变更偏差OOS风险评估课件课件.ppt

1、变更/偏差/OOS/CAPA与质量风险二0一六年三月四日目 录 第一部分 实施GMP的目的 第二部分 验证状态 第三部分 控制一切变化 第四部分 相关事件与流程的区别与处理 第五部分 如何保持持续验证状态 第六部分 变更偏差OOS/OOT/OOE回顾自检缺陷风险 第七部分 变更控制/偏差处理/CAPA流程描述 第八部分 维护中的缺陷与偏差 第九部分 几个关键问题的讨论 第十部分 其它质量活动实施GMP的目的 一、GMP法规的要求 1.为规范药品生产质量管理 2.旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以 及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用 途和注册要求的药品。实施GMP的

2、目的 二、实施GMP的三大目标 1将人为的混淆和差错控制在最低的限度 2防止对药品的污染和交叉污染 3保证能够生产出高质量产品的质量管理体系 三、一句话概括 “建立并保持持续的验证状态 确保持续稳定地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”什么是验证状态？ 人经过培训，在经过确认的厂房、设施条件下，利用经过验证的生产工艺、操作规程，在经过确 认的设备上，将合格的原辅料转化成合格的中间产品，持续地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 在保证药品的质量稳定、安全、有效的同时，我们要保证“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等能够保持“持续稳定”。验证状态

3、的建立 1、产品研发 2、研发向生产的技术转移 3、工艺过程的工程实现 GEP(优良工程管理规范)实施 4、生产质量标准与生产质量体系的建立（GMP实施） 5、确认与验证如何保持？ 1、如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态？ 2、如何能够持续地最大限度地降低药品的质量风险？ 3、如何能够始终保持企业的GMP实施水平不下滑？ 验证状态： 持续的受控状态 持续的稳定状态 持续的改进状态 保持持续的验证状态 控制“一切”（人机料法测环） “即将发生或已经发生的变化或趋势” 变化，是必然的，变化受控制即可。 稳定，是相对的，偏离可接受即可。5M+1E人机料法测环 不可避免的变化 1、人的疲劳/G

4、MP意识的淡漠/失误或故意行为/人员的更替 2、硬件生命周期（不可避免的老化/性能衰减/故障/失效） 3、物料生命周期/物料来源的不可控/物料存储和使用的不当 4、标准/工艺/方法的改进/法规的改变/市场的变化 这些这些不可避免的变化，应当尽可能的纳入工作流不可避免的变化，应当尽可能的纳入工作流程，制定相关程，制定相关SOP和措施，以避免和措施，以避免“变更和偏差变更和偏差”的发生的发生 偏离预定偏离预定“生产工艺生产工艺/物料平衡限度物料平衡限度/质量标质量标准准/检验方法检验方法/操作规程操作规程”的任何改变的任何改变 1、有计划有组织的期望发生但还没有发生的主动的改变 （变更变好？变坏？

5、） 2、非计划的不期望但不可避免的还没有发生的被动的改变 （风险？缺陷？） 3、非计划的不期望发生的但是已经发生的改变 （偏差正偏差？负偏差？） 4、OOS/OOT/OOE，已经发生的超标准超趋势超期望的结果 相关事件的区别与流程应用 变更 风险 异常 故障 事故 偏差 缺陷一种表象 功能降低 非正常损坏 直接影响非正常状态 功能失效 非安全状态 关键因素检查发现 重大损失 工艺改变故障 重大伤害 质量影响潜在故障 操作原因维护原因 不明原因 先发现先处理原则，减少重复劳动原则！偶发事件 1、非计划事件不可避免的将会发生或已经发生。已经发生的潜在影响“原辅料、中间产品、成品”质量 的、影响药品

6、安全性、有效性的、影响工艺稳定性的、 影响法规符合性的非计划事件，才是“偏差”。 2、未发生的，是风险或者缺陷。 3、评估是否影响到“产品质量、工艺稳定性、法规符合性” 4、评估是否超出“生产工艺、操作规程、验证状态”，同 时取决于“生产工艺、操作规程、验证状态”的合理性。 5、把工作重点放在“如何避免偏差的发生”而不是“如何处理偏差事件”。 6、未发生结果的风险或潜在的缺陷，需要评估和处理。 如何持续保持验证状态？ 1、变更控制 2、偏差处理 3、OOS处理 ( 超标准） 4、OOT处理（超趋势） 5、OOE处理（超期望） 6、应急处理 7、CAPA措施处理措施汇总一、人：持续的培训与激励措

