核受体研究进展ppt课件.ppt
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1、1. 多亚基的离子通道型受体多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor); 2. 七次跨膜的七次跨膜的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCR) 一、膜受体一、膜受体1 3. 一次跨膜的具有酶活性的受体:一次跨膜的具有酶活性的受体: ( 1)受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase , RTK); (2)与酪氨酸蛋白激酶(与酪氨酸蛋白激酶(PTK)连接的受体)连接的受体 (3) 丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein serine/threonine kinase receptor, RSTK) TGF 受体超
2、家族受体超家族2 5. TNF受体超家族受体超家族; 6. 细胞粘附分子细胞粘附分子 7.其他:如运货受体,其他:如运货受体,LPS受体。受体。二、核受体二、核受体3真核基因的时空性表达受多级调控,但对大真核基因的时空性表达受多级调控,但对大多数基因来说,基因表达调控主要发生在转多数基因来说,基因表达调控主要发生在转录阶段,录阶段, 因为只有转录调控能保证不产生不因为只有转录调控能保证不产生不必要的中间产物。必要的中间产物。转录水平的调控是转录水平的调控是一个多一个多因子参与、多步骤的因子参与、多步骤的非常复杂的过程,非常复杂的过程,在真在真核基因组中,约核基因组中,约510的基因编码产物参与
3、的基因编码产物参与基因转录调控。基因转录调控。4一、基本转录因子一、基本转录因子((general transcription factors, GTFs) 它们结合在靶基因启动子它们结合在靶基因启动子中的中的TATA盒盒上,与上,与RNA聚合酶聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物,也一起形成巨大的转录起始复合物,也称基础转录机器称基础转录机器(basal transcription machinery, BTM) ,启动基因转录。转录起始复合物只有较低,启动基因转录。转录起始复合物只有较低的转录活性。的转录活性。二、转录调节因子二、转录调节因子(regulatory tanscriptio
4、n factors) )参与转录调控的因子参与转录调控的因子5(一)转录调节因子的结构及作用特点(一)转录调节因子的结构及作用特点 1. 具有具有DNA结合区(结合区(DBD)和转录激活区)和转录激活区(activation domain) 2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子激活的转录因子一般结合在靶基因启动子附近的特定反应元件上附近的特定反应元件上(response element),这,这些反应元件具有增强子些反应元件具有增强子或静息子或静息子的性质。结合的性质。结合后能够募集后能够募集辅因子辅因子。 3. 对特定靶基因转录有促进或抑制对特定靶基因转录有促进或抑制作用。作用。 6(
5、二)转录调节因子的分类(二)转录调节因子的分类1. 具有碱性具有碱性DNA结合域的转录因子超家族结合域的转录因子超家族 如碱性亮氨酸拉链(如碱性亮氨酸拉链(bZIP)转录因子,转录因子,AP-1, ATF/CREB等等;2.具有锌指结构的转录因子,具有锌指结构的转录因子, 如核受体家族如核受体家族3. 具有具有螺旋螺旋-转角转角-螺旋(螺旋(HTH)结构的转录因子)结构的转录因子4 .其他:如其他:如NF- B家族、家族、 STAT家族、家族、 P53家族等家族等7许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形式发挥作用,所以它们据此可进一步细分式发挥作用,所以它们据
6、此可进一步细分成亚家族。正是由于许多转录因子能异二成亚家族。正是由于许多转录因子能异二聚体化,从而极大地增加了转录调节的多聚体化,从而极大地增加了转录调节的多样性和特异性。样性和特异性。8 转录调节因子的作用机制转录调节因子的作用机制910三、共调节因子三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子或辅因子 位于细胞核内,通常不直接与位于细胞核内,通常不直接与DNA结合,结合,但能与转录因子作用,可在通用转录因子和但能与转录因子作用,可在通用转录因子和转录调节因子间起架桥作用,并可改变局部转录调节因子间起架桥作用,并可改变局部染色质的构象,促进基因的转录。染色质的构象,促进基因的转录。
7、 根据共调节因子对转录激活作用的影响,可根据共调节因子对转录激活作用的影响,可分为共激活因子和共抑制因子两大类:分为共激活因子和共抑制因子两大类:11( (一一) )共激活因子共激活因子(co-activators, CoA) 具有组蛋白乙酰化酶具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)的活性或能与的活性或能与HAT结合,结合,HAT能使组蛋白能使组蛋白乙酰化,导致缠绕核小体的乙酰化,导致缠绕核小体的DNA解旋,解旋,DNA模板模板裸露,使裸露,使TF容易与容易与DNA结合,从而促进转录。结合,从而促进转录。( (二二) ) 共抑制因子共抑制因子(co-
8、repressors) 能与组蛋白脱乙酰化酶能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDCA)结合结合, 通过后者使组蛋白去乙酰化,从而抑通过后者使组蛋白去乙酰化,从而抑制基因转录。制基因转录。1213四、基因转录受细胞外信号的调节四、基因转录受细胞外信号的调节 细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶基因的表达基因的表达状态,以适应环境,维持稳态和状态,以适应环境,维持稳态和生长和发育的需要。生长和发育的需要。14。 ( (一)磷酸化调节一)磷酸化调节 膜受体信
9、号转导通路通过激活的蛋白激酶膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修饰,调节它们的活性和功能。包括:饰,调节它们的活性和功能。包括: 1. 促进胞浆转录因子核转位促进胞浆转录因子核转位 如如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和和 NF- B的激活和核转位;的激活和核转位;15STATSTATJAKJAKYYPPPPPP细胞因子细胞因子STATSTATPP核转位核转位与与DNA结合结合诱导转录诱导转录细胞表型细胞表型改变改变细胞因子细胞因子应答元件
10、应答元件 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化16TNF 与受体结合与受体结合激活激活IKK激活转录因子激活转录因子NF- B促炎细胞因子促炎细胞因子(TNF , IL-1 等等)磷酸化磷酸化I BNF- B172. 增强转录因子,如增强转录因子,如AP-1、P53等与等与DNA的的结合能力;结合能力;3.提高转录因子,如提高转录因子,如cAMP反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白(CREB)的转录活性。的转录活性。1819202. 增强转录因子,如增强转录因子,如AP-1、P53等与等与DNA的的结合能力;结合能力;3.提高转录因子,如提高转录因子,如cAMP反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白(CREB)的转
