抗菌药物与抗癌药物PPT课件.ppt

1、抗微生物药的发现与医学的发展抗微生物药的发现与医学的发展( (古代埃及木乃伊制作技术及消毒防腐古代埃及木乃伊制作技术及消毒防腐/ /无菌技术无菌技术) )（磺胺与青霉素的发现）（磺胺与青霉素的发现）药物、微生物、机体相互作用药物、微生物、机体相互作用基本概念与一些常用术语基本概念与一些常用术语抗菌药物作用原理抗菌药物作用原理细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用抗微生物药物概论抗微生物药物概论 概念概念 抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drugs)(antimicrobial drugs) 抑制或抑制或杀灭各种细菌和其他病原微生物的药物的总称杀灭各种细菌和其

2、他病原微生物的药物的总称 包括抗菌药、抗真菌药、抗病毒药包括抗菌药、抗真菌药、抗病毒药化学治疗学化学治疗学(chemotherapy)(chemotherapy)针对细菌和其他微针对细菌和其他微生物以及癌细胞所致疾病的药物治疗生物以及癌细胞所致疾病的药物治疗化疗药物化疗药物 包括抗包括抗微生物药、抗寄生虫药、抗微生物药、抗寄生虫药、抗肿瘤药肿瘤药 药物药物 微生物微生物 机体相互作用机体相互作用抗菌药物抗菌药物 机体机体 微生物微生物 药动学药动学 不良反应不良反应 杀灭细菌杀灭细菌 耐药性耐药性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 常用术语常用术语 化疗指数化疗指数 衡量化疗药物价值衡量化疗药物

3、价值 LD50/ED50LD50/ED50抗菌药抗菌药 抑制和杀灭细菌的药物抑制和杀灭细菌的药物 包括抗生素和人工合成药物包括抗生素和人工合成药物抗生素抗生素(antibiotics)(antibiotics) 由微生物产生的以及在微由微生物产生的以及在微生物产生的物质基础上加以改造生物产生的物质基础上加以改造 用以用以抑制或杀抑制或杀灭其他微生物的药物灭其他微生物的药物 抗菌谱抗菌谱 各种药物对抗细菌的作用范围各种药物对抗细菌的作用范围 广谱广谱 磺胺类磺胺类 窄谱窄谱 青霉素青霉素抗菌活性抗菌活性 药物抑制或杀灭微生物的能力药物抑制或杀灭微生物的能力 抑菌药抑菌药 红霉素红霉素 杀菌药杀菌

4、药 青霉素青霉素 最小抑菌浓度最小抑菌浓度 最小杀菌浓度最小杀菌浓度 抗菌药物后效应抗菌药物后效应 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 抑制细菌壁合成抑制细菌壁合成 青霉素青霉素 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 制霉菌素制霉菌素 抑制抑制DNADNA合成合成 喹诺酮喹诺酮 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺类磺胺类 影响蛋白质合成影响蛋白质合成 庆大庆大 红霉素红霉素 . 细菌耐药性细菌耐药性 微生物的耐药性微生物的耐药性 自然界微生物普遍存在为求生存而自然界微生物普遍存在为求生存而 产生的自身防御能力增强、相互制约的抗生现象产生的自身防御能力增强、相互制约的抗生现象 在药物反复应用后微生物形成对

5、人为使用药物的抵抗在药物反复应用后微生物形成对人为使用药物的抵抗 抗菌药物的抗菌药物的滥用滥用是大量耐药性产生的重要原因是大量耐药性产生的重要原因 固有耐药性固有耐药性 微生物对药物的天然耐药微生物对药物的天然耐药 由由染色体介导染色体介导 获得耐药性获得耐药性 细菌与药物多次接触后对药物敏感性下降细菌与药物多次接触后对药物敏感性下降 多由多由质粒介导质粒介导 也可由也可由染色体介导染色体介导 获得性耐药性获得性耐药性产生产生机制机制 微生物产生灭活酶微生物产生灭活酶 菌体内靶位结构改变菌体内靶位结构改变 改变胞浆膜通透性改变胞浆膜通透性 增强细菌体内主动流出系统外排药物增强细菌体内主动流出系

6、统外排药物 History of the Discovery of PenicillinThe history of the brilliant research that led to the discovery and development of penicillin has been recorded by the chief participants. In 1928, while studying Staphylococcus variants in the lab at St. Marys Hospital in London, Alexander Fleming observe

7、d that a mold contaminating one of his cultures caused the bacteria in its vicinity to undergo lysis. Broth in which the fungus was grown was markedly inhibitory for many microorganisms. Because the mold belonged to the genus Penicillium, Fleming named the antibacterial substance Penicillin.A decade

