8拟胆碱药和抗胆碱药1 药物化学 教学课件.ppt

1、第七章第七章 拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药2008年年10月月n掌握拟胆碱和抗胆碱药物的类型。掌握拟胆碱和抗胆碱药物的类型。n掌握代表药物溴新斯的明、丁溴东莨菪碱、氯掌握代表药物溴新斯的明、丁溴东莨菪碱、氯化琥珀胆碱的化学名、结构、理化性质及用途。化琥珀胆碱的化学名、结构、理化性质及用途。n掌握硫酸阿托品、硝酸毛果芸香碱的结构、理掌握硫酸阿托品、硝酸毛果芸香碱的结构、理化性质及用途。化性质及用途。 n熟悉溴丙胺大林、氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山熟悉溴丙胺大林、氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵、氢溴酸加莨菪碱、苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵、氢溴酸加兰他敏的结构、作用特点及

2、用途。兰他敏的结构、作用特点及用途。 学习目标学习目标复习复习 胆碱能神经系统胆碱能神经系统 神经递质：乙酰胆碱神经递质：乙酰胆碱 Ach 受体：受体：M胆碱受体胆碱受体ChChATAch合成释放Ach生物效应胆碱 Ch重吸收神经末梢MNAchEHON平滑肌平滑肌腺体腺体瞳孔瞳孔心率心率 乙酰胆碱乙酰胆碱Ach无临床实用价值无临床实用价值因分子内有酯键，其性质不稳定，在体内极易经化因分子内有酯键，其性质不稳定，在体内极易经化学水解或胆碱酯酶水解；作用的专属性不强学水解或胆碱酯酶水解；作用的专属性不强结构改造结构改造增加其稳定性增加其稳定性乙酰甲胆碱、氨甲酰胆碱、氨甲酰甲胆碱乙酰甲胆碱、氨甲酰胆

3、碱、氨甲酰甲胆碱生物碱生物碱植物中提取分离得到的，植物中提取分离得到的，毒蕈碱、毛果芸香碱和槟榔碱等，他们的结构虽与毒蕈碱、毛果芸香碱和槟榔碱等，他们的结构虽与乙酰胆碱有较大差别，但均具有拟胆碱作用乙酰胆碱有较大差别，但均具有拟胆碱作用第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药按作用机制的不同按作用机制的不同 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 可逆性的可逆性的 溴新斯的明溴新斯的明 不可逆性的不可逆性的 有机磷酸酯类（敌敌畏）有机磷酸酯类（敌敌畏） 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂 碘解磷定碘解磷定拟胆碱药拟胆碱药 又称为胆碱受体激动剂，是一类具有与乙酰胆碱又称为胆碱受体激动剂，是一

4、类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。相似作用的药物。一、作用于胆碱受体的拟胆碱药一、作用于胆碱受体的拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂毛果云香碱毛果云香碱l 为芳叔胺型生物碱为芳叔胺型生物碱l 分子中具有一个分子中具有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，易水羧酸内酯环，在碱性条件下，易水解生成毛果芸香酸而失去活性。解生成毛果芸香酸而失去活性。l 对热比较稳定，为此可进行热压灭菌；其对光敏感，对热比较稳定，为此可进行热压灭菌；其对光敏感，0.2水溶液避光放置水溶液避光放置21个月稳定，见光放置个月稳定，见光放置21个月则有个月则有5分解。分解。l 治疗青光眼治疗青光眼NNOH3COCH3二、抗胆碱酯酶药

5、二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药，又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。抗胆碱酯酶药，又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。按与胆碱酯酶结合后酶活性恢复的难易程度不同可分为：按与胆碱酯酶结合后酶活性恢复的难易程度不同可分为：l 可逆性抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药l 不可逆性抗胆碱酯酶药不可逆性抗胆碱酯酶药（）可逆性抗胆碱酯酶药（）可逆性抗胆碱酯酶药此类药物能与此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使，使胆碱胆碱酯酶暂时失活酯酶暂时失活，但因其结合的并不牢固，经过一段时，但因其结合的并不牢固，经过一段时间后，胆碱酯酶可恢复活性该类药物间后，胆碱酯酶可恢复活性该类药物有毒扁豆碱、有毒扁豆

6、碱、溴新斯的明溴新斯的明等等 毒扁豆碱毒扁豆碱分子中具有两个叔氮原子，碱性较强，可与酸生成稳定分子中具有两个叔氮原子，碱性较强，可与酸生成稳定的盐，临床上常用水杨酸盐及硫酸盐的盐，临床上常用水杨酸盐及硫酸盐本品遇热、光、空气并有微量金属离子存在时，很容易本品遇热、光、空气并有微量金属离子存在时，很容易转变成红色，对碱更不稳定（毒扁豆碱分子中含有酚转变成红色，对碱更不稳定（毒扁豆碱分子中含有酚羟基所形成的酯键，容易水解生成无作用的毒扁豆酚，羟基所形成的酯键，容易水解生成无作用的毒扁豆酚，继而迅速被氧化生成红色的醌型结构继而迅速被氧化生成红色的醌型结构依色林红）依色林红）如何保存？如何保存？治疗青