7、施、人员的淘汰与更新二、硬件1、硬件的故障维修、预防性维护、改造、更新、日常管理2、计量器具/仪器仪表的校准与检定 三、物料与产品：供应商确认与供应商再审计 物料与产品的检验检测与保护措施 返工、重新加工、回收、报废四、生产质量体系1、文件升级/可接受标准改变2、验证回顾与再验证3、工艺/产品质量回顾与质量体系回顾4、生产质量体系自检5、定期的风险评估，风险控制变更变更 变什么？ 原来是什么？ 为什么要变？变成什么？ 原来存在什么风险？ 变更后原风险是否可以降到可接受？ 是否带来了新的风险？ 新的风险是否可接受？ 风险不可接受改变变更方案 变更申请/变更方案/变更计划的批准 变更的实施 变更后

8、的确认与验证 变更的正式批准偏差偏差发生了什么？应该是什么？ 应急处理 事件报告与偏差界定什么原因造成了偏差结果？ 存在什么风险？ 采取什么CAPA措施？CAPA后风险是否能降到可接受？是否带来了新的风险？ 新的风险是否可接受？ 风险不可接受改变CAPA措施批准CAPA方案（有可能需要变更控制） 执行CAPA程序 OOE = Out Of Expectation非期望结果 OOT = Out Of Trends 超趋势结果 OOS = Out Of Specification超标准检验结果 OOS 假设真的不合格有什么风险 评估风险是否可接受？ 实验室调查 实验原因，重检 取样原因，重取样重检

9、 结果仍不合格，排除实验室原因 启动偏差程序 调查（人机料法环测） OOT/OOE 质量标准或可接受标准超警戒限 超多少？有什么风险？ 评估风险是否可接受？ 原因调查 实验室原因或在线检测监控装置原因 排除以上原因 启动偏差程序 调查（人机料法环） 质量回顾质量回顾 回顾周期内的产品质量数据 回顾周期内的关键工艺参数数据 回顾周期内的主要质量活动 发现问题或异常 风险或缺陷处理 或转入偏差处理程序 审计审计 不符合项清单（风险或缺陷） 运用风险评估工具进行评价 转入CAPA程序自检自检/外部审计外部审计/GMP检查缺陷项风险评估检查缺陷项风险评估 缺陷、风险的描述与原因分析 描述风险或运用风险

10、评估工具进行风险评估 采取什么CAPA措施？ CAPA后风险是否能降到可接受？ 是否带来了新的风险？ 风险可接受为止！ 转入CAPA程序CAPA 偏差/缺陷/风险的事实与原因描述 存在什么风险？采取什么CAPA措施？ CAPA后风险是否降到了可接受？ 是否带来了新的风险新的风险是否可接受？ 风险不可接受改变CAPA方案 批准CAPA措施/方案/计划 实施CAPA方案 CAPA后的评估与确认 CAPA后的批准 前序质量活动的关闭问题讨论：CAPA措施什么情况下需要转入变更控制？CAPA处理措施汇总一、人：持续的培训与激励措施、人员的淘汰与更新二、硬件1、硬件的故障维修、预防性维护、改造、更新、日

11、常管理2、计量器具/仪器仪表的校准与检定 三、物料与产品：供应商确认与供应商再审计 物料与产品的检验检测与保护措施 返工、重新加工、回收、报废四、生产质量体系1、文件升级/可接受标准改变2、验证回顾与再验证3、工艺/产品质量回顾与质量体系回顾4、生产质量体系自检5、风险评估与风险控制变更控制1、对于涉及GMP要求或者可能影响药品质量、药品有效性、安全性的任何（厂房、设施、设备、检验仪器、 原辅料、包装材料、质量标准、生产工艺、操作规程、 检验方法）的变更，都需要经过QA及相关部门申请、 评估，确认其对产品质量无影响或可接受，方可进行。2、对所有影响产品质量或验证状态的变更进行评估和管理，防止随