8、 later, penicillin was developed as a systemic therapeutic agent by the concerted research of a group of investigators at Oxford University headed by Florey, Chain, and Abraham. By May 1940, the crude material then available was found to produce dramatic therapeutic effects when administered parente

9、rally （胃肠（胃肠外）外） to mice with experimentally produced streptococcal infections. History of the Discovery of Penicillin （cont）Despite great obstacles to its laboratory production, enough penicillin was accumulated by 1941 to conduct therapeutic trials in several patients desperately ill with staphylo

10、coccal and streptococcal infections to all other therapy. At this stage, the crude, amorphous (非结晶型非结晶型) penicillin was only about 10% pure, and it required nearly 100 liters of the broth in which the mold had been grown to obtain enough of the antibiotic to treat one patient for 24 hours. Herrell (

11、1945) recorded that bedpans actually were used by the Oxford group for growing cultures of Penicillium notatum. Case 1 in the 1941 report from Oxford was that of a policeman who was suffering from a mixed staphylococcal and streptococcal infection. He was treated with penicillin, some of which had b

12、een recovered from the urine of other patients who had been given the drug.History of the Discovery of Penicillin (cont.)A vast research program soon was initiated in the United States. During 1942, 122 million units of penicillin were made available, and the first clinical trials were conducted at

13、Yale University and the Mayo Clinic, with dramatic results. By the spring of 1943, 200 patients had been treated with the drug. The results were so impressive that the surgeon general of the US army authorized trial of the antibiotic in a military hospital. Soon thereafter, penicillin was adopted th

14、roughout the medical services of the US Armed Forces.The deep-fermentation procedure for the biosynthesis of penicillin marked a crucial advance in the large-scale production of the antibiotic. From a total production of a few hundred million units a month in the early days, the quantity manufacture

15、d rose to over 200 trillion units (about 150 tons) by 1950. 青霉素类青霉素类 历史历史 概况概况 杀菌力强杀菌力强 毒性低毒性低 价格低廉价格低廉 易引起过敏易引起过敏 不耐酸不耐酸 不耐青不耐青 霉素酶霉素酶 抗菌谱窄抗菌谱窄 基本结构基本结构 6 6氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（内酰胺环）内酰胺环） 结构改造（母核结构改造（母核6 6氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸） 半合成青霉素类半合成青霉素类 抗菌谱扩大抗菌谱扩大16 * *青霉素青霉素 penicillin Gpenicillin G* * * *抗菌作用与抗菌谱抗菌作用与抗菌谱*

16、 * 以抗革兰氏阳性菌为主的杀菌药以抗革兰氏阳性菌为主的杀菌药 抗菌谱抗菌谱窄窄 以抗革兰氏以抗革兰氏阳性阳性菌为主菌为主 大多数大多数革兰氏革兰氏阳性球菌及杆菌阳性球菌及杆菌（溶血性链球菌（溶血性链球菌 肺炎球菌肺炎球菌 葡萄球菌葡萄球菌 白喉杆菌白喉杆菌 破伤风杆菌等）破伤风杆菌等） 革兰氏阴性球菌革兰氏阴性球菌（脑膜炎双球菌（脑膜炎双球菌 淋球菌）淋球菌） 少数革兰氏阴性杆菌少数革兰氏阴性杆菌（流感杆菌（流感杆菌 百日咳杆菌）百日咳杆菌） 梅毒螺旋体及钩端螺旋体梅毒螺旋体及钩端螺旋体* *抗菌机制抗菌机制* * 干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 通过抑制胞壁转肽酶活性即青霉通过抑制胞

17、壁转肽酶活性即青霉 素结合蛋白（素结合蛋白（penicillinpenicillin biding proteins, PBPs) biding proteins, PBPs)活性，活性， 从而阻碍细菌细胞壁粘肽合从而阻碍细菌细胞壁粘肽合 成，胞壁缺损，菌体膨胀裂成，胞壁缺损，菌体膨胀裂 解；激发细菌自溶酶解；激发细菌自溶酶哺乳动物细胞无细胞壁故对宿主毒性小哺乳动物细胞无细胞壁故对宿主毒性小青霉素（青霉素（内酰胺类）内酰胺类）内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 * *青霉素青霉素 penicillin Gpenicillin G* * 体内过程体内过程 天然青霉素天然青霉素 结晶粉稳定结晶粉稳定 易

