第一章-毒理学的基本概念-PPT课件.ppt

1、 2022-5-173第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 2022-5-174毒物及其分类毒物及其分类毒性及其分级毒性及其分级毒作用及其分类毒作用及其分类损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用毒效应谱毒效应谱靶器官靶器官生物学标志生物学标志 2022-5-175在一定条件下，一较小剂量进入机体就在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为命的化学物质成为毒物（毒物（

2、poisonpoison）。）。 2022-5-176按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等； 环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等

3、；：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素； 放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。 2022-5-177毒毒 性性一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的该物质的毒性毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的的“有毒有毒”与与“无

4、毒无毒”，毒性的大小也是相对，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。的，关键是此种物质与机体接触的量。选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）：）：指一种化指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 2022-5-178选择性毒性的原因选择性毒性的原因物种和细胞学的差异物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或不同生物或组

5、织器官对外源性化合物或其代谢产物的其代谢产物的蓄积能力不同不同不同生物或组织器官对外源性化合物在不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的生物体内的转化能力不同不同 磺胺对细菌有选择毒性磺胺对细菌有选择毒性 小鼠对黄曲霉毒素小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵的致癌性有一定的抵抗能力抗能力 甲醇致盲甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的造成损害的修复能力不同不同 2022-5-179毒性与结构之间的关系毒性与结构之间的关系1。功能团与毒性之间的关系。功能团与毒性之间的关系 卤素具有强烈的吸电子效应，在结构中增加具有强烈的吸电子效应，在结构中增

6、加卤素可增加分子的极化程度，使之更容易与卤素可增加分子的极化程度，使之更容易与酶结合，使毒性增强。酶结合，使毒性增强。 甲烷甲烷无致癌性无致癌性 碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷具有致癌性具有致癌性 芳香族化合物引入羟基后引入羟基后极性极性毒毒性性引入引入-COOH-COOH和和-SO-SO3 3H H 水溶性水溶性，电离度，电离度脂溶性脂溶性毒性毒性 2022-5-1710 同系物的碳原子数 烷、醇、酮等碳氢化合物与其同烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。醛除外）。卤素的取代 卤素有强烈的负

7、电子效应，在化合物中卤素有强烈的负电子效应，在化合物中增加卤素就会使分子的极化程度增强，更容易与酶增加卤素就会使分子的极化程度增强，更容易与酶系统结合，使毒性增加。例如，氯化甲烷对肝脏的系统结合，使毒性增加。例如，氯化甲烷对肝脏的毒性依次为：毒性依次为：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl。 基团的位置 如带两个基团的苯环化合物，其毒性是：如带两个基团的苯环化合物，其毒性是：对位对位邻位邻位间位。分子对称者毒性较不对称者大，间位。分子对称者毒性较不对称者大，如如1,2-二氯乙烷的毒性大于二氯乙烷的毒性大于1,1-二氯乙烷。二氯乙烷。 分子饱和度 分子中不饱和键增加时，其毒性也增加。分子中不

8、饱和键增加时，其毒性也增加。例如对结膜的刺激作用是：丙烯醛例如对结膜的刺激作用是：丙烯醛丙醛，丁烯醛丙醛，丁烯醛丁醛。丁醛。 其它 烃类化合物中一般芳香族烃类化合物比脂肪族烃类化合物中一般芳香族烃类化合物比脂肪族烃类毒性大。脂肪族化合物中引入羟基后，毒性增烃类毒性大。脂肪族化合物中引入羟基后，毒性增高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和电离度增高，而脂溶性降低，毒性也随之减弱，例电离度增高，而脂溶性降低，毒性也随之减弱，例如苯甲酸的毒性较苯为低。如苯甲酸的毒性较苯为低。 2022-5-1711物理特性与毒性效应脂水分配系数（lipid/wate

9、r partition coefficient） 是指毒物在脂相和水相中溶解分配率。在构是指毒物在脂相和水相中溶解分配率。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。分配规律。 分散度（dispersity） 粉尘、烟和雾的分散度愈大粉尘、烟和雾的分散度愈大,表面积亦愈表面积亦愈大大,生物活性也就越强生物活性也就越强. 分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关 2022-5-1712(三)挥发度 (volitility) l液态有毒物挥发度越