12、意变化、盲目变化，确保持续改进和有效执行变更控制的范围变更控制的范围第一，变更不能影响产品质量或法规符合性 比如非GMP领域的“变更”，是不在GMP的“变更 控制”范围之内的。(工程变更、非GMP体系变更） 第二，经批准的标准操作规程（SOP)明确允许的 “变更”，也不在GMP的“变更控制”范围之内。 因为这些SOP是使用质量风险管理理念开发出来的。 (故障处理流程、预防性维护流程、校准流程、已有 SOP控制的其它流程）基于风险的变更控制中变更筛选标准“变更变更”类型类型交付的文件系统交付的文件系统“变更”不影响现行GMP系统维修工作指令“变更”发生在运行阶段之前或初始系统安装确认（IQ)完成

13、之前ECR (工程变更申请）最终IQ文件经过已建立的操作程序允许的“变更”（预防性维护PM、 校准等）设备使用记录、维修工作指令、校准记录、 预防性维修记录，ECR (工程变更申请）等 1、变更申请 2、变更原因描述 3、变更评估 4、变更审批 5、变更执行 6、变更后确认 7、判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有的科学依据。 8、变更引起别的质量活动或变化 9、变更文件、记录偏差处理 任何已经偏离预定的“生产工艺、物料平衡限度、质量标 准、检验方法、操作规程”等的情况都属于偏差。（偏差 、缺陷、不符合项、不期望事件、潜在风险） 原辅料、产品、工艺过程、程序、标准、厂房/设施/设备

14、， 环境控制，计量校准，验证过程都有可能发生偏差事件。偏差处理 应急处理、纠正、预防措施 1、口头、书面汇报（24小时内） 2、判定是否“偏差” 3、界定影响范围 4、风险初评估及应急处理措施 5、启动偏差调查程序 6、纠正和预防措施1、CAPA通常不是单独存在的。2、对偏差（含验证偏差）、自检、质量回顾、风险识别、 GMP审计、投诉、召回、以及其它来源的质量数据进 行统计分析，确定已有或潜在的影响产品质量和工艺稳 定性的问题，需要制定CAPA措施。3、对实施CAPA措施过程中所有发生的变更应予控制。4、对实施CAPA措施的有效性应予评估和确认。5、CAPA措施应能保证产品质量和工艺稳定性，持

15、续改 进产品质量和生产工艺。纠正和预防措施6、制定CAPA措施要基于风险评估7、措施的制定应与偏差、缺陷的风险等级相一致8、CAPA之前的活动要调查和确定根本原因9、CAPA措施的制定要注重系统性和有效性10、CAPA的目的是“降低风险，保持厂房、设施、设 备、检验仪器、生产工艺、操作规程、检验方法” 等验证状态的“持续稳定”和“持续改进”。维护中的缺陷与偏差1、维修过程中涉及系统或设备的缺陷可能影响产品质量和病人的安全（GMP系统或设备），这些缺陷应该及时的被报告、调查和记录。（是否启动偏差？） 2、如果缺陷是设备或是部件失灵引发，但并没有影响关键工艺参数或对产品质量无潜在影响，那么缺陷可以

16、由维修部门内部报告、调查、记录和改正。 3、如果缺陷影响了关键工艺参数和产品质量，那就得上报质量部和质量总监，随后,采取必要的措施，通常 包括调查、纠正措施、报告（是否启动偏差？） 4、一些公司将设备、部件缺陷和程序缺陷与“警报” 联系，使得“行动”受限。（不构成偏差结果！）几个关键问题讨论1、设备的生命周期、部件的生命周期、计量器具的生命周期管理。 2、硬件故障是否都需要启动偏差调查？ 维护体系有专业的科学的管理流程，同时也纳入了 GMP管理体系。（先发现设备故障）只有直接影响CQA/CPP时候，才会启动偏差。 先发现生产质量活动的偏差，后发现设备故障原因， 不需要重复启动偏差。3、更换部件

