利尿剂抵抗的处理策略PPT课件.pptx

1、利尿剂抵抗的处理策略心力衰竭中的心肾关系House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundations primer on kidney diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267Euro Heart J 2016, 37(27):212922002016年ESC心力衰竭指南4适应证 有液体潴留证据或曾有过液体潴

2、留的所有心衰患者均应给予利尿剂（I类，C级） 应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.51.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标2014中国慢性心力衰竭指南：HF-REF的药物治疗的药物治疗利尿剂利尿剂HF-REF的药物治疗利尿剂5首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损噻嗪类适用于有轻度液体潴留、伴有高血压袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱保钾利尿剂利尿剂利尿剂的可能副作用J Cardiovasc Med 2010，11:563570利尿剂抵抗的临床意义利尿剂抵抗的定义利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻利尿剂抵抗

3、又称利尿剂耐受，是指在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量的利尿剂不能达到理想的利尿效果。的利尿剂不能达到理想的利尿效果。理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr常规利尿剂剂量：呋塞米80mg/天利尿剂抵抗的发生机制利尿剂抵抗的发生机制襻利尿剂剂效襻利尿剂剂效曲线呈曲线呈S形，形，由三部分组成由三部分组成利尿阈值、有利尿阈值、有效利尿、最大效利尿、最大利尿效应。利尿效应。利尿剂抵抗的原因患者依从性差未按要求服药钠摄入过多药物吸收差充血性心力衰竭特发性水肿近曲小管分泌差肾衰及肾移植患者充血性心力衰竭老年人使用NSAIDs血流动力学因素低血压及休克低氧

4、血症降压药（ACEI）利尿剂量效曲线偏移充血性心力衰竭肾病综合征肝硬化对利尿剂慢性耐受应用NSAIDs利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素) u血液滤过（b）利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（aa）使用其它

5、袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）联合应用不同种类的利尿剂Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36联合应用不同种类的利尿剂Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高

6、张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b）托拉塞米托拉塞米高效：利尿效果是呋塞米的高效：利尿效果是呋塞米的2424倍；倍；长效：半衰期比速尿长，长效：半衰期比速尿长，半衰期为半衰期为3. 53. 5小时小时, , 每天可只用药每天可只用药1 1 次；次；口服生物利用度口服生物利用度(8090%)(8090%)高于速尿（高于速尿（50%)50%)。口。口服和非肠道给药疗效几乎相同；服和非肠道给药疗效几乎相同；极少出现极少出现“利尿剂抵抗利尿剂抵抗”现象；现象；主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿主要经肝脏代

7、谢，肾功能不全者安全性较速尿高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。塞米则延长。使用其他袢利尿剂使用新型利尿剂使用新型利尿剂：托伐普坦托伐普坦：托伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。功能损害倾向患者。对心衰伴低钠血症的患者能降低心血对心衰伴低钠血症的患者能降低心血管疾病所致病死率（管疾病所致病死率（bb类，类，B B级）。级）。建议起始剂量建议起始剂量7.57.515mg/d15mg/d。利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，

8、可以考虑：果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（aa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（持续静脉使用袢利尿剂（aa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注静脉应用利尿剂的剂量及调整利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利

9、尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：白蛋白J Crit Care 2014, 29 (2) :253259利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：白蛋白J Crit Care 2014, 29 (2) :253259利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：甘露醇uTuragam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋

10、塞在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉点滴。米及甘露醇静脉点滴。u该方案的起始剂量为该方案的起始剂量为20%甘露醇甘露醇250ml+呋呋塞米塞米100mg持续静脉点滴以使尿量达到持续静脉点滴以使尿量达到30ml/小时以上，必要时可剂量加倍。小时以上，必要时可剂量加倍。u初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，不易导致肾功能损害及低钠血症。不易导致肾功能损害及低钠血症。 Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4利尿剂抵抗的处理提高晶体渗透压：高张盐水u治疗组给予每日治疗组给予每

11、日2次的次的1.4%-4.6%的高张盐水的高张盐水150ml+呋塞米呋塞米250mg静脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。达到静脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。达到NYHA心功能心功能II级后，改为口服呋塞米级后，改为口服呋塞米50-125mg, bid。u高张盐水的浓度在血钠浓度高张盐水的浓度在血钠浓度125mEq/L、126-135mEq/L、135mEq/L患者分别为患者分别为4.6%、3.5%及及1.4-2.4%，但总容量，但总容量不变。不变。u结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院时间缩短，且无明显血肌酐水平升