18、溶于水易溶于水 水溶液不稳定水溶液不稳定 遇酸易分解遇酸易分解 肌注吸收快完全肌注吸收快完全 半衰期为半衰期为0.50.5小时小时 广泛分布于细胞外液广泛分布于细胞外液 不易进入细胞内不易进入细胞内 房水及脑脊液中少房水及脑脊液中少 几乎全部以原形由尿中排出几乎全部以原形由尿中排出 长效青霉素长效青霉素 混悬剂混悬剂 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 一次肌注一次肌注6060万单位万单位 维持维持24hr24hr 苄星青霉素苄星青霉素 一次肌注一次肌注120120万单位万单位 维持维持1515天天 用于预防感染用于预防感染 * *青霉素临床应用青霉素临床应用* * 溶血性链球菌感染所致的溶血性链球

19、菌感染所致的蜂窝织炎蜂窝织炎 丹毒丹毒 猩猩 红热红热 咽炎咽炎 扁桃体炎扁桃体炎 心内膜炎心内膜炎 敏感葡萄球菌所致的敏感葡萄球菌所致的皮肤感染皮肤感染 疖疖 痈痈 败血症败血症 肺炎球菌所致的肺炎球菌所致的大叶性肺炎大叶性肺炎 脑膜炎球菌所致的脑膜炎球菌所致的流行性脑膜炎流行性脑膜炎 气性坏疽气性坏疽 梅毒梅毒 钩端螺旋体病钩端螺旋体病 鼠咬热鼠咬热 破伤风破伤风 白喉白喉 炭疽炭疽 ( (需同时合用相应抗毒素需同时合用相应抗毒素血清以对抗细菌产生的外毒素血清以对抗细菌产生的外毒素) ) 放线菌病放线菌病 青霉素不良反应与用药注意点青霉素不良反应与用药注意点 毒性低毒性低 过敏反应过敏反应

20、 * *过敏性休克过敏性休克* * 药疹药疹 血清病样血清病样 反应（降解物如青霉唑蛋白反应（降解物如青霉唑蛋白 青霉烯酸青霉烯酸 6 6氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸） 过敏史过敏史 皮试皮试 备急救药肾上腺素备急救药肾上腺素 注射局部肿痛注射局部肿痛 大剂量青霉素钾盐大剂量青霉素钾盐 治疗螺旋体病时的治疗螺旋体病时的赫氏反应赫氏反应 全身不适全身不适 发发 热热 肌痛肌痛 咽痛咽痛 心跳加快等症状加重心跳加快等症状加重 大量病原体死后释放的毒性物质所致大量病原体死后释放的毒性物质所致 青霉素（青霉素（内酰胺类）的耐药性内酰胺类）的耐药性1 1细菌产生细菌产生内酰胺酶内酰胺酶 使药物水解或与药物

21、结使药物水解或与药物结 合使药物不能达到靶位发挥作用合使药物不能达到靶位发挥作用2 2青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白PBPsPBPs结构变化或产生新的结构变化或产生新的 PBPs PBPs 对药物的亲和力降低对药物的亲和力降低3 3菌膜通透性改变药物无法在细菌体内作用部菌膜通透性改变药物无法在细菌体内作用部 位达有效浓度位达有效浓度( (孔道蛋白缺损或主动流出加速孔道蛋白缺损或主动流出加速) )内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 半合成青霉素半合成青霉素 广谱半合成青霉素广谱半合成青霉素 氨苄西林氨苄西林 对革兰氏阴性菌较强对革兰氏阴性菌较强 iviv 阿莫西林阿莫西林（对羟基氨苄西林）（对羟基氨

22、苄西林）popo 对肺炎球菌及变形杆菌强对肺炎球菌及变形杆菌强 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）类广谱青霉素抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）类广谱青霉素 羧苄西林羧苄西林 哌拉西林哌拉西林 头孢菌素类头孢菌素类7 7氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7 7ACAACA）71 头孢菌素类药物分类头孢菌素类药物分类 一代一代 头孢氨苄头孢氨苄 先锋先锋IVIV 头孢唑啉头孢唑啉 先锋先锋V V 头孢啦啶头孢啦啶 先锋先锋VIVI二代二代 头孢孟多头孢孟多 头孢呋辛头孢呋辛三代三代 头孢哌酮头孢哌酮（先锋必）（先锋必） 头孢曲松头孢曲松（头孢三嗪（头孢三嗪 菌必治）长效菌必治）长效 头孢他定头孢他定 抗绿脓杆菌强抗绿

23、脓杆菌强四代四代 头孢菌素类抗菌作用及机制头孢菌素类抗菌作用及机制 杀菌药杀菌药 抗菌谱广抗菌谱广 与青霉素、氨基甙类有协同作用与青霉素、氨基甙类有协同作用 细菌对头孢与青霉素之间有交叉耐药性细菌对头孢与青霉素之间有交叉耐药性 抗菌机制抗菌机制 似青霉素似青霉素 与细胞膜上与细胞膜上PBPsPBPs结合结合 妨碍粘肽形成妨碍粘肽形成 阻止阻止细细 胞壁合成胞壁合成 头孢菌素类特点头孢菌素类特点 第一代第一代 对革兰氏阳性菌作用强对革兰氏阳性菌作用强 对青霉素酶稳定对青霉素酶稳定 有一定的肾毒性有一定的肾毒性 第二代第二代 对革兰氏阴性菌作用增强对革兰氏阴性菌作用增强 对对内酰胺酶稳定内酰胺酶稳

