细胞信号转导与疾病PPT课件.ppt

1、Chapter 7细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病 (Dysfunction of cellular signal transduction in disease)1 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 与信号转导异常有关的疾病与信号转导异常有关的疾病 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病2 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 受体介导的细胞信号转导通路受体介导的细胞信号转导通路 细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式3细胞信号转导细胞信号转导 指受体或能接受信号的其他成分（离子通

2、道指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。4Nobel prizes awarded for research Nobel prizes awarded for research in signal transductionin signal transduction5基本概念基本概念 细胞膜受体：跨细胞膜的分子细胞膜受体：跨细胞膜的分子 细胞核受体：细胞核受体：( Nuclear receptor)( Nuclear recep

3、tor) 配体配体: : 化学信号分子化学信号分子 细胞因子、粘附分子、激素细胞因子、粘附分子、激素 致病因子（脂多糖、血凝素）、致病因子（脂多糖、血凝素）、NONO 受体受体: :能接受配体的分子能接受配体的分子 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。核受体核受体v类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族v甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 67细胞信号转导的基本过程细胞信号转导的基本过程 刺刺 激激细胞信号细胞信号放大放大细胞效应细胞效应配

4、体与受体结合配体与受体结合 下游分子被上下游分子被上游分子磷酸化游分子磷酸化 分子进细胞核，分子进细胞核，基因转录基因转录 8基本概念基本概念 细胞膜受体的分类细胞膜受体的分类 1.G1.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 GPCRGPCR 配体：配体：激素（激素（GHGH等）、神经递质、光、气味、药物等）、神经递质、光、气味、药物 特点：特点：7 7个穿膜区；迄今发现的最大的受体超家族，个穿膜区；迄今发现的最大的受体超家族，10001000多个多个 与配体结合后通过激活与配体结合后通过激活G G蛋白发挥作用蛋白发挥作用 2.2.酪氨酸蛋白受体酪氨酸蛋白受体 RTKRTK 配体配体：IGF/IGF-1

5、IGF/IGF-1、表皮生长因子、表皮生长因子(EGF)(EGF)、NGFNGF、HGFHGF、 特点：特点：胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区（胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区（PTKPTK） : : 3. 3.与与PTKPTK连接的受体连接的受体 PTKPTK（蛋白酪氨酸激酶）（蛋白酪氨酸激酶） 配体：配体：细胞因子受体、抗原细胞因子受体、抗原- -抗体等通路抗体等通路 特点：特点：胞内无胞内无PTKPTK，但可激活具有，但可激活具有PTKPTK活性的下游分子活性的下游分子 9基本概念基本概念 细胞膜受体的分类细胞膜受体的分类 4.Ser/Thr 4.Ser/Thr蛋白激酶型受体蛋白激酶型受体 配体

6、：转化生长因子配体：转化生长因子TGFTGFB B受体超家族、活化素、受体超家族、活化素、BMPBMP家族家族 受体：胞内区丝氨酸受体：胞内区丝氨酸/ /苏氨酸激酶活性苏氨酸激酶活性 5. 5.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)受体受体 配体：配体：TNFTNF、FasLFasL 特点：胞内死亡结构域（特点：胞内死亡结构域（DDDD）, ,下游下游CaspaseCaspase 6. 6.离子通道型受体（配体门控通道离子通道型受体（配体门控通道) ) 配体：神经递质（如乙酰胆碱配体：神经递质（如乙酰胆碱 AchAch、谷氨酸、甘氨酸等谷氨酸、甘氨酸等） 特点：离子通道特点：离子通道10

7、蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径：蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径： 蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径 蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的的 磷酸基转移到它们的底磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去物上特定氨基酸残基上去11第二信使第二信使(second messenger)指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。包括：包括：3 3, 5, 5- -环腺苷酸环腺苷酸(cAMP)(cAMP)、3 3, 5,