10、大液态有毒物挥发度越大,其在空气中浓度其在空气中浓度越高越高,易通过呼吸道或皮肤吸收易通过呼吸道或皮肤吸收,进入机体进入机体.引起中毒的危险度就越大引起中毒的危险度就越大.(如苯与苯乙烯如苯与苯乙烯) 2022-5-1713（四）电离度 (ionization) l 对于弱酸性与弱碱性有机物只有在适宜的对于弱酸性与弱碱性有机物只有在适宜的PH条件下、维持非离子型才能经胃肠吸收。条件下、维持非离子型才能经胃肠吸收。当弱酸性化合物在碱性环境下将部分解离时，当弱酸性化合物在碱性环境下将部分解离时，则不易吸收。则不易吸收。 （五）纯度 (purity) l一般说起某个毒物的毒性，都是指该毒物纯品一般说

11、起某个毒物的毒性，都是指该毒物纯品的毒性。毒物的纯度不同，它的毒性也不同。的毒性。毒物的纯度不同，它的毒性也不同。因此，对于待研究的毒物，应首先了解其纯度、因此，对于待研究的毒物，应首先了解其纯度、所含杂质成分与比例，以便与前人或不同时期所含杂质成分与比例，以便与前人或不同时期的毒理学资料进行比较。的毒理学资料进行比较。 2022-5-17142。基团的电荷性与毒性间的关系。基团的电荷性与毒性间的关系电负性基团：电负性基团： 硝基（硝基（-NO2)、苯基（、苯基（-C6H5）、氰基）、氰基(-CN)、 醛基醛基(-CHO)、 酮基酮基( -COR)、 酯基酯基(-COOR)、 乙烯基乙烯基(-

12、CH=CH2)、乙炔基、乙炔基、 三氯甲基（三氯甲基（-CCl3）及三氟甲基（）及三氟甲基（-CF3)可与机体中带正电荷的基团相互吸收，使毒性增可与机体中带正电荷的基团相互吸收，使毒性增强。强。 2022-5-17153。光学异构与毒性间的关系。光学异构与毒性间的关系左旋异构体对机体的作用较强。左旋异构体对机体的作用较强。 2022-5-1716毒毒 性性影响毒性的因素：影响毒性的因素：v 剂量；剂量；v 接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；v 接触期限、接触期限、接触接触速率和速率和接触接触频率频率； 2022-5-1717急性毒性试验急性毒性试验 24 24

13、小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在在1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复染毒个月的重复染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在在1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验慢性毒性试验 在在3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒 毒毒 性性 2022-5-1718毒毒 性性毒作用的浓度范围毒作用的浓度范围123ACCBAB单次染毒单次染毒重复染毒重复染毒图图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系 2022-5-1719毒作用及其分类毒作用及其分类

14、化学物质的毒作用（化学物质的毒作用（toxic effecttoxic effect）又又称为称为毒效应。毒效应。是化学物质对机体所致的是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用不良效应、损伤作用或损害作用。是其。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。互相作用的结果。 2022-5-1720毒作用及其分类毒作用及其分类毒作用的分类：毒作用的分类： 速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部与全身作用局部与全

15、身作用 可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 对形态或功能的影响对形态或功能的影响 过敏性反应过敏性反应 特异体质反应特异体质反应 2022-5-1721毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速发或迟发性作用： 速发性毒作用速发性毒作用( (immediate effect)immediate effect) 是指是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用内所引起的即刻毒性作用。 迟发性毒作用迟发性毒作用( (delayed effect)delayed effect)是指是指在在一次或多次接触某种外源化学物后，经一次或多次接触某种外

