心境稳定剂课件.ppt

1、心心 境境 稳稳 定定 剂剂抗躁狂和抗抑郁双重作用抗躁狂和抗抑郁双重作用预防复发的作用预防复发的作用不会引起躁狂与抑郁转相不会引起躁狂与抑郁转相不会导致发作变频不会导致发作变频概念Definition on mood stabilizer in Definition on mood stabilizer in guideline of BP (APA) guideline of BP (APA) ： 心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物(1994)(1994)，但在，但在20022002年第二版中，因未对心境稳定剂的概年第二版中，因未对心境稳

2、定剂的概念形成共识，没有给出确切定义念形成共识，没有给出确切定义中国双相障碍防治指南定义：中国双相障碍防治指南定义：心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂与抑郁转相，或导致发作变频的药作用，且不会引起躁狂与抑郁转相，或导致发作变频的药物物(2003)(2003)Antimanics Antimanics 抗躁狂药抗躁狂药 CadeCade于于19491949年首次发现锂盐能减轻躁狂症状（治年首次发现锂盐能减轻躁狂症状（治疗和预防复发）疗和预防复发） 19661966年丙戊酸钠用于治疗双相障碍年丙戊酸钠用于治疗双相

3、障碍 19711971年卡马西平用于治疗双相障碍年卡马西平用于治疗双相障碍候补心境稳定剂候补心境稳定剂 拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯 奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等等发展公认的心境稳定剂：公认的心境稳定剂：碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、丙戊酸盐和有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平具有心境稳定剂的性质卡马西平具有心境稳定剂的性质美国美国FDAFDA批准用于双相障碍的药物：批准用于双相障碍的药物：碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、奎硫平、碳酸锂、丙戊

4、酸盐、奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑和拉莫三嗪阿立哌唑和拉莫三嗪 托吡酯和加巴喷汀的疗效有待于进一步研究证托吡酯和加巴喷汀的疗效有待于进一步研究证实实发展公认的心境稳定剂公认的心境稳定剂发 展碳酸锂碳酸锂 (Lithium Carbonate)(Lithium Carbonate)发展治疗躁狂发作的首选药物，总有效率约治疗躁狂发作的首选药物，总有效率约707080%80%用于双相障碍（躁狂和抑郁）急性期治疗和维持治用于双相障碍（躁狂和抑郁）急性期治疗和维持治疗，尤其适用于有自杀观念者及双相疗，尤其适用于有自杀观念者及双相型患者型患者维持治疗能有效的降低自杀危险维持治疗能有效的降低自杀危险对单

5、相抑郁效果不佳，但有预防复发的作用对单相抑郁效果不佳，但有预防复发的作用难治性抑郁的辅助治疗难治性抑郁的辅助治疗对快速循环者效果欠佳对快速循环者效果欠佳治疗浓度与中毒浓度接近，需定期监测血锂浓度治疗浓度与中毒浓度接近，需定期监测血锂浓度起效较慢，需持续用药起效较慢，需持续用药2323周后才能显效周后才能显效控制兴奋及严重行为障碍效果差控制兴奋及严重行为障碍效果差对孕妇和儿童的影响较大对孕妇和儿童的影响较大长期大量服用引起甲状腺功能低下长期大量服用引起甲状腺功能低下与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度，与与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度，与SSRISSRI合用合用增加发生增加发生5-5-羟色胺综合征

6、的危险羟色胺综合征的危险碳酸锂的缺点碳酸锂的缺点发展用于治疗双相障碍的急性躁狂发作，特别是快速循用于治疗双相障碍的急性躁狂发作，特别是快速循环发作及混合性发作环发作及混合性发作对双相障碍有预防复发的作用对双相障碍有预防复发的作用丙戊酸盐与碳酸锂均是美国目前使用最为普遍的心丙戊酸盐与碳酸锂均是美国目前使用最为普遍的心境稳定剂。丙戊酸盐的疗效与碳酸锂相当，是碳酸境稳定剂。丙戊酸盐的疗效与碳酸锂相当，是碳酸锂疗效不佳或不能耐受患者较为理想的替换药物锂疗效不佳或不能耐受患者较为理想的替换药物丙戊酸盐丙戊酸盐(Valproate)(Valproate)发展丙戊酸盐的使用注意事项丙戊酸盐的使用注意事项不良

