药物化学(全套课件740P).ppt

1、药物化学药物化学课程内容包括：课程内容包括：第一章第一章 绪论绪论第二章第二章 化学结构与理化性质化学结构与理化性质第三章第三章 化学结构与药物代谢化学结构与药物代谢第四章第四章 新药研究概论新药研究概论第五章第五章 镇静催眠药镇静催眠药第六章第六章 麻醉药麻醉药第七章第七章 抗帕金森病药抗帕金森病药第八章第八章 心血管药物心血管药物第九章第九章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第十章第十章 抗菌药等抗菌药等第十一章第十一章 抗病毒药等抗病毒药等第一章第一章 绪论绪论Introduction药物化学的研究对象和任务药物化学的研究对象和任务药物的分类和名称药物的分类和名称药物化学的历史药物化学的历史药物化学

2、的学习内容和学习药物化学的学习内容和学习 方法方法（一）药物：通常是低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。（二） 药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。药物化学与其他学科的关系 相关学科在药物化学发展史上所起的作用相关学科在药物化学发展史上所起的作用 药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于

3、生物化学，生物物理理论有机化学及药而其发展则受益于生物化学，生物物理理论有机化学及药理学的发展理学的发展, ,特别是近年来分子生物学、分子药理学、量特别是近年来分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果子生物化学取得的一系列成果, ,使人们对机体的认识从宏使人们对机体的认识从宏观进入到微观的观进入到微观的“分子水平分子水平”在药物化学的发展史中在药物化学的发展史中, ,相相关学科的影响是多方面的。关学科的影响是多方面的。1.化学 化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步,而化学药物之所以出现而化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他又是由

4、于染料化学和其他化学工业的发展化学工业的发展 。 通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理理,可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数能量和电荷密度法计算药物分子的轨道参数能量和电荷密度,用物用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数子的轨道参数,这些都已成为药物分子的化学结构这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式的重要表达方式 。2.医学

5、研究的基础科学 药理学毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活药理学毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性安全性和在体内的处置过程性安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型提供了动物模型 分子药理学和分子生物化学分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究则从分子水平上研究药物的作用与过程药物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作解析药物与受体部位的相互作用。用。 生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异,这种差异为合理地设计新药这种差异为合理地设计新药,尤其是研制具有

6、特异尤其是研制具有特异性选择作用的新药性选择作用的新药,提供了依据。提供了依据。3.计算机技术 应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计,可将构效关系的研究和药物可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平设计提高到新的水平 。 X-线结晶学计算化学和计算机图形学相结合线结晶学计算化学和计算机图形学相结合,可可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用位置和作用,为研究药物分子的药效构象诱导契合为研究药物分子的药效构象诱导契合和与受体作用的动态过程和与受体作用的动态

7、过程,提供了方便而直观的手提供了方便而直观的手段。段。 4.现代生物技术 建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领域中的应用。药领域中的应用。 帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质识机体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与机研究药物分子怎样与机体内的生物大分子相互作用。体内的生物大分子相互作用。 随着受体学说的证实随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明药物作用的确切靶位日益明确确,由此来指导药物的结构和功能研究由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助不仅帮助克服了化学模式

8、的缺陷克服了化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。药学领域中的应用开辟了广阔的天地。 （三）药物化学的研究内容（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特 性、稳定性研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系设计新的活性化合物分子寻求和发现新药 （四）药物化学的任务：四）药物化学的任务： 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学”寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。 “新药设计”创新药生产化学药物临床用药研究为有效利用现有

9、药物提供理论基础。 “临床药物化学”Pharmaceutical chemistry Medicinol chemistry二、药物的分类和名称：（一）药物的分类方法：按照来源分类 ：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等 按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等按疗效分类：按照化学结构分类： （二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名药物的商品名 是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。 药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。 又称国际非专利药名 (Int

10、ernational Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN) ，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的中国药品通用名称（CADN） 是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。 INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。 INN不能和已有的名称（包括商品名）相同， INN中对同一类药物常采用同一词干， CADN对这种词干规定了相应的中文译文。药物的通用名药物的化学名 药物的化学名

11、准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的有机化学命名原则命名，母体的选定与美国化学文摘(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同） 举例：药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 举例：化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通HONHC