16、源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用一定时间间隔才出现的毒性作用。 2022-5-1722毒作用及其分类毒作用及其分类v局部与全身作用：局部与全身作用： 局部毒性作用局部毒性作用( (local effect)local effect)是指某些是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。损害作用。 全身毒性作用全身毒性作用( (systemic effect)systemic effect)是指外是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用全身后所产生的损害作用。 2022-5-1723毒作用

17、及其分类毒作用及其分类v可逆与不可逆作用：可逆与不可逆作用： 可逆作用可逆作用( (reversible effect)reversible effect)是是指停止指停止接触接触外源化学物外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用不可逆作用( (irreversible effect)irreversible effect)是指是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。步发展。 2022-5-1724毒作用及其分类毒作用及其分类v形态或功能的影响：形态

18、或功能的影响：机体组织形态发生的肉眼或镜下机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。可见的病理变化。功能作用：功能作用：引起靶器官功能的可逆引起靶器官功能的可逆性变化。性变化。v过敏性反应：过敏性反应： 过敏反应过敏反应( (hypersensitivity)hypersensitivity)也称也称变态反应变态反应( (a11ergic a11ergic reaction)reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。疫反应。v特异体质反应：特异体质反应： 特异体质反应特异体质反应( (idiosyncratic reaction)id

19、iosyncratic reaction) 通常是指通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 2022-5-1725损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损害作用损害作用( (adverse effect)adverse effect)的特点的特点：1.1.机体的正常形态学、生理学、生长发育过机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。程受到影响，寿命可能缩短。2.2.机体功能容量降低。对外加应激的代偿能机体功能容量降低。对外加应激的代偿能力降低。力降低。3.3.机体维持稳态能力下降。机体维持稳态能力下降。4.4.机体对其他某些环

20、境因素不利影响的易感机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高性增高。 2022-5-1726损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用非损害作用非损害作用( (non-adverse effect)non-adverse effect)的特点的特点：1.1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2.2.不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；3.3.不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4.4.机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止

21、接触该种外源化学物后，机围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 2022-5-1727损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判

22、断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。 2022-5-1728 毒效应谱毒效应谱( (spectrum of toxic effects)spectrum of

23、toxic effects)： 指指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：可以表现为： 机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡反映毒作用终点的指标：特异性指标和死亡指标反映毒作用终点的指标：特异性指标和死亡指标毒效应谱 2022-5-1729靶器官靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的该

24、物质的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。原因。 靶器官靶器官 2022-5-1730 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：种原因： 该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内

25、的解剖位置；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的代谢毒物的能力和活化能力和活化解毒系统平衡；解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。 靶器官靶器官 2022-5-1731 生物学标志生物学标志(biomarker，biological marker) 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为的生物学效

26、应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。性生物学标志三类。生物学标志生物学标志 2022-5-1732v接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反

27、映机体中特定化学物质及其代体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。物含量。生物学标志生物学标志 2022-5-1733v 效应生物学标志效应生物学标志(biom

28、arker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应( (early biological early biological effect)effect)、结构和或功能改变结构和或功能改变( (altered altered structurestructurefunction)function)、及

29、疾病及疾病( (disease)disease)三三类标志物。类标志物。 生物学标志生物学标志 2022-5-1734v 易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神感性标志物

30、。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。危人群。生物学标志生物学标志 2022-5-1735生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 2022-5-1736通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志

31、并通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人

32、群，应在危易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 生物学标志生物学标志 2022-5-1737第二节第二节 剂量、剂量量反应关剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系系和剂量质反应关系剂量剂量量反应与质反应量反应与质反应剂量剂量-量反应关系和剂量质反应关系量反应关系和剂量质反应关系剂量剂量-反应曲线反应曲线 2022-5-1738剂剂 量量( (dose)dose) 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量接触剂量( (exposure dose) exposure

33、dose) 又称外剂量又称外剂量( (external dose)external dose)是指外是指外源化学物与机体源化学物与机体( (如人、指示生物、生态系统如人、指示生物、生态系统) )的接触剂量，可的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量吸收剂量( (absorbed doseabsorbed dose) ) 又称内剂量又称内剂量( (internal dose)internal dose)，是指是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量到