8、 5- -环鸟苷酸环鸟苷酸(cGMP)(cGMP)、钙离子、钙离子、DAGDAG、IPIP3 3及一氧化氮及一氧化氮(NO)(NO)等等12发现第二信使而获发现第二信使而获得得1971诺贝尔奖诺贝尔奖cAMP13 细胞信号通路之间存在细胞信号通路之间存在 Cross talkCross talk 不同的信号通路可作用与一个分子，产不同的信号通路可作用与一个分子，产生共同的效应生共同的效应 细胞信号级联放大细胞信号级联放大14各种不同的受体及相关的信号通路15FLASHFLASH见第四军医大网站见第四军医大网站Ras/MAPKRas/MAPK信号通路信号通路RasRaf(MAPKKK)MEK(M

9、APKK)ERK(MAPK)http:/http:/ GPCRGPCR16 2. 2.酪氨酸蛋白受体酪氨酸蛋白受体 RTKRTK 信号信号+ +受体（单体）受体（单体）受体二聚体化受体二聚体化17 3. 3.与PTK连接的受体 PTKPTK（蛋白酪氨酸激酶） JAK-STAT信号通路 （需要募集（需要募集JAKJAK，STAT3STAT3入核）入核）18 4.Ser/Thr 4.Ser/Thr蛋白激酶型受体蛋白激酶型受体 能使正常表型细胞变成转化态能使正常表型细胞变成转化态TGFBSMAD入核入核促进细胞基质形成促进细胞基质形成细胞凋亡细胞凋亡纤维化纤维化肿瘤肿瘤EMTEMT转变转变19 5.

10、 5. 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)受体受体 细胞凋亡细胞凋亡 炎症反应炎症反应20 6. 6.离子通道型受体（配体门控通道离子通道型受体（配体门控通道) ) 囊泡与前膜融合囊泡与前膜融合递质释放递质释放入突触间隙入突触间隙AchAch与通道结合与通道结合Na+Na+通道打开，内流通道打开，内流后膜或者运动终板后膜或者运动终板产生动作电位产生动作电位神经或肌肉兴奋神经或肌肉兴奋21Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR核受体核受体22 以以G

11、G蛋白偶联受体 GPCRGPCR及信号通及信号通路为例细胞信号的具体过程路为例细胞信号的具体过程 23GPCRGHGrab2RasERKMEK24生长激素受体生长激素受体AcAc类神经递质的受体类神经递质的受体25Alfred G. GilmanMartin Rodbell1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者年医学和生理学诺贝尔奖获得者2627G蛋白蛋白 概念：概念： 细胞信号跨膜转导的细胞信号跨膜转导的“分子开关分子开关”，由，由 三个亚基组成。三个亚基组成。当当G G蛋白偶联受体与配体结合后，蛋白偶联受体与配体结合后， G G 解离，非活化形式的解离，非活化形式的G G -GDP-GDP

12、转变成活化的转变成活化的G G -GTP-GTP，活化之后激活下游的信号转导途径。，活化之后激活下游的信号转导途径。Gs： 激活激活ACACGq: 激活激活PLCGi ： 抑制抑制ACG12: 激活小激活小G蛋白蛋白 RhoGEF GGGDP28 G蛋白激活蛋白激活: GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活蛋白失活: GTP酶水解酶水解GTP29D30 GS AC/cAMP/PKAAC/cAMP/PKA GqG蛋白的下游信号蛋白的下游信号IP3 DAG磷脂酶C PIP2 31Adenylyl cyclase signal transduction pathwaycAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸

13、化磷酸化靶基因靶基因 转录转录腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强增加肝脏增加肝脏糖原分解糖原分解进入核内进入核内PKAPKA激活靶基因转录激活靶基因转录肾上腺素能受体肾上腺素能受体2受体受体 M受体受体激活激活AC抑制抑制AC活性活性抑制型受体抑制型受体32钙通道靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGqIP3DAGPLC磷脂酶磷脂酶C信号通路信号通路心肌和平滑肌细胞收缩心肌和平滑肌细胞收缩（内内) 肌质网膜肌质网膜IP3受