7、反应以胃肠道症状为主不良反应以胃肠道症状为主长期服用增加体重长期服用增加体重轻度的肝酶抑制作用轻度的肝酶抑制作用 可与其它心境稳定剂合用可与其它心境稳定剂合用可参考血药浓度调整剂量，有效治疗血药浓度可参考血药浓度调整剂量，有效治疗血药浓度为为5050125125 g/mlg/ml发展卡马西平卡马西平(Carbamazepine)(Carbamazepine) 治疗急性躁狂发作，适用于碳酸锂治疗无效、或治疗急性躁狂发作，适用于碳酸锂治疗无效、或快速循环发作或混合性发作患者快速循环发作或混合性发作患者可与碳酸锂合用，但剂量适当减小可与碳酸锂合用，但剂量适当减小没有证据表明卡马西平对双相抑郁有治疗作

8、用没有证据表明卡马西平对双相抑郁有治疗作用肝酶的诱导剂，与其他药物合用时会降低后者的肝酶的诱导剂，与其他药物合用时会降低后者的血药浓度血药浓度主要不良反应：镇静、共济失调、血液异常和胃主要不良反应：镇静、共济失调、血液异常和胃肠道症状肠道症状发展治疗急性躁狂发作：治疗急性躁狂发作： 锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究（锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究（n=179n=179）Bowden et al 1994Bowden et al 1994Mania rating scaleDays30301414PlaceboPlaceboDivalproexDivalproexLithiumLithiu

9、m141421217 7发展Patients Patients relapserelapse (%) (%)1-1-year outcomeyear outcomeDivalproex 84.8 Divalproex 84.8 29.9 g/ml 29.9 g/mlLithium 1.0 Lithium 1.0 0.48 mmol/l 0.48 mmol/lPlaceboPlacebo发展预防复发：预防复发： 锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究Bowden et al 2000Bowden et al 2000候选的心境稳定剂候选的心境稳定剂发 展候选的心境稳

10、定剂候选的心境稳定剂新型抗抽搐（抗癫痫）药物新型抗抽搐（抗癫痫）药物代表药物：拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯代表药物：拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯非典型（第二代）抗精神病药物非典型（第二代）抗精神病药物代表药物：奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮代表药物：奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮 阿立哌唑阿立哌唑发展拉莫三嗪拉莫三嗪(Lamotrigine(Lamotrigine，利必通，利必通) )安慰剂双盲研究（安慰剂双盲研究（n=195n=195）证实对双相抑郁的疗效）证实对双相抑郁的疗效可达可达51%51%，但对双相躁狂疗效欠佳，但对双相躁狂疗效欠佳单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循单一或与其

11、他心境稳定剂合用可治疗双相快速循环发作环发作难治性抑郁的增效剂难治性抑郁的增效剂随机对照研究证实有预防双相障碍的复发，抑郁随机对照研究证实有预防双相障碍的复发，抑郁 躁狂，已在躁狂，已在3030多个国家批准用于双相障碍多个国家批准用于双相障碍20022002年被年被APAAPA推荐为双相抑郁的一线用药推荐为双相抑郁的一线用药发展拉莫三嗪口服易吸收，拉莫三嗪口服易吸收，2.5hr2.5hr血药浓度达峰值，半血药浓度达峰值，半衰期约衰期约24hr24hr。主要代谢物为。主要代谢物为N-N-葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物对药酶没有影响。但卡马西平、苯妥英钠等可加对药酶没有影响。但卡马西平、苯妥英钠