24、定 肾毒性降低肾毒性降低 第三代第三代 对革兰氏阴阳性菌绿脓杆菌均有效对革兰氏阴阳性菌绿脓杆菌均有效 半衰期长半衰期长 组织穿透力强组织穿透力强 对对内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 基本无肾毒性基本无肾毒性 第四代第四代 对对1 1类类内酰胺酶内酰胺酶( (针对头孢的酶针对头孢的酶) )稳定稳定 对三代耐药的革兰氏阴性菌可能有效对三代耐药的革兰氏阴性菌可能有效 头孢类临床应用头孢类临床应用 第一代第一代 头孢唑啉头孢唑啉 主要用于主要用于敏感菌所致的呼吸道尿道及软组织敏感菌所致的呼吸道尿道及软组织 感染以及感染以及耐药金葡菌感染耐药金葡菌感染 第二代第二代 头孢呋辛头孢呋辛 头孢孟多头孢孟多 主要用

25、于革兰氏阴性菌感染主要用于革兰氏阴性菌感染 第三代第三代 头孢哌酮头孢哌酮 头孢曲松头孢曲松 头孢他定头孢他定 用于革兰氏阳性及阴性菌所致的用于革兰氏阳性及阴性菌所致的各种严重的各种严重的 全身感染全身感染( (呼吸道呼吸道 泌尿系统泌尿系统 胆道中枢神经胆道中枢神经 系统系统 骨髓骨髓 各种败血症各种败血症) )及及铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染 第四代第四代 用于对三代耐药的革兰氏阴性细菌感染用于对三代耐药的革兰氏阴性细菌感染 头孢类头孢类体内过程体内过程大多注射给药大多注射给药 易透入各种组织中易透入各种组织中头孢氨苄及羟氨苄、头孢克洛耐酸（头孢氨苄及羟氨苄、头孢克洛耐酸（口服药）口服

26、药）多数半衰期多数半衰期0.5-2hrs0.5-2hrs 头孢曲松头孢曲松8hrs8hrs不良反应不良反应过敏反应过敏反应 常见但较轻常见但较轻 皮疹皮疹 腹泻腹泻 静脉炎静脉炎 青霉素过敏者少数交叉过敏青霉素过敏者少数交叉过敏第一代头孢大剂量有肾毒性第一代头孢大剂量有肾毒性第三代大剂量可致二重感染或肠球菌、铜绿假第三代大剂量可致二重感染或肠球菌、铜绿假 单胞菌、念珠菌增殖单胞菌、念珠菌增殖抗革兰氏阳性菌为主及抗耐药金葡菌抗革兰氏阳性菌为主及抗耐药金葡菌 大环内酯类大环内酯类( (如红霉素如红霉素) ) 林可霉素类林可霉素类 多肽类多肽类( (如万古霉素如万古霉素) )大环内酯大环内酯类等抗生

27、素类等抗生素红霉素红霉素结构中具有结构中具有1414、1515、1616元大环内酯环元大环内酯环抑菌药抑菌药抗菌作用抗菌作用 对对革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌抑菌作用强抑菌作用强 （金葡菌金葡菌 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 各组链球菌各组链球菌 肺炎球肺炎球菌菌 白喉杆菌白喉杆菌 百日咳杆菌百日咳杆菌 破伤风杆菌破伤风杆菌） 对对某些阴性菌某些阴性菌亦有较强作用亦有较强作用 （脑膜炎球菌脑膜炎球菌 淋球菌淋球菌 流感杆菌流感杆菌） 对对肺炎支原体肺炎支原体 衣原体衣原体 立克次体立克次体有效有效 大环内酯类共性大环内酯类共性 大环内酯类共性大环内酯类共性 速效抑菌药速效抑菌药 与静止期杀菌药合用与静

28、止期杀菌药合用 抗菌机制抗菌机制 与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50S50S亚基结合亚基结合 阻断阻断t-RNAt-RNA结合结合 至供位（至供位（P P位）上位）上 同时同时也阻断多肽链自受位也阻断多肽链自受位（A A位位）的位移从而抑制细菌蛋白质合成）的位移从而抑制细菌蛋白质合成 结构中具有结构中具有1414、1515、1616元大环内酯环元大环内酯环抑菌药抑菌药本类各药间通常有交叉耐药本类各药间通常有交叉耐药胃酸破坏胃酸破坏 肠衣片肠衣片血药浓度低血药浓度低 但组织及痰胆汁中浓度高但组织及痰胆汁中浓度高主要经胆汁排泄主要经胆汁排泄 大环内酯类共性大环内酯类共性 大环内酯类共性大环内酯类共性