14、体受体Ca2+Ca2+33第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制一、细胞外信号异常一、细胞外信号异常二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常配体配体 受体受体 信号的级联放大信号的级联放大 效应效应 XXX34细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:过多过多谷氨酸谷氨酸门冬氨酸门冬氨酸NMDAR钙内流钙内流激活钙激活钙依赖的酶依赖的酶脑兴奋性脑兴奋性神经毒作用神经毒作用（细胞死亡）（细胞死亡）癜痫癜痫神经退行性疾病神经退行性疾病中枢中枢N-甲基甲基-D-天冬氨酸受体天冬氨酸受体35 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常: 缺乏缺乏胰岛胰岛 细细胞受损胞受损

15、胰岛素胰岛素高血糖糖尿病糖尿病(型型) )36u 通过Toll样受体(TLR)介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用u 理化因素诱导细胞损伤 紫外线、活性氧、创伤等 JNK、p38MAPK、Fas/FasL、P53病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激37 哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白，哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白，果蝇果蝇TollToll受体同源物，属固有免受体同源物，属固有免疫中的模式识别受体疫中的模式识别受体(PRR)(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识别别病原体相关分子模式病原体相关分子模式 ；胞内段为；胞内段为TIRTIR结构

16、域，参与启动信号转导。结构域，参与启动信号转导。 3839炎症相关信号通路炎症相关信号通路P65P50IkBIkBNF-kBNF-kB40 & 受体病：受体病： 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病 & 高敏：高敏： 受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。& 脱敏：脱敏： 受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。 二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常41 分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病遗传性受体病膜受体异常膜受体异常 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体

17、受体血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症ADH V2型受体型受体男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮c 视网膜色素变性视网膜色素变性视紫质视紫质进行性视力减退进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲遗传性色盲视锥细胞视蛋白视锥细胞视蛋白色觉异常色觉异常11111111 严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症IL-2受体受体链链T细胞减少或缺失，反复感染细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体 高血糖高血糖,血浆胰岛素正常或升高血浆胰岛素正常或升高核受体异常核受体

18、异常 cc 雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征雄激素受体雄激素受体不育症，睾丸女性化不育症，睾丸女性化Ccccccccc 维生素维生素D抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病维生素维生素D受体受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高甲状旁腺素增高Cccccccc cc甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓甲状腺功能减退，生长迟缓Cccccccc cc雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征 雌激素受体雌激素受体 骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症Ccccccc c糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体糖皮质激素受体 多

19、毛症多毛症,性早熟性早熟,低肾素性高血低肾素性高血 压压42自身免疫性受体病自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力重症肌无力 Ach受体受体活动后肌无力活动后肌无力cccccccccc自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退甲状腺功能减退cccccccccccccII型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高血糖，血浆胰岛素正常或升高高cccccccccccccccc艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体 色素沉着，乏力，血压低色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常

20、继发性受体异常 cccccccccccccc心力衰竭心力衰竭 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 心肌收缩力降低心肌收缩力降低cccccccccccccc帕金森病帕金森病 多巴胺受体多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高ccccccccccccccc肿瘤肿瘤 生长因子受体生长因子受体细胞过度增殖细胞过度增殖43受体异常疾病受体异常疾病1.(1)受体缺陷疾病受体缺陷疾病v 受体合成障碍受体合成障碍v 受体向胞膜运输受阻受体向胞膜运输受阻v 受体与胰岛素亲和力降低受体与胰岛素亲和力降低v 受体活性降低受体活性降低v

21、受体降低加快受体降低加快胰岛素受体基因突变胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反应性降低靶细胞对胰岛素反应性降低 (型糖尿病型糖尿病)遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病44受体异常疾病受体异常疾病1.（2）受体缺陷疾病）受体缺陷疾病v 中枢性尿崩症：中枢性尿崩症：ADHADH分泌减少分泌减少v 肾性尿崩症：肾小管对肾性尿崩症：肾小管对ADHADH反应性降低反应性降低因遗传性因遗传性ADH ADH 受体受体(V2(V2型型) )及受体后信号转导异常引起的多尿。及受体后信号转导异常引起的多尿。( (V V2 2R R减少减少或或功能缺陷功能缺陷）特点：特点：性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传男性儿