12、等可加速其代谢，使半衰期缩短至速其代谢，使半衰期缩短至14hr14hr；而丙戊酸盐可；而丙戊酸盐可减缓其代谢，使半衰期延长至减缓其代谢，使半衰期延长至59hr59hr主要不良反应有皮疹（主要不良反应有皮疹（9%9%）、头痛头昏、共济失）、头痛头昏、共济失调、复视、困倦、无力、恶心及眼球震颤调、复视、困倦、无力、恶心及眼球震颤治疗剂量治疗剂量50mg50mg200mg/d200mg/d，常小剂量开始缓慢加用，常小剂量开始缓慢加用减少药物不良反应的出现，单次或多次服用减少药物不良反应的出现，单次或多次服用发展初步研究表明对双相躁狂发作具有治疗作用初步研究表明对双相躁狂发作具有治疗作用患者对常用心境

13、稳定剂缺乏疗效时可尝试加用该患者对常用心境稳定剂缺乏疗效时可尝试加用该药药治疗剂量：治疗剂量：800mg-1800mg/d800mg-1800mg/d，可达，可达2400mg/d2400mg/d，半，半衰期约衰期约5 5小时，分小时，分3 3次口服次口服不良反应主要有嗜睡、眩晕、共济失调不良反应主要有嗜睡、眩晕、共济失调该药不经肝脏代谢，较少药物相互作用该药不经肝脏代谢，较少药物相互作用目前缺乏大样本的对照研究，其治疗和预防作用目前缺乏大样本的对照研究，其治疗和预防作用有待于进一步研究加以证实有待于进一步研究加以证实发展加巴喷丁加巴喷丁(Gabapentin)(Gabapentin)THANK

14、 YOUSUCCESS2022-5-1519可编辑新型抗癫痫药，属氨磺基取代果糖衍生物，新型抗癫痫药，属氨磺基取代果糖衍生物，19961996年年美国上市，适用于部分发作性癫痫美国上市，适用于部分发作性癫痫口服吸收快，口服吸收快，2 2小时达峰浓度，半衰期约小时达峰浓度，半衰期约2121小时小时开放的联合治疗证实托吡酯具有治疗躁狂的作用开放的联合治疗证实托吡酯具有治疗躁狂的作用安慰剂对照研究未发现其疗效优于安慰剂安慰剂对照研究未发现其疗效优于安慰剂国内的临床研究也证实单药治疗的疗效不肯定国内的临床研究也证实单药治疗的疗效不肯定能否作为心境稳定剂用于双相障碍尚需进一步研究能否作为心境稳定剂用于双

15、相障碍尚需进一步研究发展托吡酯托吡酯(Topiramade(Topiramade，妥泰，妥泰) )奥氮平奥氮平(olanzapine, (olanzapine, 再普乐再普乐) ) 随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混合发作的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂合发作的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂的疗效相当（的疗效相当（TohenTohen等；等；19991999，20002000，20022002）20002000年美国年美国FDAFDA批准奥氮平治疗双相障碍躁狂发作批准奥氮平治疗双相障碍躁狂发作治疗剂量范围治疗剂量范围5m

16、g5mg20mg/d20mg/d不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验床试验现有的维持治疗的研究不支持其有预防复发的作用现有的维持治疗的研究不支持其有预防复发的作用发展SegalSegal等等(1998)(1998)双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效ChengappaChengappa等等(1998)(1998)综合综合9 9项临床研究资料，利培项临床

17、研究资料，利培酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70%70%SachsSachs等等(2002)(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂的研究表明利培酮联合心境稳定剂治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定剂，并具有良好的耐受性剂，并具有良好的耐受性20032003年年1212月月FDA FDA 批准利培酮作为单药和联合心境批准利培酮作为单药和联合心境稳定剂治疗躁狂发作的适应症稳定剂治疗躁狂发作的适应症20042004年底年底SFDASFDA批准利培酮治疗急性躁狂发作的新批准利培酮治疗急性躁狂发作的新适应症

18、适应症发展利培酮利培酮( (RisperidoneRisperidone，维思通维思通) ) 利培酮利培酮合并心境稳定剂合并心境稳定剂*p0.05; *p0.01; p=0.098 risperidone vs placebo MS = mood stabilizer1Sachs et al 20002Yatham et al 2000Total YMRS(meanchangefrombaseline)USA1INT2INTRevised sampleexcluding carbamazepine 0-2-4-6-8-10-12-14-16* (n=62)(n=54)*(n=47)(n=51)