7、光眼治疗青光眼NNCH3CH3CH3ONHH3CO溴新斯的明溴新斯的明性质：性质：1. 季铵型生物碱，碱性较强，与一季铵型生物碱，碱性较强，与一元酸可形成稳定的盐元酸可形成稳定的盐2. 具有酯键，但在一般条件下性质具有酯键，但在一般条件下性质较稳定，不易水解较稳定，不易水解（原因？）（原因？）n 与氢氧化钠溶液共热时，酯键可与氢氧化钠溶液共热时，酯键可水解生成间二甲氨基酚钠盐及二水解生成间二甲氨基酚钠盐及二甲氨基甲酸甲氨基甲酸n 与硝酸银试液反应，可生成淡黄与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸试液，而不溶于硝酸（原因？）（原因？

8、）作用：作用： 重症肌无力、腹部手术后腹胀及尿重症肌无力、腹部手术后腹胀及尿潴留潴留.N(CH3)3BrOCON(CH3)2氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏 治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆症肌无力等；老年性痴呆OH3COOHHBrN CH3（二）不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒剂（二）不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒剂有机磷酸酯类农药通过有机磷酸酯类农药通过共价键与胆碱酯酶活性共价键与胆碱酯酶活性中心结中心结合，形成的复合物难以水解，而使酶的活性不能恢合，形成的复合物难以水解，而使酶的活性不能恢复，故称为不可逆性抗胆碱酯酶

9、药。复，故称为不可逆性抗胆碱酯酶药。常用的解毒药物有常用的解毒药物有碘解磷定碘解磷定等。等。碘解磷定碘解磷定遇光易缓慢氧化遇光易缓慢氧化析出碘而使溶液呈黄色。析出碘而使溶液呈黄色。（注射剂应注（注射剂应注意什么？）意什么？）水溶液在水溶液在pH 45时最稳定，时最稳定，pH偏高或偏低均易促进其偏高或偏低均易促进其分解，温度升高也可加速其分解分解，温度升高也可加速其分解忌与碱性药物合用忌与碱性药物合用可与碘化铋钾试液反应，产生红棕色沉淀可与碘化铋钾试液反应，产生红棕色沉淀 有机磷酸酯类农药的中毒的解毒剂有机磷酸酯类农药的中毒的解毒剂第一节第一节 抗胆碱药抗胆碱药 是一类可与胆碱受体结合而不兴奋受

10、体，通过阻断是一类可与胆碱受体结合而不兴奋受体，通过阻断胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体结合，而产生抗胆碱胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体结合，而产生抗胆碱作用的药物。作用的药物。按照他们作用部位的不同，分为按照他们作用部位的不同，分为 节后抗胆碱药（平滑肌解痉药）节后抗胆碱药（平滑肌解痉药） 骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药 神经节阻断药神经节阻断药 中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 作用：松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，扩大瞳作用：松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，加快心率等孔，加快心率等 治疗：内脏绞痛、散瞳治疗：内脏绞痛、散瞳 药物：颠茄生物碱和合成解痉药药物：颠茄生

11、物碱和合成解痉药问题：问题：从化学结构上，解释以下四个阿托品、东莨菪碱、从化学结构上，解释以下四个阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱药物的作用特点并进行排序。山莨菪碱、樟柳碱药物的作用特点并进行排序。OCOCHN CH3CH2OH67酯键酯键H被被OH取代取代药物药物结构特点结构特点效果效果阿托品阿托品莨菪酸莨菪酸氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱莨菪酸，莨菪酸，6，7位位-环环氧基团氧基团中枢作用增强，最强中枢作用增强，最强氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱莨菪酸，莨菪酸，6羟基羟基中枢作用减弱，最弱中枢作用减弱，最弱樟柳碱樟柳碱樟柳酸，樟柳酸，6，7位位-环环氧基团氧基团中枢作用增强中枢作用增强阿托品

12、阿托品结构作用 解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳 治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，感染中毒性休克，有治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，感染中毒性休克，有机磷中毒的解救机磷中毒的解救NCH3OHOO碱性叔胺碱性叔胺 其碱性较强，易与酸形成稳定的盐，常用其硫酸盐其碱性较强，易与酸形成稳定的盐，常用其硫酸盐 水解酯键水解酯键 易水解，碱性条件下水解更易，水解后生成莨菪醇易水解，碱性条件下水解更易，水解后生成莨菪醇和消旋莨菪酸和消旋莨菪酸 本品水溶液本品水溶液pH 3540时最稳定时最稳定 性质性质维他立（维他立（Vitali）反应）反应，为莨菪酸的专属反应，为莨菪酸的专