22、童发病男性儿童发病多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮血浆血浆ADHADH水平无降低也可增高水平无降低也可增高家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症45ADH ADH 的信号转导的信号转导 (signal transduction of ADH)ADHADHV V2 2受体受体激活激活GsGsACAC活性活性 cAMP cAMP PKAPKA激活激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP246受体异常疾病受体异常疾病1.（2）受体过度激活疾病）受体过度激活疾病组成型激活突变组成型激活突变（constitutively ac

23、tivated mutation） 受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变（缺陷）使细胞内特定信号通路过度激活。（缺陷）使细胞内特定信号通路过度激活。甲状腺机能亢进甲状腺机能亢进促甲状腺激素激素受体组成型突变促甲状腺激素激素受体组成型突变多食、消瘦、怕热、多汗、心悸、激动，甲状腺常以肿大为特征47受体异常疾病受体异常疾病2. 自身免疫性疾病自身免疫性疾病刺激型抗体刺激型抗体可可模拟模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如如Gr

24、aves病。病。阻断型抗体阻断型抗体该抗体与受体结合该抗体与受体结合后，可后，可阻断受体与配阻断受体与配体的结合体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。如桥本病、重症肌无力。48自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 因因抗抗TSH TSH (thyroid-stimulating hormone)(thyroid-stimulating hormone)受体受体的的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。v 刺激性抗体刺激性抗体模拟模拟 TSHTSH 的作用的作用v

25、 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v 女性女性 男性男性v 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼4950刺激性抗体刺激性抗体弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)51Graves 病病 70%85%52典型的典型的Graves 病人面容病人面容53桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻断性抗体与阻断性抗体与TSHTSH受体受体结合结合v 减弱或消除了减弱或消除了TSHTSH的作用的作用v 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v 甲状腺功能减退、黏液性水肿甲状腺功能减退、黏液性水肿54重症肌无力重症

26、肌无力（Myasthenia Gravis） 因存在抗因存在抗n-Achn-Ach受体的抗体受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。而引起的自身免疫性疾病。受累横纹肌稍行受累横纹肌稍行活动后即疲乏无活动后即疲乏无力，休息后恢复。力，休息后恢复。55机制机制 (mechanism)(mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗N N型型AchAch受体的抗体受体的抗体 阻断型抗体与阻断型抗体与AchAch受体结合受体结合 阻断阻断AchAch与其受体的结合与其受体的结合56受体异常疾病受体异常疾病3. 受体后的信号通路异常受体后的信号通路异常

27、霍乱霍乱(Cholera)烈性肠道传染病烈性肠道传染病严重：休克严重：休克57霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化GsGs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，核糖化，使使GTPGTP酶活性丧失酶活性丧失，不能将不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使GsGs处于不可逆激活处于不可逆激活状态状态, ,不断刺激不断刺激ACAC生生成成cAMP,cAMP,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至正常的含量可增加至正常的100100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白

28、构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。，引起严重腹泻和脱水。GTPGTPGDPGDPACAC外毒素使外毒素使GsGs精精aaaa201201核糖化核糖化ClCl- -、H H2 2O O58 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 与信号转导异常有关的疾病与信号转导异常有关的疾病 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病59uI I型糖尿病：型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病 胰岛胰岛B B细胞破坏，胰岛素绝对不足细胞破坏，胰岛素绝对不足u II II型糖尿病型糖尿病

29、由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。素反应性降低。 非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 胰岛素抵抗性疾病胰岛素抵抗性疾病60(1.)遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病 受体基因改变（突变）受体基因改变（突变）u 受体数量减少受体数量减少u 受体与胰岛素的亲和力降受体与胰岛素的亲和力降u 受体受体TPK活性降低活性降低(2 .) 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 阻断性抗体阻断性抗体(3 .)继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症(糖耐量异常糖耐量异常)（控制饮食）（控制饮食