34、达剂量( (delivered dosedelivered dose) ) 又称靶剂量又称靶剂量( (target dose)target dose)或生物或生物有效剂量有效剂量( (biologically effective dose)biologically effective dose)，是指吸收后到达靶是指吸收后到达靶器官器官( (如组织、细胞如组织、细胞) )的外源化学物和或其代谢产物的剂量。的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 2022-5-1739反应（反应（responseresponse） 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量

35、反应和质反应两类。分为量反应和质反应两类。量反应与质反应量反应与质反应 2022-5-1740量反应与质反应量反应与质反应graded response)graded response) 通常与表示化通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应数值表示。这类效应称为量反应。quantalquantal response response 用于表示化学用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属物质在群体中引起的某种毒效应的

36、发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以值表示，而只能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应质反应。 2022-5-1741剂量剂量- -量反应关系和量反应关系和剂量剂量- -质反应关系质反应关系剂量量反应关系剂量量反应关系（graded dose-response relationshipgraded dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反表示化学物质的剂量与个体中发生的量

37、反 应强度之间的关系。应强度之间的关系。剂量质反应关系剂量质反应关系 （quantalquantal dose-response relationship dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。之间的关系。 2022-5-1742剂量剂量- -量反应关系和量反应关系和剂量剂量- -质反应关系质反应关系剂量量反应关系和剂量质反应关系剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应要概念。在毒理学研究中，剂量

38、反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。间存在因果关系的证据。 2022-5-1743剂量剂量-反应曲线反应曲线 对称对称S形曲线形曲线S形曲线形曲线 非对称非对称S形曲线形曲线直线直线抛物线抛物线 2022-5-1744 2022-5-1745剂量剂量- -效应曲线及类型效应曲线及类型把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）作图，即为剂量作图，即为剂量-效应曲线。效应曲线。如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维如某

39、些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。形曲线。 2022-5-1746必需营养成分非营养性毒物机体自稳状态无毒性效应区毒性效应区死亡 增加剂量安全阈限值图1 个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线 2022-5-1747剂量剂量-效应关系曲线：反映了人体或实验动物效应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，现上升或下降的不同类型的曲线，剂量

40、剂量-效应曲线主要有三种类型。效应曲线主要有三种类型。 （1）对数曲线（）对数曲线（A） （2） S 形曲线（形曲线（B） （3）直线关系（直线关系（C）剂量效应强度或反应率ABC图2剂量-效应曲线的三种类型 2022-5-1748直线型 反应强度与剂量呈直线关系，即随着剂反应强度与剂量呈直线关系，即随着剂量的增加，反应的强度也随着增强，并量的增加，反应的强度也随着增强，并成正比例关系。成正比例关系。但在生物体内，此种关系较少出现，仅但在生物体内，此种关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在内存在 2022-5-1749S形曲线 此曲线较为常见

41、。此曲线较为常见。它的特点是在它的特点是在低剂量范围内，随着剂量增内，随着剂量增加，反应强度加，反应强度增高较增高较为缓慢为缓慢，剂量较高时，剂量较高时，反应强度也随之急速反应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加，但当剂量继续增加时，反应强度增增加时，反应强度增高又趋于缓慢，成为高又趋于缓慢，成为“S”形状，形状， 2022-5-1750抛物线型 剂量与反应呈非线性关剂量与反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，系，即随着剂量的增加，反应的强度也增高，且反应的强度也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢，以致曲线先陡峭后平，以致曲线先陡峭后平缓，而成抛物线形。缓，而成抛物线形。如将此剂量如将此剂量换算

42、成对数值换算成对数值则成一直线。将剂量与反则成一直线。将剂量与反应关系曲线换算成直线，应关系曲线换算成直线，可便于在低剂量与高剂量可便于在低剂量与高剂量之间进行互相推算之间进行互相推算, 2022-5-1751指数曲线 在剂量反应关系的在剂量反应关系的曲线中，曲线中，当剂量越大，反应率就随之增高得越快，这就是指数曲这就是指数曲线形式的剂量反应关线形式的剂量反应关系曲线。若将剂量或系曲线。若将剂量或反应率两者之一变换反应率两者之一变换为对数值，则指数曲为对数值，则指数曲线即可直线化线即可直线化, 2022-5-1752受干扰的曲线 有时由于毒物的致死有时由于毒物的致死作用或对细胞生长的作用或对细