12、OCH3如：盐酸硫胺（VitaminB1）氯化氯化-4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）嘧啶基）甲基甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐羟乙基）噻唑嗡盐酸盐三、药物化学的历史：发现阶段：19世纪末20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。发展阶段： 20世纪30年代60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。设计阶段： 20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴

13、学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rational drug design)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。药物化学的历史与现状药物化学的历史与现状 药物化学的起源药物化学的起源 近现代的药物化学近现代的药物化学（一）药物化学的 起源 炼丹术、炼金术对药物化学的贡献炼丹术、炼金术对药物化学的贡献中国的炼丹术 在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提速发展起来。

14、由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运而生了。下，炼丹术就应运而生了。 据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹土方，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦有炼丹土方，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而术兴起来了

15、，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。且要炼制长生不死之药。 到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的炼丹术家魏伯阳，著书炼丹术家魏伯阳，著书周易参同契周易参同契以阐明长以阐明长生不死之说。他说生不死之说。他说巨胜（胡麻）尚延年，还丹巨胜（胡麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，寿命保长久寿命保长久。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书真诰真诰。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，

16、著作进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作丹丹房诀要房诀要。这些炼丹术著作都有不少化学知识，。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。学变化的记载。阿拉伯的炼金术 唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。伯的炼金术。 伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国要是以亚力山大为中心的

17、赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德立德伊本伊本叶基德。叶基德。 欧洲的炼金术（alchemy） 西方的炼金术可追溯到希腊化时期，西方的炼金术可追溯到希腊化时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元大约生活在公元350至至420年的佐息年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。般地使金属出现人所企望的变化。 炼金术的意义 炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化

18、学发展史上起到了一定的积极作化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础 .（二）近现代的药物化学 发现阶段发现阶段(discovery) 发展阶段发展阶段(development) 设计阶段设计阶段(design)1.发现阶段 19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一在

19、煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。系列新的化合物。1856年，化学家帕金年，化学家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英，英)以苯胺为原料合成了苯以苯胺为原料合成了苯胺紫胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。成了一系列染料，发现了药物和香料。 19世纪发现的具有药效的生物碱有世纪发现的具有药效的生物碱有10余种余种 1817年，从吐根中提得吐根碱年，从吐根中提得吐根碱; 1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱年，从番木鳖中得到番木鳖碱; 1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁年，从金鸡

20、纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋从秋水仙种子中分离出秋水仙碱水仙种子中分离出秋水仙碱 1821年，从咖啡豆中得到咖啡因年，从咖啡豆中得到咖啡因; 1828年，从烟草中提取出尼古丁年，从烟草中提取出尼古丁; 1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因年，从鸦片中分离出那塞因与可待因; 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱年，从古柯树叶中得到古柯碱; 1871年，从山道年篙中得到山道年碱年，从山道年篙中得到山道年碱; 1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。 古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。 1865年，化学家洛逊(Los

21、sen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。 1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。 1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。 化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。 以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。1859年，化

22、学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥 Paul Ehrlich Pau

23、l Ehrlich （德）是体（德）是体液免疫的倡导者。由此认为液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获链学说共获19081908年的诺贝尔年的诺贝尔生理和医学奖。生理和医学奖。 通过构效关系的研究发现扑通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。疟奎、阿的平等合成抗疟药。606606抗病毒。抗病毒。Paul Ehrlich2.发展阶段百浪多息百浪多息 Pr

24、ontosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物磺胺复方磺胺甲恶唑片磺胺嘧啶 甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。对调整内分泌失调起重要作用。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 从药物化学的角度看从药物化学的角度看,这一阶段的成就

25、同有机化学的这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系理论和实验技术的发展有密切的关系。3.设计阶段 20世纪世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令成效并不令人满意。人满意。 物理化学和物理有机化学物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化生物化学和分子生物化学的发展学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和疫测定、质谱、

26、核磁共振和X-线结晶学的进步线结晶学的进步,以以及电子计算机的广泛应用及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善不断地升华和完善 。 1964年年Hansch和藤田以及和藤田以及Free-Wilson同时同时提出了定量构效关系的研究方法提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发成为药物化学发展的新的里程碑展的新的里程碑. 此外此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程用计算机辅助研究药物在体

27、内的过程,从整从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的离子通道的激动剂和阻滞剂的发现激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广前药原理和软药原理的广泛应用等泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。水平。前药原理和软药原理前药原理和软药原理 前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经

