姚咏明-2006年脓毒症发病机制讲课(录像)(课件).ppt

1、脓毒症病理生理基础及其研究进展 解放军总医院野战外科研究所第一附属医院全军烧伤研究所姚 咏 明国家973项目和国家杰出青年基金资助研研 究究 背背 景景 脓毒症脓毒症(Sepsis)是严重创是严重创(烧、战烧、战)伤、休克、感染、外伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成展迅速

2、、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。为现代危重病医学面临的突出难题。 MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.脓毒症 新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/10003/1000，全球总病例数约，全球总病例数约18001800万万/ /年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为7575万万/ /年；欧洲为年；欧洲为13.513.5万万/ /年。年。 全世界死亡人数超

3、过全世界死亡人数超过1.41.4万万/ /天；美国天；美国21.521.5万万/ /年，并成为美国非心脏年，并成为美国非心脏 ICU ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。在美国平均治疗费用约在美国平均治疗费用约$2.2$2.2万万/ /例，年耗资近例，年耗资近$200$200亿；欧洲年耗资近亿；欧洲年耗资近$100$100亿；截至亿；截至19951995年，总研发费用已经超过年，总研发费用已经超过$10$10亿。亿。发病人数正以年发病人数正以年1.51.5的比例增长；过去的比例增长；过去1010年间，增

4、加病例年间，增加病例139139% %，且有继，且有继续增加的趋势。续增加的趋势。脓毒症与其他严重病症的比较NationalCenterforHealthStatistics,2001. AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000. AngusDCetal.Crit Care Med.2001.AIDS* Colon BreastCancerCHFSevere SepsisCases/100,000 脓毒症的发生率脓毒症的发生率脓毒症的病死率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsisAMIBreast Cancer1

5、750110130300211000215000脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较1960年1995年10%20%30%40%50%脓毒症急性心梗 2002年巴塞罗那宣言年巴塞罗那宣言 全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。研研 究究 背背 景景 尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓毒症、毒症、MODS的临床试验性治疗相继失败，其病死率仍居的临床试验性治疗相继失败，其病死率仍居高不下高不下(5080%)。究其原因，关键是有关脓毒症和。究其原因，关键是有关脓毒症

6、和MODS的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理论意义和实用价值。论意义和实用价值。脓毒症基础研究进展脓毒症基础研究进展遗传背景遗传背景 (基因多态性研究基因多态性研究) 重要诱发因素重要诱发因素 (微生物及其产物、内微生物及其产物、内/外毒素作用外毒素作用)晚期炎性介质与效应分子晚期炎性介质与效应分子 (高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白-1、BH4)细胞内信号转导机制细胞内信号转导机制 (MAPK通路通路, JAK/STAT通路通路)网

7、络效应与器官间相互作用网络效应与器官间相互作用 (神经神经-内分泌内分泌-免疫免疫 凝血凝血-纤溶纤溶-炎症炎症)基因组学与蛋白组学基因组学与蛋白组学调节方法与干预途径调节方法与干预途径 (活化蛋白活化蛋白C)严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体内众多基因的调控，但为何有的人群易于并发脓内众多基因的调控，但为何有的人群易于并发脓毒症和毒症和MODS？对对MODS患者采取相似的治疗方案，但机体反应患者采取相似的治疗方案，但机体反应和预后可能完全不同。这些现象是否与体内存在和预后可能完全不同。这些现象是否与体内存在某种某种MODS相关的相关的“易感基

8、因易感基因”或基因表达特性或基因表达特性的改变影响宿主对应激状态的敏感有关？的改变影响宿主对应激状态的敏感有关？基 因 多 态 性TNF- 2 纯合子患者纯合子患者 TNF- 水平和病死率均高于杂合子水平和病死率均高于杂合子或或TNF- 1 纯合子患者，证实纯合子患者，证实TNF- 2基因型可能是严重基因型可能是严重脓毒症患者出现高脓毒症患者出现高TNF- 水平和不良预后的基因标志之水平和不良预后的基因标志之一。一。TNF- 双等位基因双等位基因Nco1多态性与严重脓毒症和器官损害多态性与严重脓毒症和器官损害的发生密切相关的发生密切相关, 分析其多态性有助于评估并发脓毒症和分析其多态性有助于评