11、录活性的转录活性; 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。(二)配体调节的转录因子(二)配体调节的转录因子 如核受体家族成员如核受体家族成员21转录因子活性的检测转录因子活性的检测22核受体的病理生理核受体的病理生理核受体作为一类配体依赖性的核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子转录调节因子,能通过调节基因表达,调控有机体的生殖、能通过调节基因表达,调控有机体的生殖、生长发育和代谢,参与免疫、炎症反应和药生长发育和代谢,参与免疫、炎症反应和药物代谢,在维持机体的稳态中发挥重要作用。物代谢,在维持机体的稳态中发挥重要作用。已证实它们参与了多种疾病,如雌激
12、素依赖已证实它们参与了多种疾病,如雌激素依赖性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生与发展。与发展。23 1965年,年,Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌激素的物质,称之为雌激素受体(激素的物质,称之为雌激素受体( estrogen receptor,ER)。)。 1967年年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法,等建立了放射配体结合测定的方法,用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆中证实中证实ER的存在。的存在。 1985年,年,Hollenberg和和Eva
13、n首先克隆成功了由首先克隆成功了由777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR),之后,之后其他核受体也相继克隆成功。其他核受体也相继克隆成功。 24一、一、nuclear receptor superfamily的组成的组成1. 甾体激素受体家族甾体激素受体家族 (steroid hormone receptor, SR or SHR) 糖皮质激素受体糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR , ) 盐皮质激素受体盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 雌激素受体雌激素受体(estrogen
14、 receptor ,ER , ) 孕激素受体孕激素受体(progesterone receptor PR A,B) 雄激素受体雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)252. 2. 非甾体激素受体非甾体激素受体 : 甲状腺激素受体甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR (thyroid hormone receptor,TR , )1,25(OH)1,25(OH)2 2维生素维生素D D3 3受体受体(vitamine D(vitamine D3 3 receptor,VDR) receptor,VDR)维甲酸受体维甲酸受体(reti
15、noid acid receptor, RAR(retinoid acid receptor, RAR , , ) 配体为全反式配体为全反式维甲酸维甲酸维甲类维甲类X X受体受体( retinoid X receptor, RXR( retinoid X receptor, RXR) , , 配体为配体为9-顺式顺式维甲酸维甲酸 RXRRXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体,可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体,调节基因表达。调节基因表达。26 3. 其他核受体其他核受体过氧化物酶体增殖因子激活受体过氧化物酶体增殖因子激活受体(peroxisome proliferator activ
16、ated receptor, PPAR) , , 肝肝X受体受体(liver X receptor, LXR) , 法尼醇法尼醇X受体受体(farnesoid X recptor, FXR) 孕甾烷孕甾烷X受体受体(pregnane X receptor, PXR/SXR)组成型雄组成型雄甾烷受体甾烷受体 (constitutive androstane receptor, CAR)27 它们的配体它们的配体为多种脂质代谢产物(如脂肪酸、为多种脂质代谢产物(如脂肪酸、 胆汁酸、氧类固醇等)和外源性化合物和药物。胆汁酸、氧类固醇等)和外源性化合物和药物。 这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代
17、这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代谢和药物代谢酶系的表达,并参与脂质和糖代谢谢和药物代谢酶系的表达,并参与脂质和糖代谢的调控。是的调控。是代谢综合征(胰岛素抵抗、高血压、代谢综合征(胰岛素抵抗、高血压、高血脂和糖耐量降低)高血脂和糖耐量降低)治疗潜在的靶点。治疗潜在的靶点。 PPARs的激动剂贝丁酸类降脂药的激动剂贝丁酸类降脂药(fibrate)和噻唑和噻唑烷二酮降糖药(烷二酮降糖药(thiazolidinedione,TZD)均已被)均已被临床证实有改善代谢综合征的作用。临床证实有改善代谢综合征的作用。284.4.孤儿核受体孤儿核受体(orphan receptor) SF-1, LR
18、H-1, DAX-1, SHP, TLX, PNR , NGFI-B , , , ROR , , , ERR , , , RVR , , , GCNF ,TR-2,4 , HNF-4 , COUP-TF , , .29二、核受体的结构二、核受体的结构 配体结合区配体结合区(ligand binding domain, LBD) DNA结合区结合区(DNA binding domain ,DBD) 两锌指结构两锌指结构转录激活区转录激活区(transcriptional activation domain, TAD) NH3+ 转录调节转录调节 DNA结合结合 配体结合配体结合 HSP结合结合C
19、OO-HBD TAD DBDLBD A/B C D E F AF1 AF230zinc finger 结构结构31TADAR的结构的结构32核受体亚型的发现核受体亚型的发现 如如ER是第一个被证实的核受体。主要存是第一个被证实的核受体。主要存在于子宫,乳腺,卵巢等。在于子宫,乳腺,卵巢等。 1996年发现年发现ER ,除了分布生殖系统组织,除了分布生殖系统组织外,还分布于脑,心血管系统,外,还分布于脑,心血管系统,乳腺、乳腺、前列前列腺等。腺等。 33Domain Function Homology A/B The regulatory domain 18% C The DNA-binding
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