29、临床应用临床应用主要用于由主要用于由金葡菌、表皮葡萄球菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链溶血性链 球菌、球菌、肺炎球菌肺炎球菌及及支原体支原体等引起的轻症呼吸等引起的轻症呼吸 道感染道感染 或作为对或作为对青霉素类过敏者青霉素类过敏者的替代药物的替代药物 （作用较青霉素弱（作用较青霉素弱 易产生耐药性易产生耐药性 但停药数月但停药数月 后可恢复敏感性）后可恢复敏感性） 可做为可做为白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体 性婴儿肺炎性婴儿肺炎等的首选药等的首选药 不良反应不良反应毒性低毒性低 胃肠道反应胃肠道反应 肝损害肝损害 耳毒性耳毒性 二重感染二重感染 红霉素

30、红霉素体内过程体内过程口服剂经胃肠道吸收口服剂经胃肠道吸收 广泛分布于全身各组织广泛分布于全身各组织 及体液中及体液中 肝及胆汁中浓度最高肝及胆汁中浓度最高 主要经肝脏代谢主要经肝脏代谢 从胆汁中排泄进行肠肝循环从胆汁中排泄进行肠肝循环临床应用临床应用军团菌病、百日咳，空肠弯曲菌肠炎、支原体军团菌病、百日咳，空肠弯曲菌肠炎、支原体肺炎首选肺炎首选不良反应不良反应 胃肠道反应常见胃肠道反应常见 可致肝脏肿大、转氨酶升高、胆汁淤积性黄疸可致肝脏肿大、转氨酶升高、胆汁淤积性黄疸 停药后可恢复停药后可恢复 偶可出现伪膜性肠炎偶可出现伪膜性肠炎 阿奇霉素阿奇霉素 克拉霉素克拉霉素 抗菌活性增强抗菌活性增

31、强 后者对革后者对革 兰氏阴性菌亦有效兰氏阴性菌亦有效 其他大环内酯类药物其他大环内酯类药物 林可霉素及克林霉素林可霉素及克林霉素 抗菌作用抗菌作用 对金葡菌（包括耐药金葡菌）、溶血性链球菌、对金葡菌（包括耐药金葡菌）、溶血性链球菌、 肺炎球菌及大多数肺炎球菌及大多数厌氧菌厌氧菌有效有效 对革兰氏阴性菌大多无效对革兰氏阴性菌大多无效 抗菌作用机制抗菌作用机制 与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50S50S亚基结合亚基结合 抑制肽酰基转抑制肽酰基转 移酶移酶 使肽链延伸受阻使肽链延伸受阻 从而抑制蛋白质合成从而抑制蛋白质合成 （与红霉素竞争结合位点）（与红霉素竞争结合位点） 林可霉素类林可霉素类应用应

32、用 用于敏感菌引起的用于敏感菌引起的呼吸道感染、呼吸道感染、 急慢性骨及关节感染急慢性骨及关节感染等等不良反应不良反应 胃肠道反应多见胃肠道反应多见 难辨梭状芽孢杆菌引起的难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎伪膜性肠炎 变态反应变态反应 肝毒性肝毒性 偶见神经肌肉阻断作用偶见神经肌肉阻断作用 万古霉素及去甲万古霉素万古霉素及去甲万古霉素 为为糖肽类糖肽类化合物化合物 仅对革兰氏仅对革兰氏阳性菌阳性菌有强大杀菌作用有强大杀菌作用 抗菌机制为阻碍抗菌机制为阻碍细胞壁细胞壁合成合成 细菌对本品不产生耐药性细菌对本品不产生耐药性 主要用于主要用于耐药金葡菌耐药金葡菌引起的严重感染引起的严重感染 耐药肠球菌

33、、链球菌心内膜炎耐药肠球菌、链球菌心内膜炎 及其他抗生素引起的伪膜性肠炎及其他抗生素引起的伪膜性肠炎 毒性大（变态反应、耳毒性、肾毒性、胃肠毒性大（变态反应、耳毒性、肾毒性、胃肠道等）道等）杀菌性细菌蛋白质合成抑制剂杀菌性细菌蛋白质合成抑制剂对对革兰氏革兰氏阴性菌阴性菌高效高效历史历史链霉素链霉素 1944 1944 土壤链丝菌土壤链丝菌 抗革兰氏阴性菌抗革兰氏阴性菌 抗结核杆菌抗结核杆菌新霉素新霉素 1949 1949 毒性大毒性大庆大霉素庆大霉素 1963 1963 抗革兰氏阴性菌抗革兰氏阴性菌 抗菌谱广抗菌谱广阿米卡星（丁胺卡那霉素）阿米卡星（丁胺卡那霉素） 半合成半合成 抗菌谱广抗菌谱