28、过代谢的生物转化，被转化化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。为有活性的药物。 如：百浪多息如：百浪多息 硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除药不能发生代谢失活，因此很难从

29、生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。学改造而制成软药后使用。二、我国药物化学的发展现状自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约以每年约20的发展速度递增，医药工业总产值由的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的年的64亿元增加到亿元增加到2000年的年的2330亿元。我国亿元。我国大中小规模的化学制药厂大中小规模的化学制药厂4 000余家，可以生产余家，可以生产24大大类原料药类原料药1400余种，制剂余种，制剂4000余种。我国的化学药余种。我国的化学药

30、物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。国的医药总产值还相当低，亟待发展。 化学合成药物研究的现状科研经费严重不足科研经费严重不足 医药工业规模太小，中小企业医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很系。大多

31、数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。专利药品的能力。 科研人才水平低，创新人才匮乏科研人才水平低，创新人才匮乏 大专院校，科研大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。之路。 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率合成药物研究选题

32、立项水平差，重复审报频率高高 大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。残酷的竞争之中。 制剂研制水平低制剂研制水平低 剂型单一，技术落后，辅料品剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市

33、场。而先进国家的医药总产值差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售则主要来源其制剂产品的全球销售。 取得的成就 平阳霉素、创新霉素平阳霉素、创新霉素 牛胰岛素牛胰岛素 联苯双脂联苯双脂 青蒿素青蒿素四、药物化学课程内容和学习方法： 根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：各类药物的发展讨论药物分类或化学结构类型药物化学结构与理化性质的关系药物化学结构与生物活性的关系各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点药物研究与开发的途径和方法第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性Chemical Structure

34、 and Pharmacologic Activity概 述 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段药物从给药到产生药效可分为三个阶段： 药剂相药剂相: 主要涉及到药物的释放主要涉及到药物的释放. 药物动力相药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除. 药效相药效相 : 主要涉及到药物主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用受体在靶组织的相互作

35、用.过程分类过程分类药剂相药剂相药动相药动相药效相药效相发生的过程药物的释放吸收分布代谢和排泄药物-受体的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。第一节 化学结构与理化性质 一、药物的分配系数P=CorgCw 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。 常用其对数lgP表示 巴比妥类最适lgP在2左右Corg

36、表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度 p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构. 由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合HXxlgP-lgP0,表示取代基具有疏水性， 0 ，表示取代基具有亲水性n1xHilgPlgP值具有加和性，化合物分子的分配系数等于各母体的分配系数与各取代基值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen为例 1苯+6甲基+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47二、药物的

37、解离度1.酸碱性 官能团一个分子可能有多个官能团，因而一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。具有酸和碱的双重性质。PkaPka表达了有机官能团的相表达了有机官能团的相对酸碱强度，而且还用于计算某给定对酸碱强度，而且还用于计算某给定pHpH时，药物的分时，药物的分子与离子个数之比。子与离子个数之比。2相对酸性强度 PKa 强酸和强碱能在水中完全的给予强酸和强碱能在水中完全的给予或接受一个质子，并生成相对应的共轭酸和共轭碱。或接受一个质子，并生成相对应的共轭酸和共轭碱。但是，中等的或弱的酸和碱不能全部给予或接受质子，但是，中等的或弱的酸和碱不能全部给予或接受质子，它们的分子和离子达到

38、某种平衡。它们的分子和离子达到某种平衡。 以PKa 表示。3 药物的解离度 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式脂溶性的和解离形式存在水溶性的.由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.酸性药物的解离HA+H2OA+H3O解离常数Ka，为3KaHAAOH对其进行推导得，pHPKAHAalg所以，对酸性药物而言，环境所以，对酸性药物而言，环境pHpH越小（酸性越强），则未越小（酸性越强），则未解离药物解离药物HAHA浓度越高浓度越高同理，对于碱性药物pKapHBHBl

39、g所以，对碱性药物而言，环境所以，对碱性药物而言，环境pHpH越大（碱性越强），则未越大（碱性越强），则未解离药物解离药物BB浓度越高浓度越高 药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。三 药物的水溶性1 氢键氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。性越大。2 解离解离 离子