13、属反应 与与发烟硝酸共热发烟硝酸共热，产生水解、硝基反应，生成三硝基衍生，产生水解、硝基反应，生成三硝基衍生物，在氢氧化钾的醇溶液中，分子内双键重排，生成紫物，在氢氧化钾的醇溶液中，分子内双键重排，生成紫色的醌型结构色的醌型结构水解水解硝化硝化氧化氧化紫堇色紫堇色OCOCHN CH3CH2OHHN CH3OH+CHCOOHCH2OHCHCOOHCH2OHNO2NO2O2NKOH, C2H3OHCHCH2OHNO2NO2NKOOHNO3-CO2HNO3合成解痉药合成解痉药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药，药理作用广泛，副作用多颠茄生物碱是强效抗胆碱药，药理作用广泛，副作用多 将阿托品或东莨菪碱季胺化，

14、不易透过血脑屏障，得到将阿托品或东莨菪碱季胺化，不易透过血脑屏障，得到 半合成解痉药半合成解痉药-溴丁东莨菪碱溴丁东莨菪碱（解痉灵）（解痉灵） 中枢副作用降低，胃肠道中枢副作用降低，胃肠道 平滑肌作用增强平滑肌作用增强 全合成解痉药全合成解痉药-溴丙胺太林溴丙胺太林（普鲁本辛）（普鲁本辛） 解痉作用增强，中枢副作解痉作用增强，中枢副作 用降低用降低溴丁东莨菪碱（解痉灵）溴丁东莨菪碱（解痉灵） 中枢副作用降低，胃肠道平滑肌作用增强中枢副作用降低，胃肠道平滑肌作用增强OOOHON+CH3CH3溴丙胺太林（普鲁本辛）溴丙胺太林（普鲁本辛）作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，作用：季铵类

15、抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道有选择性中枢作用小，对胃肠道有选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗OOON+CH3CH3CH3CH3H3C盐酸苯海索（安坦）盐酸苯海索（安坦）解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍毒性低，副作用小毒性低，副作用小CH2CH2CNOH.HCl第二节第二节 肌肉松弛药肌肉松弛药按临床应用分类按临床应用分类

16、 外周性肌松药：外周性肌松药： 阻断神经肌肉接头内的阻断神经肌肉接头内的2胆碱受体，骨骼肌完全松胆碱受体，骨骼肌完全松 弛。用于全麻辅助用药弛。用于全麻辅助用药 中枢性肌松药：中枢性肌松药： 阻滞中枢内神经元冲动传递阻滞中枢内神经元冲动传递按作用方式分类按作用方式分类 非去极化型肌松药非去极化型肌松药 去极化型肌松药去极化型肌松药一、外周性肌松药一、外周性肌松药（一）非去极化型（一）非去极化型 、生物碱类、生物碱类 氯化筒毒碱（从防己科植物中提取，有麻痹呼吸氯化筒毒碱（从防己科植物中提取，有麻痹呼吸副作用）副作用） 、合成肌松药、合成肌松药 泮库溴铵（肌松作用强，起效快，作用长有心动泮库溴铵（

17、肌松作用强，起效快，作用长有心动过速副作用）过速副作用） 阿曲库铵苯磺酸盐（不影响心、肝、肾功能，为阿曲库铵苯磺酸盐（不影响心、肝、肾功能，为全麻药的辅助药）全麻药的辅助药）（二）去极化型（二）去极化型 氯化琥珀酰胆碱氯化琥珀酰胆碱氯化琥珀酰胆碱氯化琥珀酰胆碱CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)32Cl2H2O结构性质 水解：存在酯键水解：存在酯键 显色：与硫氰酸铬铵，硫酸和间苯二酚显色：与硫氰酸铬铵，硫酸和间苯二酚作用起效快，持续时间短，易于控制起效快，持续时间短，易于控制二、中枢性肌松药二、中枢性肌松药机理：机理： 阻滞中枢内中间神经元冲动传递阻滞中枢内中间神经元冲动传递药物：药物： 氯唑沙宗（作用快而持久，对肝毒性较大）氯唑沙宗（作用快而持久，对肝毒性较大）作用：作用： 肌肉异常紧张所致的痉挛、扭伤、强直症肌肉异常紧张所致的痉挛、扭伤、强直症思考题1、根据硫酸阿托品的性质，采用什么措施、根据硫酸阿托品的性质，采用什么措施增加其稳定性？增加其稳定性？2、写出、写出Vitali反应的化学反应式反应的化学反应式