43、胞生长的抑制作用等各种原因，抑制作用等各种原因，可使曲线受干扰，在可使曲线受干扰，在中途改变其形态甚至中途改变其形态甚至中断。虽然，在某些中断。虽然，在某些毒性试验中，可见到毒性试验中，可见到“全或无全或无”的剂量反的剂量反应关系的现象，即仅应关系的现象，即仅在一个狭窄的剂量范在一个狭窄的剂量范围内才观察到效应出围内才观察到效应出现，而且是坡度极陡现，而且是坡度极陡的线性剂量反应关系。的线性剂量反应关系。 2022-5-1753NOEL与与LD50是食品安全性毒理学评价是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。中最重要的两个指标。 NOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，代表食品或化学物的长期

44、迟发毒性， LD50代表急性毒性。代表急性毒性。化学物的化学物的LD50与与NOEL之间没有必之间没有必然的联系，例如有然的联系，例如有的致癌化学物的急的致癌化学物的急性毒性可以很小。性毒性可以很小。 2022-5-17543个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线 3个化学物有不同的LD50但相同NOEL的剂量反应曲线n3个化学物有不同的LD50，NOEL的剂量反应曲线 2022-5-1755从理论上的剂量从理论上的剂量-效应曲线来效应曲线来说明几个变量的特征：说明几个变量的特征：强度强度(沿着剂量轴的曲线沿着剂量轴的曲线位置位置),最大效应或最高效应最大效应或最高效应(所所获得的最大效应获得

45、的最大效应),斜率斜率(单位剂量的效应变单位剂量的效应变化化).生物差异生物差异(在同样的人群在同样的人群,给予同样的药物剂量给予同样的药物剂量,受受试者之间效应大小的差异试者之间效应大小的差异)也可发生也可发生.在相同条件下在相同条件下,对所研究的药物作出剂量对所研究的药物作出剂量-效应曲线有助于定量地效应曲线有助于定量地比较药物的药理学特征比较药物的药理学特征. 2022-5-1756 图比较药物X、Y、Z的剂量效应曲线X药，每单位剂量有较大的生物活性，比Y、Z药强度大，X与Z效能相等，表示二者所获最大效能一样，Y药强度大于Z药，但效能低。 2022-5-1757剂量（mg/kg)致死率5

46、0 2022-5-1758第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标致死剂量致死剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带毒作用带 2022-5-1759第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标毒性的毒性的描述方法描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数） 毒性下限参数毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观（有害作用阈剂量及

47、最大未观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量） 2022-5-1760致死剂量致死剂量 致死剂量或浓度致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度( (LDLD100100或或LCLC100100) )半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度( (LDLD5050或或LCLC5050) )最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度( (MLD,LD01MLD,LD01或或MLC,LC01)ML

48、C,LC01)最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度( (MTD,LDMTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0) ) 2022-5-1761致死剂量致死剂量绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度( (LDLD100100或或LCLC100100) )：指引起一组受指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度( (LDLD5050或或LCLC5050) )：指引起一组指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度( (MLDMLD，LDLD0101或

49、或MLCMLC，LCLC0101) )：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度( (MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0) )：指指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。量或浓度。 2022-5-1762阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（阈剂量（threshold dosethreshold dose）指化学物质指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最引起受试对象中的少数个体出现某

50、种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为称为最小有作用剂量（最小有作用剂量（minimal effect minimal effect level,MELlevel,MEL）。急性阈剂量（急性阈剂量（acute threshold dose, acute threshold dose, LimLimacac）为与化学物质一次接触所得。为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold dose, chronic threshold dose, LimLimchch）则为长期反复多次接触所得。则为长期反复多次接触所得。 202