9、估并发脓毒症和MODS的易感性及明确对抗的易感性及明确对抗TNF免疫治疗的反应性。免疫治疗的反应性。基因多态性基因多态性 ( (基因组序列上的变异基因组序列上的变异) ) 是决定人体对是决定人体对应激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物应激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。治疗反应差异性的重要因素。基 因 多 态 性 基因大规模直接测序，明确了中国人群中基因大规模直接测序，明确了中国人群中一些在创、烧伤感染发病中起关键作用的效应一些在创、烧伤感染发病中起关键作用的效应分子的基因多态性分布，并初步进行了临床关分子的基因多态性分布，并初步进行了临床关联分析和功能

10、研究。联分析和功能研究。 已明确已明确 TLR4受体受体 5 区区-1892GA、-1837 AG、 CD14 启动子区启动子区 -1145G/A 和和 -159C/T、IL-1启动子区启动子区-1470 GC 、-511TC和和 -31 CT与创伤感染易感性存在密切的内在联系。与创伤感染易感性存在密切的内在联系。 12CD14 C-159T基因多态性对基因多态性对 TNF- mRNA表达的影响表达的影响13CD14 C-159T基因多态性对LBP浓度的影响携带不同CD14基因多态性烧伤患者单核细胞表面HLA-DR的表达* * * 烧伤脓毒症患者预后与单核细胞HLA-DR结合量的关系* * *

11、16 CD14 C-159TCD14 C-159T基因多态性与基因多态性与 MODSMODS发生率及死亡率的关系发生率及死亡率的关系基因型基因型例例 数（数（n） MODS例数例数（n）死亡例数死亡例数（n）-159CC700-159CT1064-159TT43371例特重度烧伤患者基因型与脓毒症及死亡率的关系 基因型例数非脓毒症（例）脓毒症（例）死亡率（%）CCCC7 73 3（42.942.9）4 4（57.157.1）2 2（28.628.6）TCTC46461818（39.139.1） 2828（60.960.9）1111（23.923.9）* *TTTT18185 5（27.827.

12、8）1313（72.272.2）9 9（50.050.0）184 临床试验性治疗脓毒症的实践中，应当考虑基因的因素。如果对照和治疗组CD14C-159T或其他易感基因多态性的分布频率不一致，那么结果无论是支持或是否定试验性治疗，其判定很可能会产生偏差。4 脓毒症早期识别与判定预后的辅助工具。在不久的将来，基因多态性的检测很可能会帮助患者选择个体化的有针对性的治疗 ，从而有利于降低脓毒症 和/ 或MODS 的发病率。细 菌 内 毒 素内毒素血症与细菌感染关系密切内毒素血症与细菌感染关系密切, 是是创创伤伤感染感染的重要致病因素之一。的重要致病因素之一。创创伤伤脓毒症中脓毒症中, 内毒素内毒素常常

13、与细菌协同致病常常与细菌协同致病, 两者同时并存。两者同时并存。内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应，脓内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应，脓毒症、毒症、MODS病理过程中出现的失控炎症反应、病理过程中出现的失控炎症反应、免疫机能紊乱、高代谢状态及多脏器功能损害免疫机能紊乱、高代谢状态及多脏器功能损害均可由内毒素直接或间接触发。均可由内毒素直接或间接触发。 G- 菌细胞壁最外层结构菌细胞壁最外层结构, 主要主要成分成分为为脂多糖脂多糖 (LPS) 。由三部分组成由三部分组成： 外层为外层为O-特异性多糖链特异性多糖链, 为细菌特异性抗原为细菌特异性抗原; 中层为中层为R-核心多糖核心多糖,

14、为细菌类属共同的抗原为细菌类属共同的抗原; 内层为类脂内层为类脂A, 主要决定其生物活主要决定其生物活 性。性。 分子结构特征1. 刺激单核巨噬细胞、内皮细胞、粒刺激单核巨噬细胞、内皮细胞、粒细胞合成、释放介质、蛋白酶类物质细胞合成、释放介质、蛋白酶类物质等，介导机体内组织、细胞的损伤等，介导机体内组织、细胞的损伤; 2. 促进血小板凝集，激活凝血、纤溶促进血小板凝集，激活凝血、纤溶系统，从而触发系统，从而触发DIC; 生物学活性生物学活性3. 对免疫系统的影响对免疫系统的影响, 可激活补体、可激活补体、促进淋巴细胞有丝分裂、诱导干扰促进淋巴细胞有丝分裂、诱导干扰素素, 并有抗肿瘤及免疫佐剂作