40、离子- -偶极键偶极键3水溶性的预测水溶性的预测 （1）经验法）经验法 有机功能基的有机功能基的碳增溶势碳增溶势 （2）分配系数分析法）分配系数分析法 分配系数也能预测药物的水溶性。分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的药典关于水溶度的定义，溶解度大于定义，溶解度大于3.3%为溶解，相当于为溶解，相当于lgP指指0.5。因此。因此以以0.5为基准，小于为基准，小于0.5的为水溶性，大于的为水溶性，大于0.5的为水不溶的为水不溶性的性的。关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行为的理解，也有助于理解药物分子在

41、动力相和药效相的行为。在动力为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。第二节第二节 药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系 一、药物的转运一、药物的转运 除从静脉注射外除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少其他的给药途径都有吸收多少的问题的问题.此外此外,药物随血液循环流经各组织器官时药物随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到

42、一个动态分布平衡会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血液流经肾胆时药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿会有部分药物随胆汁和尿排出排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程经过这样的转运过程,最最终只有一部分药物到达作用部位终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体与靶组织的受体相互作用产生药效相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化进而从各种途径优化药物的生物利用度药物的生物

43、利用度,满足治疗对药物的各种要求有满足治疗对药物的各种要求有很大的意义很大的意义. 药药物物血液 药物游离型 结合型组织作用作用部位部位肌肉或皮下注射静脉注射口服肝消化道代谢排泄排泄重吸收重吸收分布 蛋白结合吸收吸收肠胃道、皮下、肠胃道、皮下、肌肉等部位肌肉等部位尿、胆汁、尿、胆汁、肺等部位肺等部位肾小管、肾小管、肝肠循环肝肠循环药物在体内的转运过程二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素 主要受两大因素的制约主要受两大因素的制约. 一是药物分子因素一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数

44、、电离如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学团之间的距离和立体化学. 二是药物在其中运行的生物学因素二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互作用作用,这种相互作用决定了药物的吸收这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消分布和消除特征除特征,决定了药物的生物利用度决定了药物的生物利用度.（一）药物吸收1.亲脂性的影响亲脂性的影响2解离度的影响解离度的影响（二）药物向生物作用部位的分布 药物进入血液后,必然要找

45、到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质, 如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数, 药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗, 相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.（三）药物的蛋白结合（三）药物的蛋白结合 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药物通过共价键和蛋白

46、结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键氢键，范范德华力，疏水键和离子键德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。 影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于游离药物浓度） 影响药物作用的持续时间。（四）（四） 药物从体内的消除药物从体内的消除 1、药物的肾排泄、药物的肾排泄 肾小球过滤：游离药物 肾小管重新吸收：亲脂性药物 肾小管的分泌：极性大的和离子型药物 2.药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄 主要为消除一些有机阴离子和阳离子 3.药物的肺排泄药物的肺排泄 挥发性和气态的药物 4.生物转化生物转化三、构效关系三、构效关系 就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对

47、药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。 第三节第三节 药效相的构效关系药效相的构效关系 药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构非特异性药和结构特异性药结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。 结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。 结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特

48、异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。 一、药物一、药物-受体的相互作用受体的相互作用药物分子必须要满足两个条件药物分子必须要满足两个条件: 1.到达体内受体。到达体内受体。 2.与受体发生特定的相互作用。与受体发生特定的相互作用。亲和力和内在活性亲和力和内在活性 1.药物-受体的亲和力 R+Dk1k2k3EK= k1/k2R为受体，为受体，D为药物，为药物，RD为药物为药物-受体复合物受体复合物k1为复合物缔合速度常数为复合物缔合速度常数K2为复合物解离速度常数为复合物解离速度常数K3为内在活性常数为内在活性常数K为药物为药物-受体的亲和力受体的亲和力 G=-RTlnKRD

49、 受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸等。如果药物分子中的电荷分布正好和酶、核酸等。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物。引力相互吸引，形成复合物。 衡量二者相互作用强弱的指标。 就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱。主要的相互作用类型包括偶极键偶极键,氢键和疏水作用氢键和疏水作用。 偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用

50、；氢键也是一种偶极作用，由于有方向性，氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用，疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢，排开各自界面上的极性液体，发生缔合使总界面变小，释放能量，这种作用就是疏水作用。2.药物的内在活性 激动剂 k1k2 k3较大 无活性物 k1k2 拮抗剂 k1k2 k30 部分激动剂 k1k2 k3较小3.影响药效强弱的因素分析 药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,