12、高及肌酐清除率降低；远时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远期死亡率在高张盐水组也明显降低（期死亡率在高张盐水组也明显降低（12.9% vs 23.8%，P0.0001）。）。 Paterna S, et al. Am J Med Sci 2011;342(1):2737.利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血

13、液滤过（b）联合应用小剂量多巴胺的利尿效果利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b）利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持

14、续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b）尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.05速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90minLow组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/k

15、g/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min)肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率抑制集合管抑制集合管Na +重吸收重吸收抑制近曲小管抑制近曲小管Na+重吸收重吸收BNP提高肾小球滤过率扩张入球小动脉，收缩出球小动脉 肾小球毛细血管压增高，GRF扩张肾系膜细胞，增加肾小球 有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留醛固酮 加压素BNP利尿排钠作用部位资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38BL组：速尿(1mg/kg

16、/h) ，ivd 90minLow组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)血浆肾素活性血浆醛固酮浓度血浆cGMP浓度尿cGMP浓度速尿速尿+脑利钠肽资料来源：Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685BNP抑制速尿对RAAS的激活随机双盲对照试验研究* 与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI60

17、40200204060与基线比较的变化 (%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力； PCWP=肺毛细血管楔压； SVR=体循环阻力； SVI=心搏指数； CI=心脏指数 HR=心率脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱对照组 (n = 4)脑利钠肽 (n = 12) 资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-

18、1的过度分泌P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.00P0.001 1020040060080010001200肾素醛固酮去甲肾上腺素内皮素1ng/dL给药前给药后脑利钠肽药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显

19、著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑rhBNP降低左室充盈压，对心输出量、尿量和尿钠排泄也有一定疗效。有初步研究表明，与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速2016ACC/AHA 心衰管理指南rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南rhBNP降低体循环及肺循环阻力，降低左心及右心后负荷，同时具有利钠排尿作用，增加心排血量，无正性肌力作用不增加心肌耗氧2016低心排血量综合征中国专家共识rhBNP并非单纯的血管扩张剂，而是一

20、种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统2014中国心衰诊断和治疗指南权威指南推荐利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）心力衰竭的超滤治疗建议心力衰竭的超滤治疗建议中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2016，44（06）:477-482理论基础理论基础利尿剂面临的挑战利

21、尿剂面临的挑战 约约80%80%的的ADHFADHF患者使用利尿剂。患者使用利尿剂。 临床的难点：利尿剂抵抗（临床的难点：利尿剂抵抗（25-30%25-30%） 利尿效果利尿效果不佳不佳 产生低张尿，产生低张尿，清除钠清除钠的的作用作用较弱较弱 电解质紊乱电解质紊乱 神经内分泌神经内分泌系统系统激活激活 与利尿剂相关的致残与利尿剂相关的致残或死亡或死亡心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗适应症适应症ACC/AHA心力衰竭指南2013： 有明显容量超负荷的患者，用以纠正淤 血症状和液体潴留 对药物治疗无效的顽固性心力衰竭患者。中国心力衰竭诊断和治疗指南2014： 高容量负荷，且对利尿剂抵抗的患者

22、。心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗适应症适应症心力衰竭伴利尿剂抵抗或利尿剂缓解淤血症状效果不满意的心力衰竭伴利尿剂抵抗或利尿剂缓解淤血症状效果不满意的患者。患者。心力衰竭伴明显液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位心力衰竭伴明显液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位凹陷性水肿同时具备以下凹陷性水肿同时具备以下2 2项或以上的患者：项或以上的患者： 劳力性呼吸困难劳力性呼吸困难 阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸 肺部湿罗音肺部湿罗音 淤血肝肿大或腹水淤血肝肿大或腹水 颈静脉怒张颈静脉怒张10cm10cm X X线胸片示肺淤血、肺水肿或胸水线胸片示肺淤血、肺水肿或胸水因

23、近期液体负荷明显增加，导致心力衰竭症状加重的患者。因近期液体负荷明显增加，导致心力衰竭症状加重的患者。心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗时时 机机CHF患者早期开始超滤治疗，不必等到利尿剂治疗无效后。ADHF患者的超滤治疗研究 RAPID-CHF UNLOAD CARRESS-HF:针对心肾综合征，总体预后都很差。心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗总结：利尿剂的应用策略及利尿剂抵抗的处理u现行的CHF处理指南推荐利尿剂为ADHF的一线治疗u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺；u使用重组人脑利钠肽使用重组人脑利钠肽rhBNPrhBNP( (新活素新活素) ) u血液滤过。