15、用并有抗肿瘤及免疫佐剂作用; 4. 引起病理生理改变引起病理生理改变: 发热反应、血发热反应、血压降低、代谢改变、局部过敏反应压降低、代谢改变、局部过敏反应。1. 全身网状内皮系统功能障碍全身网状内皮系统功能障碍, 免疫免疫机能下降机能下降, 肠道吸收的内毒素过多超肠道吸收的内毒素过多超过机体之清除能力过机体之清除能力;2. 胃肠道粘膜缺血、坏死胃肠道粘膜缺血、坏死, 屏障功能屏障功能破坏破坏, 通透性增高通透性增高, 大量内毒素释放大量内毒素释放入血入血;内毒素血症发生原因3. 肠道来源的内毒素因肝功能障碍肠道来源的内毒素因肝功能障碍由侧支循环直接入体循环由侧支循环直接入体循环; 4. 某些

16、组织、器官某些组织、器官G- 菌菌感染病灶持感染病灶持续续产生的内毒素吸收入血。产生的内毒素吸收入血。内毒素血症发生原因 烧伤早期即出现内毒素水平升高烧伤早期即出现内毒素水平升高, 伤后伤后 3 4天达高峰天达高峰, 2 3周又出现回升。周又出现回升。 内毒素水平随烧伤面积的增加而增加内毒素水平随烧伤面积的增加而增加。 内毒素血症发生率达内毒素血症发生率达 36.8 74.7%, 而而 菌血症阳性率仅菌血症阳性率仅3.0 38.2%。 发病过程及规律 既往多认为来源于创面或血循环既往多认为来源于创面或血循环G- 菌菌 感染后大量释放感染后大量释放。 早期主要不是源于创面早期主要不是源于创面 ,

17、 肠道蓄积内肠道蓄积内 毒素侵入血循环可能是最重要的来源毒素侵入血循环可能是最重要的来源。 后期内毒素水平的再度升高，与难以后期内毒素水平的再度升高，与难以 控制的创面脓毒症相关控制的创面脓毒症相关。烧伤后内毒素血症来源 与感染、免疫的关系与感染、免疫的关系 与脓毒症、多脏器功能障碍综合与脓毒症、多脏器功能障碍综合 征的关系征的关系 循环内毒素含量监测的临床价值循环内毒素含量监测的临床价值内毒素血症的临床意义 内毒素血症与细菌感染关系密切内毒素血症与细菌感染关系密切, 是是创创伤伤感染中的重要致病因素之一。感染中的重要致病因素之一。在在烧伤烧伤脓毒症中脓毒症中, 内毒素常常与细菌协内毒素常常与

18、细菌协同致病同致病, 两者同时并存。但有时血液内两者同时并存。但有时血液内毒素检测呈阳性反应毒素检测呈阳性反应, 而细菌培养不一而细菌培养不一定阳性定阳性, 提示提示内毒素血症可单独存在内毒素血症可单独存在。 不同烧伤面积内毒素血症及菌血症阳性率比较烧伤面积烧伤面积 内毒素血症内毒素血症 菌血症菌血症 组别组别() 例数例数 例数例数 III. 30-49 21/57 36.8 1/33 3.0 II 50-69 23/44 52.3 2/21 9.5III 70-98 65/87 74.7 18/47 38.2*# 烧烧伤后内毒素血症伤后内毒素血症出现时间早出现时间早于菌于菌血症血症, 内毒

19、素可促进细菌移位。内毒素可促进细菌移位。内毒素血症与严重创伤后全身播散内毒素血症与严重创伤后全身播散性感染的发生亦紧密相关。性感染的发生亦紧密相关。内毒素血症与脓毒症相关率达内毒素血症与脓毒症相关率达70%, 当内毒素当内毒素持续升高持续升高时时, 应警惕播散应警惕播散性细菌感染的发生。性细菌感染的发生。细胞免疫异常表现为淋巴细胞对促有丝分细胞免疫异常表现为淋巴细胞对促有丝分裂因子刺激反应降低裂因子刺激反应降低, 伴伴Ts增多、增多、Th减少。减少。细胞免疫障碍与血清中过量内毒素有关。细胞免疫障碍与血清中过量内毒素有关。 多粘菌素多粘菌素B可部分恢复可部分恢复NK细胞活性及逆转细胞活性及逆转T