17、是否都需要启动变更控制？ 影响到CQA/CPP的直接影响设备的关键部件更换，需要启动变更控制。 关键部件的“同等替换”，不需要启动变更控制。 4、维修后评估是否需要确认和验证？ 影响到CQA/CPP的直接影响设备的关键部件或关键功 能进行大修、更换、改造后，需要进行确认和验证， 范围和程度需要风险评估（相关部件和功能）。5、计量校准、计量确认、计量验证的重要性6、维修周期、校准周期计划执行中的“偏差”处理7、校准、确认、验证中的“偏差”处理8、故障、失准、维修、更换中的变更、偏差应用验证回顾与再验证1、验证回顾，是对验证工作的回顾。2、验证回顾，是对验证状态的回顾。3、根据验证主计划、年度验证

18、计划，回顾验证情况。4、回顾“变更、偏差、CAPA、重大维修、法规变化” 引起的再验证。 5、产品质量回顾的同时，回顾验证状态的持续保持情况。 6、自检的同时，评价确认与验证工作的合规性。定期的风险识别与风险管理1、质量风险管理，伴随着整个产品的生命周期。2、药品生产的每一个环节，都有影响质量的风险存在。3、所有的偏差 、缺陷、OOS、OOT、不符合项、不良趋势、不期望事件都存在潜在的风险。 4、风险具有客观性、普遍性、损失性、不确定性、可变性。 持续的、定期或不定期的风险识别、风险评估、风险控制、沟通审核，有助于我们主动的发现和控制药品生产过程中潜在的质量风险，进一步保证生产工艺的稳定性、产

19、品质量的稳定性，保证持续的验证状态和GMP实施的有效性。 但是有些人认为只要有风险意识，风险管理作为一个工具来用就可以了。但是我们还要建立一个完整的风险管理体系，并和整个质量体系的进行融合，把风险管理作为一个工具贯穿到所有的质量活动中。同时我们要定期和不定期进行风险识别。（是否每月或每季度进行风险识别。工艺、生产过程） 变更、偏差、OOS 缺陷、不符合项、不良趋势 使用风险工具进行评估！质量风险管理的意义：1、抓住质量控制的重点。2、规定必要的验证项目并持续保持重点项目的验证状态。3、采取必要的风险控制措施，保证质量，优化管理，提高效率，降低成本。4、提供解决问题的思路和方法。定期的、主动的风

20、险管理可以伴随着定期自检来实现。风险评估工具1、有影响、无影响2、可接受、不可接受3、单项评分： 五分制、十分制、百分制4、综合评分： 严重性*可能性*可检测性5、系统影响性评估SIA 6、部件关键性评估CCA7、预危害分析(PHA)8、危害可操作性分析(HAZOP)9、失败模式效果分析(FMEA)10、失败模式效果和危险程度分析(FMECA) 11、关键控制点危害分析(HACCP)12、故障树形图分析(FTA) 13、鱼骨图分析 14、简单描述风险 15、更复杂的计算方式 风险评估的基本工具1、定量分析：印象打分、概率数据2、定性分析：罗列要素、综合分析 识别风险、评估风险，目的是控制风险风

21、险是一种不确定性的危害（或损失）。风险三要素：风险因素、风险事件、风险损失。风险特点：客观性、偶然性、不确定性。但是我们经常遇到的“危害事件”却并不都是 偶然事件，很多都是应该提前可以“确定”并 “预防”的风险。硬件确认与验证中的风险管理应用1、药品的质量属性：可以分为关键质量属性和非关键质量属性。2、生产工艺参数：关键工艺参数和非关键工艺参数。3、验证和确认应根据设备、系统在生产过程中发生故障、错误、 失败后，对工艺参数的影响、对产品质量属性的影响的风险等级来确定。4、按照设备或系统在使用或运行过程中对产品质量的潜在影响程 度划分为：直接影响、间接影响、无影响。5、按照直接影响设备或系统各部件对产品质量的影响程度划分为关键部件和非关键部件。GMP管理中的“关键”关键质量属性、关键工艺参数、关键洁净区域、关键设备、关键部件、关键取样点、关键物料、关键供应商、关键部门、关键岗位、关键人员、关键文件、重大变更、重大偏差、重 大质量事故、严重缺陷、主要关注每一个环节存在的风险因素对产品质量影响；只有定期的、主动的风险管理和科学的评估 ，才能使合格的产品进入市场