34、广 耐革兰氏阴性菌的钝化酶耐革兰氏阴性菌的钝化酶* *氨基甙氨基甙类抗生素类抗生素* *杀菌剂杀菌剂 对静止期细菌作用较强对静止期细菌作用较强吸附于细菌体表面造成胞膜缺损吸附于细菌体表面造成胞膜缺损 细菌体内离子、核苷酸、酶等外漏细菌体内离子、核苷酸、酶等外漏阻碍细菌蛋白质合成的多个环节阻碍细菌蛋白质合成的多个环节 起始阶段起始阶段 抑制抑制70S70S始动复合物形成始动复合物形成 与与30S30S结合结合 使使mRNAmRNA上的密码错译上的密码错译 合成异常蛋白质合成异常蛋白质 阻碍已合成的肽链释放阻碍已合成的肽链释放 阻止阻止70S70S核蛋白体解离核蛋白体解离 耗竭核蛋白体耗竭核蛋白体

35、氨基甙氨基甙类抗菌机制类抗菌机制* *体内过程体内过程* * 口服难吸收口服难吸收 注射吸收迅速注射吸收迅速 主要分布于细胞外液主要分布于细胞外液 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障 耳肾耳肾浓度高浓度高 大部以原形从尿排出大部以原形从尿排出 临床应用临床应用 革兰氏革兰氏阴性菌阴性菌所致全身感染所致全身感染 联合用药治疗联合用药治疗革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 结核结核氨基甙氨基甙类类* *不良反应不良反应* *耳毒性耳毒性 前庭损害：眩晕前庭损害：眩晕 恶心恶心 呕吐呕吐 耳蜗神经损害：听力下降耳蜗神经损害：听力下降 耳聋耳聋 不可逆不可逆肾毒性肾毒性 蛋白尿蛋白尿 血尿血尿 氮质血症氮质血症

36、肾功能衰竭肾功能衰竭 多为可逆多为可逆神经肌肉阻断神经肌肉阻断 抑制抑制AchAch释放释放 络合络合CaCa2 2+ +离子离子 表现为表现为肌无力肌无力 呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹 对抗剂：钙剂对抗剂：钙剂 新斯的明新斯的明其他其他 过敏过敏 周围神经炎周围神经炎氨基甙氨基甙类类药物相互作用药物相互作用与下列药物合用可能增加毒性与下列药物合用可能增加毒性 有耳毒性的药物：速尿有耳毒性的药物：速尿 有肾毒性的药物：第一代头孢菌素类有肾毒性的药物：第一代头孢菌素类 有肌松作用的药物：肌松剂有肌松作用的药物：肌松剂 安定林可霉素类安定林可霉素类 碱性药物：碳酸氢钠碱性药物：碳酸氢钠 氨茶碱氨茶碱氨基甙

37、氨基甙类类链霉素链霉素 对多数革兰氏阴性菌有杀菌作用对多数革兰氏阴性菌有杀菌作用 抗结核杆菌抗结核杆菌 目前耐药菌日益增多目前耐药菌日益增多 主要用于抗结核治疗主要用于抗结核治疗 不良反应不良反应 过敏过敏 耳肾毒性耳肾毒性 神经肌肉阻断神经肌肉阻断氨基甙氨基甙类各药特点类各药特点* *庆大霉素庆大霉素* * 抗革兰氏阴性菌作用强大抗革兰氏阴性菌作用强大 （包括（包括铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌） 对金葡菌及肠球菌亦有效对金葡菌及肠球菌亦有效 耐药性形成慢耐药性形成慢 敏感性恢复快敏感性恢复快 毒性相对较小毒性相对较小 价廉价廉氨基甙氨基甙类各药特点类各药特点庆大霉素庆大霉素 主要用于革兰氏阴性菌

