剂，控释制剂，口服定时释药系统，口服定时释药系统，口服定位释药系统，胃内滞留片，生物粘附片。口服定位释药系统，胃内滞留片，生物粘附片。n简答题：简答题： 1 1、简述缓控释制剂的释药原理。、简述缓控释制剂的释药原理。 2 2、缓控释制剂有哪些特点？、缓控释制剂有

43、哪些特点？ 3 3、利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有哪利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有哪些？些？3 targeting drug system，TDSn 是是载体载体将药物通过局部给药或血液循环而将药物通过局部给药或血液循环而选择性地使药物浓集于靶组织、靶器官、靶选择性地使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，且疗效高、毒副作用小细胞或细胞内结构，且疗效高、毒副作用小的给药系统。的给药系统。 Dr.Ehrlich P 1906年首次提出年首次提出靶向制剂概念。靶向制剂概念。成功的靶向制剂三要素成功的靶向制剂三要素定位浓集定位浓集控制释药控制释药无毒无毒,可生物降解可生物降解 A

44、ccording to acting site 到达特定的到达特定的靶组织或靶器官靶组织或靶器官; 到达特定的到达特定的靶细胞靶细胞; 到达到达细胞内细胞内的特定部位。的特定部位。According to methodn1、 passive targeting preparation 载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正常生理过程，药物选择性地浓集于肝、常生理过程，药物选择性地浓集于肝、脾、肺等器官而实现靶向性。脾、肺等器官而实现靶向性。 微粒的微粒的粒径粒径及及表面性质表面性质决定其在体决定其在体内的分布。内的分布。n被动靶向制剂的载体被动靶向制剂的载体： 乳剂乳剂(

45、有淋巴亲和性有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳、脂质体、微球和纳米粒米粒(nanoparticale，包括纳米囊包括纳米囊nanocapsule和纳米球和纳米球nanosphere ) ，具有缓释、靶向、保具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点等。护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点等。n2、 active targeting preparation 以修饰的药物载体作为以修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药，将药物定向地运送到并浓集于靶区发挥药效。物定向地运送到并浓集于靶区发挥药效。 包括：修饰的药物载体包括：修饰的药物载体 前体药物前体药物3、 physical and ch

46、emical targeting preparationn 应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。部位发挥药效。 磁导向制剂磁导向制剂 (磁性微球、磁性纳米囊磁性微球、磁性纳米囊)、 热敏感制剂热敏感制剂 (热敏脂质体、热敏免疫脂质体热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、 pH敏感制剂敏感制剂 (pH敏感脂质体、敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定敏感的口服结肠定位给药系统位给药系统)、 栓塞靶向制剂等。栓塞靶向制剂等。1、使药物具有药理活性的专一性；、使药物具有药理活性的专一性；2、 药物对靶组织的指向性和滞留性；药物对靶组织的指向性和滞留性；3、 药物对

47、正常细胞的毒性；药物对正常细胞的毒性；4、 剂量，剂量， 药物制剂的生物利用度。药物制剂的生物利用度。n(1)相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s re1，有靶向性有靶向性； re1，无靶向性无靶向性。n(2)靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶靶/(AUC)非靶非靶 te1-药物制剂对靶器官有选择性。药物制剂对靶器官有选择性。n(3)峰浓度比峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s Ce愈大愈大-改变药物分布的效果愈明显。改变药物分布的效果愈明显。被动靶向制剂被动靶向制剂 passive targeting preparationn一一) 乳剂乳

48、剂 emulsions 乳剂的靶向特征是乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性对淋巴的亲和性.n乳剂的释药机制乳剂的释药机制 1 、透过油膜扩散；、透过油膜扩散； 2 、载体传递转运；、载体传递转运； 3 、胶束转运等、胶束转运等.n1 、乳滴粒径乳滴粒径 iv.乳滴在乳滴在0.10.5 m时时: 肝、脾、肺和骨髓的巨噬细胞清除；肝、脾、肺和骨髓的巨噬细胞清除； 212 m时时: 可被毛细血管摄取。可被毛细血管摄取。n2 、油相的影响油相的影响；n3 、乳化剂的种类和用量乳化剂的种类和用量；n4 、乳剂的类型乳剂的类型。二二) 脂质体脂质体 liposomes 脂质体作为药物载体应用脂质体作为药物载体

49、应用-将药物将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊囊(vesicle)。n 1971年英国莱门年英国莱门(Rymen)等人开始将脂等人开始将脂质体用药物载体。质体用药物载体。：单室脂质体结构单室脂质体结构 多室脂质体结构多室脂质体结构 水溶性药物包封于泡囊的亲水基团水溶性药物包封于泡囊的亲水基团夹层中，脂溶性药物则分散于泡囊的疏夹层中，脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基团夹层中。水基团夹层中。 模拟膜的研究；模拟膜的研究； 制剂的可控释放；制剂的可控释放； 体内靶向给药。体内靶向给药。Characters of liposomes、靶向性、靶向性 脂质体进入人

50、体内脂质体进入人体内主要主要被网状内皮系统的吞噬细胞摄被网状内皮系统的吞噬细胞摄取取，使脂质体主要分布在肝、，使脂质体主要分布在肝、脾、骨髓等网状内皮细胞较丰脾、骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中。富的器官中。 脂质体由不同的给药方式进入脂质体由不同的给药方式进入体内后，产生对不同部位的靶向性，体内后，产生对不同部位的靶向性，如：如： iv 主要在血管内；主要在血管内； sc、ip主要进入局部淋巴结中；主要进入局部淋巴结中；亦可肺内、关节腔内给药等。亦可肺内、关节腔内给药等。 应用某种物理因素的改变而明显应用某种物理因素的改变而明显改变脂质体膜的通透性，引起脂质体选改变脂质体膜的通透性，引起脂质