19、(n=50)(n=72)(n=68)Placebo + MSRisperidone + MSHaloperidol + MS发展利培酮单药治疗急性躁狂发作利培酮单药治疗急性躁狂发作BL = 29; EP (RIS) = 18 LOCF analysis; *p0.001 vs PBO*基线基线第第3 3天天第第1 1周周第第2 2周周第第3 3周周利培酮利培酮安慰剂安慰剂0 02 24 46 68 810101212YMRS 总分改变总分改变Hirschfeld R et al. 美国精神病学杂志美国精神病学杂志 2004利培酮可明显改善躁狂症状，且起效快速（第利培酮可明显改善躁狂症状，且起效

20、快速（第3 3天）天）疗效疗效利培酮利培酮 4.1 0.1mg/dSachsSachs等等(2002)(2002)进行了为期进行了为期3 3周的合并治疗对照研周的合并治疗对照研究，发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相究，发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相躁狂发作比合用安慰剂的疗效好，单一治疗的疗躁狂发作比合用安慰剂的疗效好，单一治疗的疗效尚未确定效尚未确定对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实荟萃分析发现奎硫平改善精神病性抑郁的疗效好荟萃分析发现奎硫平改善精神病性抑郁的疗效好于利培酮和氯氮平于利培酮和氯氮平治疗剂量范围治疗剂量范围400mg400mg700mg/

21、700mg/日，分次口服日，分次口服主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压发展奎硫平奎硫平(Q(Quetiapineuetiapine, , 思瑞康思瑞康) )DelBello et al 2001DelBello et al 2001a asignificant group difference, t=-2.2, df=28, p=0.05significant group difference, t=-2.2, df=28, p=0.05VPA + placeboVPA + placebop p 0.010.01p p 0.0010.001remiss

22、ionremissionBaselineBaseline WeekWeek 6 6BaselineBaseline WeekWeek 6 6VPA + SeroquelVPA + SeroquelChange Change in YMRS in YMRS scorescore发展奎硫平合并心境稳定剂的疗效奎硫平合并心境稳定剂的疗效0 05 5101015152020252530303535能较好的控制急性躁狂，且起效迅速。临床资料显能较好的控制急性躁狂，且起效迅速。临床资料显示有效率在示有效率在59%86%59%86%，平均，平均67%67%临床上主要与心境稳定剂联合应用。对急性躁狂、临床上主

23、要与心境稳定剂联合应用。对急性躁狂、快速循环与混合发作具有较好的治疗效果快速循环与混合发作具有较好的治疗效果治疗剂量每日治疗剂量每日100 mg100 mg400mg400mg，分次口服，分次口服过度镇静、抗胆碱作用、体重增加、诱发癫痫、粒过度镇静、抗胆碱作用、体重增加、诱发癫痫、粒细胞缺乏症及引起细胞缺乏症及引起型糖尿病等不良反应使其应用型糖尿病等不良反应使其应用受到一定的限制受到一定的限制发展氯氮平氯氮平( (clozapineclozapine) )有关双相障碍的研究不多有关双相障碍的研究不多KechKech等等(1999)(1999)一项一项195195例的齐拉西酮与安慰剂的随例的齐拉

24、西酮与安慰剂的随机双盲对照试验，机双盲对照试验，3 3周结束时，齐拉西酮组明显改周结束时，齐拉西酮组明显改善躁狂症状，疗效显著优于安慰剂组善躁狂症状，疗效显著优于安慰剂组主要的不良反应是头痛、失眠和嗜睡，心电图主要的不良反应是头痛、失眠和嗜睡，心电图QTcQTc延长延长发展齐拉西酮齐拉西酮(z(ziprasidoneiprasidone) )齐拉西酮与安慰剂对照治疗急性躁狂齐拉西酮与安慰剂对照治疗急性躁狂Keck et al 1999Keck et al 1999-14-12-10-8-6-4-20071421Placebo (n=66)Ziprasidone (n=131)2 24 4* *