38、导致的感染主要用于革兰氏阴性菌导致的感染 （泌尿道（泌尿道 呼吸道呼吸道 腹部等）腹部等） 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染感染 口服可用于肠道准备及感染口服可用于肠道准备及感染妥布霉素妥布霉素 与庆大霉素相似与庆大霉素相似 可作二线药可作二线药氨基甙氨基甙类各药特点类各药特点阿米卡星阿米卡星（丁胺卡那霉素）（丁胺卡那霉素） 作用与庆大霉素相似作用与庆大霉素相似 对细菌钝化酶稳定对细菌钝化酶稳定 用于对其他氨基甙类耐药菌的感染用于对其他氨基甙类耐药菌的感染 （目前耐药菌亦日益增多）（目前耐药菌亦日益增多） 对结核杆菌有效对结核杆菌有效 氨基甙氨基甙类各药特点类各药特点多粘菌素多粘菌素B B 多粘菌

39、素多粘菌素E E对革兰氏阴性菌有强大抗菌活性对革兰氏阴性菌有强大抗菌活性作用于细菌作用于细菌细胞膜细胞膜 使细菌体内重要物质外漏使细菌体内重要物质外漏 死亡死亡口服不吸收口服不吸收 注射给药注射给药 主要用于对其他药物耐药的革兰氏阴性菌主要用于对其他药物耐药的革兰氏阴性菌 如铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性菌的感染如铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性菌的感染毒性大毒性大( (肾肾 神经神经 血液血液 肝脏等毒性肝脏等毒性 变态反应变态反应) )多粘菌素类多粘菌素类 四环素类（自习）四环素类（自习）抗菌作用特点抗菌作用特点 广谱抑菌药广谱抑菌药 对革兰氏对革兰氏阳性及阴性菌阳性及阴性菌均有抑菌效果均有抑菌

40、效果 耐药多见耐药多见 对对立克次体立克次体 支原体支原体 衣原体衣原体有较强抑制作用有较强抑制作用抗菌活性抗菌活性 米诺环素米诺环素 多西环素多西环素 四环素四环素作用机制作用机制 进入细菌胞浆与核糖体进入细菌胞浆与核糖体30S30S亚基结合亚基结合 阻止肽链延长及蛋白质合成阻止肽链延长及蛋白质合成临床应用临床应用 细菌感染已较少应用四环素类细菌感染已较少应用四环素类 立克次体感染立克次体感染( (斑疹伤寒斑疹伤寒 Q Q热热 恙虫病等恙虫病等) )首选首选 支原体肺炎或支原体致泌尿系感染支原体肺炎或支原体致泌尿系感染 衣原体感染衣原体感染( (鹦鹉热鹦鹉热 沙眼沙眼 性病性淋巴肉芽肿性病性

41、淋巴肉芽肿) ) 四环素类四环素类不良反应不良反应 多多 且较严重且较严重 胃肠道胃肠道 恶心恶心 呕吐呕吐 二重感染二重感染 皮肤粘膜正常菌群被抗菌药抑制后皮肤粘膜正常菌群被抗菌药抑制后 原来不敏感菌群大量繁殖变为优势菌群原来不敏感菌群大量繁殖变为优势菌群 造造 成新的感染成新的感染 如如真菌真菌感染性感染性鹅口疮肠炎鹅口疮肠炎及及难难 辨梭状芽孢菌辨梭状芽孢菌感染致感染致伪膜性肠炎伪膜性肠炎 影响骨骼及牙齿发育影响骨骼及牙齿发育 与骨与骨 牙中的钙结合牙中的钙结合 常用外用药常用外用药 四环素及金霉素眼膏四环素及金霉素眼膏 用于治疗结膜炎及沙眼等用于治疗结膜炎及沙眼等 氯霉素氯霉素( (自

42、习自习) )广谱抑菌药广谱抑菌药严重不良反应为严重不良反应为骨髓抑制骨髓抑制 目前已很少用目前已很少用主要用于其他药耐药菌感染的主要用于其他药耐药菌感染的备选备选药药价格低廉也用于价格低廉也用于伤寒伤寒 立克次体立克次体严重等感染严重等感染眼科局部用药眼科局部用药( (氯霉素氯霉素眼药眼药水水) )结核病结核病 tuberculosistuberculosis 结核分枝杆菌结核分枝杆菌感染感染 肺结核肺结核 皮肤结核皮肤结核 骨结核骨结核 脊椎结核脊椎结核 肾结核肾结核 淋巴结核淋巴结核 全身播散性粟粒样结核全身播散性粟粒样结核 脑膜结核脑膜结核 抗结核病药抗结核病药 结核分枝杆菌生长缓慢结核

43、分枝杆菌生长缓慢 结核病多为慢性增生性病灶结核病多为慢性增生性病灶 结核病药物治疗的特殊性结核病药物治疗的特殊性 患者对药物的耐受性患者对药物的耐受性 药物毒性药物毒性 药物穿透力药物穿透力 细菌的耐药性细菌的耐药性 抗结核病药抗结核病药一线药一线药 作用强作用强 毒性尚能接受毒性尚能接受 异烟肼异烟肼 利福平利福平 链霉素链霉素 乙胺丁醇乙胺丁醇 吡嗪酰胺吡嗪酰胺二线药二线药 用于耐药菌用于耐药菌 氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 卡那霉素卡那霉素 丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 抗结核病药抗结核病药异烟肼异烟肼（isoniazid isoniaz