20、h/Ts异常异常, 且能消除烧伤血清对且能消除烧伤血清对IL-2抑制抑制反应。反应。内毒素在内毒素在烧伤后烧伤后免疫抑制中免疫抑制中的作用的作用休克初期发生内毒素血症，休克初期发生内毒素血症，Re-LPS抗血清输注后血浆抗血清输注后血浆 PGE2明显降低。明显降低。烫伤后脾细胞对烫伤后脾细胞对 Con A或或PHA刺激刺激反应及诱生反应及诱生 IL-2活性抑制。活性抑制。SDD可可显著降低内毒素水平，同时脾细胞显著降低内毒素水平，同时脾细胞增殖应答及诱生增殖应答及诱生IL-2明显升高。明显升高。肠源性内毒素对全身免疫的影响肠源性内毒素对全身免疫的影响 脾细胞对脾细胞对Con A刺激增值反应的改

21、变刺激增值反应的改变 *脾细胞 IL-2 活性的改变 *1. 通过通过PGE2对免疫系统下向调控引起多方对免疫系统下向调控引起多方面抑制效应面抑制效应;2. 导致单核细胞提呈抗原表达能力降低导致单核细胞提呈抗原表达能力降低, 并并抑制中性粒细胞趋化性受体的表达抑制中性粒细胞趋化性受体的表达; 3. 激活单核巨噬细胞诱生细胞因子激活单核巨噬细胞诱生细胞因子, 介导对介导对机体防御机能及多器官损害效应机体防御机能及多器官损害效应;4. 经替代途径活化补体经替代途径活化补体, 生成补体裂解产物。生成补体裂解产物。内毒素介导烧伤免疫抑制的机制内毒素介导烧伤免疫抑制的机制MODS家兔内毒素含量升高幅度大

22、、持续家兔内毒素含量升高幅度大、持续较高水平，且与多器官功能相关显著。较高水平，且与多器官功能相关显著。输注输注 Re-LPS 抗血清后，内毒素升高幅度抗血清后，内毒素升高幅度及持续时间显著降低，及持续时间显著降低，MODS发生率发生率休克早期给予休克早期给予rBPI21可完全中和循环内毒可完全中和循环内毒素，能减轻肝、肺、肾及肠道损害等。素，能减轻肝、肺、肾及肠道损害等。 内毒素内毒素与脓毒症、与脓毒症、MODS的关系的关系 MODS MODS与非与非MODSMODS患者内毒素水平比较患者内毒素水平比较 * 血浆内毒素水平与血浆内毒素水平与MSOFMSOF发生频率发生频率内毒素内毒素 例数例

23、数(EU/ml) MSOF NMSOF 死亡死亡 0.05 0.05 0.05 0.05 敏感性敏感性 特异性特异性 准确性准确性 阳性阳性 阴性阴性 预测值预测值 预测值预测值新喋呤新喋呤 81.8 89.9 86.8 81.1 89.9内毒素内毒素 92.6 82.7 86.2 74.6 95.3新喋呤合并新喋呤合并内毒素内毒素 90.2 96.4 94.7 90.2 96.4新喋呤、内毒素、新喋呤合并内毒素 对MODS的诊断有效率比较（%) 内毒素内毒素 外毒素外毒素细胞壁细胞壁 等等 炎症介质炎症介质(TNF- , IFN- 、IL-1等等)iNOSGTP-CHI精氨酸精氨酸胍氨酸胍氨

24、酸 +NO血管扩张血管扩张循环障碍循环障碍Mon/M 细胞细胞平滑肌细胞平滑肌细胞内皮细胞等内皮细胞等DAHPiNOS活性活性生物喋呤对iNOS的调控机制BH4?GTP-CHIDAHP生物喋呤生物喋呤原生型原生型NOS 诱生型诱生型NOS NO基础水平基础水平 抑制大量抑制大量NO释放释放DAHP对脓毒性休克的防护效应基因组与蛋白组学 传统模式中多数实验性研究集中于某一信号分传统模式中多数实验性研究集中于某一信号分子、动物模型中的几个相关分子或者培养独立子、动物模型中的几个相关分子或者培养独立的细胞及细胞系。的细胞及细胞系。为了达到全面理解的目的，需要同时分析许多为了达到全面理解的目的，需要同