25、 * * * * * * * * * * * * * *p0.01; p0.01; * * * *p0.001 vs placebop0.001 vs placeboMean Mean changechangein MRSin MRSStudy dayStudy day发展20022002年年FDAFDA批准用于治疗精神分裂症批准用于治疗精神分裂症作用机理独特：与作用机理独特：与D D2 2和和D D3 3受体的亲和力非常强，有受体的亲和力非常强，有多巴胺受体调节剂之称。同时也作用于多巴胺受体调节剂之称。同时也作用于5-HT5-HT1a1a，2a2a受受体体JodyJody等（等（200220

26、02）报道）报道, , 阿立哌唑与安慰剂对照治疗阿立哌唑与安慰剂对照治疗急性躁狂发作，其疗效明显优于安慰剂急性躁狂发作，其疗效明显优于安慰剂KeckKeck等（等（20032003）对）对262262名双相障碍急性躁狂发作或名双相障碍急性躁狂发作或混合发作进行混合发作进行3 3周的双盲对照研究，结果显示阿立周的双盲对照研究，结果显示阿立哌唑的疗效明显优于安慰剂哌唑的疗效明显优于安慰剂20042004年已获年已获FDAFDA治疗双相障碍急性躁狂发作的适应治疗双相障碍急性躁狂发作的适应症症发展阿立哌唑阿立哌唑(aripiprazole)(aripiprazole)发展非典型抗精神病药物非典型抗精神

27、病药物治疗双相障碍治疗双相障碍 奥氮平奥氮平 - - 双盲对照双盲对照 利培酮利培酮 - - 双盲对照双盲对照 齐拉西酮齐拉西酮 限定的限定的双盲对照双盲对照 奎硫平奎硫平 - - 开放和双盲对照开放和双盲对照 氯氮平氯氮平 - - 开放试验开放试验 阿立哌唑阿立哌唑 双盲对照双盲对照治疗急性躁狂发作的临床试验：治疗急性躁狂发作的临床试验：迄今为止，尚无单药预防复发的双盲研究迄今为止，尚无单药预防复发的双盲研究NickNick等心境稳定剂与抗精神病药物合用预防双相等心境稳定剂与抗精神病药物合用预防双相情感障碍的复发比较研究情感障碍的复发比较研究 一年内复发率分别为一年内复发率分别为23%23%

28、、27%27%和和25%25%，三者没有，三者没有差别差别Nick CP, et al. NIMH, 2003非典型抗精神病药物预防复发非典型抗精神病药物预防复发发展单独使用心境稳定剂（单独使用心境稳定剂（N=157N=157）心境稳定剂合并经典抗精神病药（心境稳定剂合并经典抗精神病药（N=84N=84）合并非典型抗精神病药（奥氮平或利培酮）合并非典型抗精神病药（奥氮平或利培酮）（N=238N=238）如何选择心境稳定剂如何选择心境稳定剂根据自己的临床经验和对药物的熟悉程度根据自己的临床经验和对药物的熟悉程度双相障碍的临床相（躁狂、抑郁、混合状态、双相障碍的临床相（躁狂、抑郁、混合状态、自杀）

29、自杀）双相障碍的病期（双相障碍的病期（ 急性期、缓解期）急性期、缓解期）发作类型（发作类型（I I型、型、IIII型、快速循环）型、快速循环）躯体状况、年龄、经济状况躯体状况、年龄、经济状况选择小小 结结严格标准：严格标准：无论是急性期治疗还是预防，只有锂盐符合严格的无论是急性期治疗还是预防，只有锂盐符合严格的心境稳定剂的标准心境稳定剂的标准较为宽松的标准：较为宽松的标准：治疗双相躁狂发作：锂盐、丙戊酸盐、奥氮平、卡马西治疗双相躁狂发作：锂盐、丙戊酸盐、奥氮平、卡马西平、利培酮、奎硫平和阿立哌唑。平、利培酮、奎硫平和阿立哌唑。 治疗双相抑郁发作：锂盐、拉莫三嗪治疗双相抑郁发作：锂盐、拉莫三嗪预防：锂盐、拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸盐预防：锂盐、拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸盐Bauer MS. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:3-18. 发展谢谢！THANK YOUSUCCESS2022-5-1536可编辑