44、id 雷米封）雷米封） 抗结核菌作用强抗结核菌作用强 抑制分枝菌酸合成抑制分枝菌酸合成 使结核菌丧失耐酸性、使结核菌丧失耐酸性、 疏水性及增殖力而死亡疏水性及增殖力而死亡 穿透力强穿透力强 全身分布全身分布 各型结核的首选药各型结核的首选药 不良反应不良反应 肝损肝损害害 神经炎神经炎 过敏过敏 抗结核病药抗结核病药利福平利福平（rifampicinrifampicin） 广谱抗菌药广谱抗菌药 抑制依赖于抑制依赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶阻碍多聚酶阻碍mRNAmRNA合成合成 对结核菌、麻风菌、革兰氏阳性菌作用强对结核菌、麻风菌、革兰氏阳性菌作用强 对革兰氏阴性菌、衣原体有抑制作用对

45、革兰氏阴性菌、衣原体有抑制作用 穿透力强穿透力强 用于各型结核病用于各型结核病 麻风麻风 金葡菌感染金葡菌感染 不良反应不良反应 胃肠道胃肠道 肝损肝损 过敏过敏 白细胞减少白细胞减少抗结核病药抗结核病药 链霉素链霉素 第一个有效的抗结核病药第一个有效的抗结核病药 作用次于异烟肼及利福平作用次于异烟肼及利福平 穿透力弱穿透力弱 各型结核早期联合用药之一各型结核早期联合用药之一抗结核病药抗结核病药乙胺丁醇乙胺丁醇 对繁殖期结核菌抑制作用强对繁殖期结核菌抑制作用强 不良反应不良反应 视神经炎视神经炎 胃肠道胃肠道 肝损肝损 过敏过敏 各型结核联合用药之一各型结核联合用药之一 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 酸性

46、环境中抗结核菌作用强酸性环境中抗结核菌作用强 结核菌对其易产生耐药性结核菌对其易产生耐药性 无交叉耐药无交叉耐药 抗结核早期联合用药之一抗结核早期联合用药之一 不良反应不良反应 肝毒性肝毒性 关节痛关节痛 抗结核病药抗结核病药 早期早期 联合联合 足疗程足疗程 早期用药早期用药 联合用药联合用药 至少至少2 2药联合药联合 坚持疗程及规律性用药坚持疗程及规律性用药 6 6月疗程：月疗程： 异利吡异利吡 2 2月月 9 9月疗程：月疗程： 异利异利 联合方案联合方案 4 4药联合：异利吡乙或链药联合：异利吡乙或链 5 5、6 6药联合：用于药联合：用于HIVHIV感染者感染者 耐药菌感染耐药菌感

47、染抗结核病用药原则抗结核病用药原则磺胺类及磺胺增效剂磺胺类及磺胺增效剂硝基呋喃类硝基呋喃类硝基咪唑类硝基咪唑类喹诺酮类喹诺酮类人工合成人工合成类抗菌药物类抗菌药物 概况概况 30 30年代发现的第一类能有效治疗全身年代发现的第一类能有效治疗全身 感染的化学治疗药物感染的化学治疗药物 使用方便使用方便 价廉价廉 性质稳定性质稳定 抑菌药抑菌药 与磺胺增效剂合用疗效增强与磺胺增效剂合用疗效增强 抗菌谱增大抗菌谱增大 磺胺类及磺胺增效剂磺胺类及磺胺增效剂 History of sulfonamides Investigations at the IG Farbenindustrie resulted

48、, in 1932, in a German patent to Klarer and Mietzsch, covering PRONTOSIL and several other azo (偶氮) dyes containing a sulfonamide group. Domagk, a research director of the IG working with Klarer and Mietzsch, was aware of the fact that synthetic azo dyes had been studied for their action against str

49、eptococci, which prompted him to test the new compounds. He quickly observed that mice with streptococcal and other infections could be protected by PRONTOSIL (Domagk, 1935). The credit for the discovery of the chemotherapeutic value of PRONTOSIL belongs to Domagk, who was awarded the Nobel Prize in

50、 Medicine for 1938. History of sulfonamides In 1933, the first clinical case study was reported by Foerster, who gave PRONTOSIL to a 10-month-old infant with staphylococcal septicemia (葡萄球菌败血症) and obtained a dramatic cure. However, no great attention was paid elsewhere to these epochmarking (apogee