30、）血糖过高血糖过高 胰岛素水平增高胰岛素水平增高 受体减少受体减少61原发性原发性G蛋白异常蛋白异常2.肢端肥大症肢端肥大症(acromegaly)和巨人症和巨人症(gigantism) 垂体腺瘤垂体腺瘤GsGs基因突变基因突变GTPGTP酶活性酶活性GsGs持续激活持续激活62v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大v面容丑陋面容丑陋631.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码如多种肿瘤组织中

31、发现有编码EGFR的原癌基因的原癌基因c-erb-B的扩增及的扩增及EGFR的过度表达的过度表达 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活的组成型激活 3. 3. 肿瘤肿瘤64细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小如小G蛋白蛋白Ras的基因突变的基因突变 使使Ras自身自身GTP酶活性下降酶活性下降 造成造成Ras-Raf-MEK-ERK通路通路的过度激活的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失生长

32、抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失65促增殖信号增多：促增殖信号增多： 牵张刺激牵张刺激 激素信号：激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径：参与的信号途径： 细胞内细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高等阳离子浓度增高 PKC激活激活 激活激活MAPK家族的信号通路家族的信号通路 激活激活PI3K通路通路 66钙通道靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGqIP3DAGPLC磷脂酶磷脂酶C信号通路信号通路心肌和平滑肌细胞

33、收缩心肌和平滑肌细胞收缩（内内) 肌质网膜肌质网膜IP3受体受体Ca2+Ca2+676869Adenylyl cyclase signal transduction pathwaycAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强增加肝脏增加肝脏糖原分解糖原分解进入核内进入核内PKAPKA激活靶基因转录激活靶基因转录肾上腺素能受体肾上腺素能受体2受体受体 M受体受体激活激活AC抑制抑制AC活性活性抑制型受

34、体抑制型受体70心肌交感神经密度心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶；酪氨酸羟化酶-R下调；下调；pHR对对CA反应反应Gs蛋白蛋白，功能，功能Gi蛋白蛋白 ，功能，功能 心肌肥大、心衰心肌肥大、心衰正常正常1RcAMPGsCA71 格列卫（格列卫（Gleevee)Gleevee) 抗抗ABLABL（酪氨酸激酶抑制剂）（酪氨酸激酶抑制剂） 慢性髓细胞性白血病、肠间质瘤慢性髓细胞性白血病、肠间质瘤 易瑞沙（易瑞沙（Gefinitib)Gefinitib)又名吉非替尼又名吉非替尼 抗抗EGGFREGGFR 非细胞肺癌（非细胞肺癌（NSCLC)NSCLC) Sorafenib 抗抗RAF/ERKRAF/E

35、RK与与VEGFVEGF：联合靶向药物：联合靶向药物 晚期肾细胞癌晚期肾细胞癌7273细胞信号转导、配体、受体细胞信号转导、配体、受体G G蛋白、蛋白、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体TollToll样受体样受体刺激性抗体、阻断性抗体刺激性抗体、阻断性抗体脱敏、高敏脱敏、高敏向下调节、向上调节向下调节、向上调节u掌握掌握：几个概念：几个概念u掌握掌握受体的种类，熟悉每种受体介导的信号通路受体的种类，熟悉每种受体介导的信号通路u掌握掌握细胞信号分子调节下游信号分子活性的方式细胞信号分子调节下游信号分子活性的方式u掌握：掌握：以两种疾病为例阐述发病的信号转导异常方式以两种疾病为例阐述发病的信号转导异常方式u熟悉高血压性心脏病心肌肥大和心衰的相关信号通路熟悉高血压性心脏病心肌肥大和心衰的相关信号通路u熟悉熟悉I I型、型、IIII型糖尿病相关的原理型糖尿病相关的原理74