25、时分析许多不同的分子及其相互作用，并运用定量的模拟不同的分子及其相互作用，并运用定量的模拟方法总结这些数据以阐明能够用于直接治疗的方法总结这些数据以阐明能够用于直接治疗的关键信号结点关键信号结点。 脓毒症蛋白组学 蛋白组被定义为细胞、组织或机体中表达的所有蛋白的蛋白组被定义为细胞、组织或机体中表达的所有蛋白的含量和种类；含量和种类；蛋白组方法可分为三种不同的类型：即表达蛋白组、结蛋白组方法可分为三种不同的类型：即表达蛋白组、结构蛋白组和功能蛋白组；构蛋白组和功能蛋白组；功能蛋白组探讨蛋白质之间的相互作用和翻译后的修饰功能蛋白组探讨蛋白质之间的相互作用和翻译后的修饰并对其进行调节，集中于调节信号

26、转导过程中分子的相并对其进行调节，集中于调节信号转导过程中分子的相互作用，是深入了解脓毒症分子机制的核心环节。互作用，是深入了解脓毒症分子机制的核心环节。脓毒症蛋白组学 利用蛋白组学研究策略，将来人们可以精确计算利用蛋白组学研究策略，将来人们可以精确计算并鉴定导致脓毒症分子病理学改变的信号网络中并鉴定导致脓毒症分子病理学改变的信号网络中重要的结合点。重要的结合点。一旦找出其关键的信号中枢，就可以进行标准化一旦找出其关键的信号中枢，就可以进行标准化合理的药物设计，从而生产出体内更有效、副作合理的药物设计，从而生产出体内更有效、副作用更小的特异性调节剂。用更小的特异性调节剂。神经-内分泌-免疫网络

27、 电刺激迷走神经传出支激活胆碱能抗炎途径可抑制脓毒症电刺激迷走神经传出支激活胆碱能抗炎途径可抑制脓毒症多器官多器官TNF-产生，减少脓毒性休克的发生率。产生，减少脓毒性休克的发生率。迷走神经切除显著提高炎症刺激下迷走神经切除显著提高炎症刺激下 TNF-合成与释放合成与释放 ，增强内毒素对动物的致死性。增强内毒素对动物的致死性。胆碱能抗炎途径可特异性抑制局部炎症。利用脓毒症的神胆碱能抗炎途径可特异性抑制局部炎症。利用脓毒症的神经调节机制来探讨其防治策略是一个较新的研究领域，目经调节机制来探讨其防治策略是一个较新的研究领域，目前尚处于探索阶段。前尚处于探索阶段。近年来的研究证实，免疫功能紊乱在脓毒

28、症发生、发展过程中确实具有重要作用。机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的CARS和MARS。SIRS表现为非特异性免疫系统高度活跃和炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制 。 脓毒症与炎症及免疫功能紊乱脓毒症与炎症及免疫功能紊乱 TCRCD28CD152MHC-B7B7NFATAP-1IL-2RIL-2 DCT cellT淋巴细胞的克隆无反应状态淋巴细胞的克隆无反应状态抑 制 性细 胞 因子作用细 胞 凋亡 和 凋亡 细 胞作用DC/巨噬细胞巨噬细胞IL-12IFN-IL-10PGE2Th0Th2Th1CD4+T淋巴细胞的功能性分化淋巴细胞的功能性分化细胞凋亡本是细胞死细胞凋亡本是

29、细胞死亡的被动和正常生理亡的被动和正常生理过程。但脓毒症中，过程。但脓毒症中，细胞凋亡加速，成为细胞凋亡加速，成为主动的病理过程。已主动的病理过程。已证实，诱导脓毒症细证实，诱导脓毒症细胞凋亡加速的主要物胞凋亡加速的主要物质是促炎细胞因子，质是促炎细胞因子，如如TNF、FasL、颗、颗粒酶等和糖皮质激素。粒酶等和糖皮质激素。T 细细 胞胞TNFFasL颗粒酶颗粒酶糖皮质激素糖皮质激素TNFFasL颗粒酶颗粒酶糖皮质激素糖皮质激素抗原刺激抗原刺激无刺激无刺激主主 动动 凋凋 亡亡被被 动动 凋凋 亡亡细胞的正常凋亡与加速凋亡 脓毒症诱导器官凋亡的实验研究作作 者者 模型模型 胸腺胸腺 脾脏脾脏

30、肝脏肝脏 肺脏肺脏 肠道肠道Fukuzuka,1999烧伤烧伤 Mignon,1999LPS Chung,1998CLP Hotchkiss,1997CLP Hiramatsu,1997CLP Ayala,1996CLP Wang,1994G+菌血症菌血症 注：广泛凋亡；明显凋亡；注：广泛凋亡；明显凋亡；轻度凋亡；无凋亡轻度凋亡；无凋亡 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。 -新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine (2003). 348; 138-150.脓毒症免疫反应示意图打打 击

31、击化学物质：自由基、蛋白酶化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力物理损伤：机械、热力抗抗 体体补补 体体细胞膜损伤细胞膜损伤细胞坏死细胞坏死炎症反应炎症反应MONKCD8Th1激素TNF颗粒酶颗粒酶FasL非细胞膜损伤非细胞膜损伤细胞凋亡细胞凋亡非特异性全身炎症反应非特异性全身炎症反应 特异性免疫功能特异性免疫功能胸腺肽对脓毒症的免疫调理作用 激活低下的特异性免疫： 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，阻止特异性免疫细胞凋亡。 拮抗亢进的非特异性免疫反应： 降低循环内毒素及促炎介质水平, 增加抗炎介质的水平。IFN-LT+IL-2+胸腺肽1胸腺肽对内毒素攻击小鼠炎症介质的影响Alan

32、 Goldstein, Thymosin a1 reduces blood level of IL-1, PAF and metabolites in mice treated with lethal doses of endotoxin增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞 , 预先用T1培养, 后暴露于孢子, 测定吞噬能力和杀孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis. Blood, 2004, 103(11): 4237脓毒症患者28天生存情况比较 对照组 治疗组 28天结局N(Nmi

33、ss) 134 ( 0 ) 141 ( 0 ) 存活 77 (57.46%) 108(76.60%) 死亡 57 (42.54%) 33(23.40%) 合计 134 141 统计学假设检验 卡方检验 卡方11.4238 P0.0007脓毒症患者3个月生存情况比较 对照组 治疗组 3个月结局N(Nmiss) 134 ( 0 ) 141 ( 0 ) 存活 64 (47.76%) 95 (67.38%) 死亡 70 (52.24%) 46 (32.62%) 合计 134 141 统计学假设检验 卡方检验 卡方10.8384 P0.0010免疫调理治疗新思路 采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转

34、免疫采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转免疫麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂；激剂； 用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征；治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征； 针对细胞因子的单抗既不能覆盖种类繁多的促炎因针对细胞因子的单抗既不能覆盖种类繁多的促炎因子，也不能对遭受炎症损伤的机体提供直接保护子，也不能对遭受炎症损伤的机体提供直接保护（既往抗炎治疗（既往抗炎治疗“失败失败”的真正原因）应该放弃。的真正原因）应该放弃。发病机制复杂且未完全阐明

35、Systemic InflammationCoagulationImpaired FibrinolysisImmunoparalysis脓毒症发生和发展机理l创伤、感染和休克均可以诱创伤、感染和休克均可以诱发失控的全身炎症反应发失控的全身炎症反应l失控的全身炎症反应可以造失控的全身炎症反应可以造成免疫功能紊乱和血液高凝成免疫功能紊乱和血液高凝l免疫紊乱导致机体对感染的免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质易感性增加和毒性炎性介质释放增加释放增加l血液高凝导致血液高凝导致DICDIC和大量纤和大量纤维蛋白在血管床沉积，造成维蛋白在血管床沉积，造成器官出血和缺血性损伤器官出血和缺血性损伤l上述病情发展将最终导致器上述病情发展将最终导致器官衰竭官衰竭局部炎症局部炎症全身炎症全身炎症适度反应适度反应免疫反应紊乱免疫反应紊乱MODSMODS、MSOFMSOF痊愈感染、创伤、休克感染、创伤、休克脓毒症、脓毒症、DICDIC、脓毒性休克、脓毒性休克血液高凝血液高凝谢 谢解放军解放军304医院烧伤研究所医院烧伤研究所