肌松药的发展、作用及应用进展-ppt课件.ppt
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1、肌松药的发展、作用及应用进展第二军医大学附属公利医院 郭建荣1PPT课件内容提要肌松药的历史肌松药作用机制肌松药的分类肌松药的起效及时效肌松药的代谢和清除临床常用肌松药新非去极化肌松药2PPT课件箭毒的发现1516年意大利传教士Anghera筒箭毒&葫芦箭毒德国化学家Boehm3PPT课件箭毒的发现箭毒的花叶和树箭毒的花叶和树4PPT课件箭毒的发现:两个有趣的实验两个有趣的实验1811年,英国年,英国Bancroft 和和 Brodie驴和风箱实验:箭毒引起动物死亡是使呼吸停止驴和风箱实验:箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年,法国生理学家年,法国生理学家Bernard青蛙实验:箭毒不影响感
2、觉神经系统,不直接作用于肌肉青蛙实验:箭毒不影响感觉神经系统,不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果:箭毒的可怕结果: 中毒者神志清醒而不能运动,一个不动的身躯静静地中毒者神志清醒而不能运动,一个不动的身躯静静地死去,而牺牲者始终具有意识,情感和智力一直存在,死死去,而牺牲者始终具有意识,情感和智力一直存在,死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。5PPT课件箭毒的发现Bernard的错误结论:箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年,伦敦大学药学院Dale和Bacq揭示箭毒奥秘:箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱,导致肌
3、肉麻痹6PPT课件箭毒的临床应用 1859年,箭毒用于治疗术后破伤风患者1869年, 箭毒用于治疗癫痫患者1941年,用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒惊厥1942年1月23日,加拿大蒙特利尔Homeopathic医院Griffith 和 Johnson 医生首次将箭毒用于临床麻醉报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验1943年,Cullen医生报道了131例全麻手术患者,给予右旋筒箭毒碱,麻醉效果满意,确立了箭毒能应用于临床麻醉7PPT课件其他肌松药的合成与应用 1948年,合成琥珀胆碱1952年,Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年,合成了加拉碘铵(gallamine) 随后半合成
4、的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine) 因为明显的心血管系统不良反应,停止临床麻醉应用1967年,Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 肌松作用强,无神经节阻滞,无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。8PPT课件外科手术谱的变化,心血管手术的普及对肌松药的要求1980年,维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)1982年,阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解1988年,研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床1989年,研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于
5、临床1991年,杜什溴铵(doxacurium)1994年,研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床1999年,瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用其他肌松药的合成与应用 9PPT课件 rapid onset flexible/controllable duration of action no histamine release no drug interactions useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or e
6、nzyme deficiency low cost, easy storage, easy administration.Properties of the ideal muscle relaxant10PPT课件Two approaches towards idea muscle relaxantTo findBetter NMBAsBetter reversal agentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex11PPT课件肌松作用的机制部位: 神经肌肉接头处或横纹肌运动终板受体: 突触后受体: 肌纤维兴奋与收缩 突触前受体: 参与运动神经的刺激 其它部
7、位受体: 心脏与植物神经系统 与不良反应有关12PPT课件神经肌肉接头神经肌肉接头13PPT课件接头后膜受体接头后膜受体14PPT课件竞争性阻滞作用非去极化肌松药的阻滞作用与乙酰胆碱竞争受体, 剂量依赖受体构型不改变, 离子通道不开放可逆的动态结合, 不利于乙酰胆碱可为抗胆碱酯酶逆转逆转后, 肌松药残留在N-M-J处15PPT课件竞争性阻滞作用去极化肌松药的阻滞作用类似Ach的作用不为胆碱酯酶分解终板膜持续去极化(化学兴奋膜)邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活其余肌纤维膜处于静息状态眼外肌除外16PPT课件非竞争性阻滞作用1)离子通道阻滞概念关闭型离子通道阻滞, 有待研究开放型离子通道阻滞 e
8、g: 潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度 加拉碘铵, 阿曲库铵, 琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用 维库溴铵阻滞离子通道几乎没有17PPT课件2)受体脱敏感阻滞接头后膜受体的敏感性下降受体与激动剂亲合力增加, 解离延缓具有正常功能的受体减少降低神经肌肉兴奋的传递增强非去极化肌松药的阻滞作用非竞争性阻滞作用18PPT课件3)相阻滞 概念 原因不明, 可能包括:4受体脱敏感阻滞4离子通道阻滞4对接头前膜受体的作用4后膜邻近肌纤维膜内外离子失衡 非竞争性阻滞作用19PPT课件肌松药的分类 阻滞性质: 去极化, 非去极化 作用时效: 超短时效, 短时效 中时效, 长时效 化学结构: 琥珀
9、胆碱 甾类 苄异喹啉类20PPT课件接头前膜烟碱样受体到目前为止还仅仅是一种假设60年代初,Koelle等首先提出生理作用: 正反馈机制4 Ach + 接头前膜受体: 促进Ach的转运和释放, 满足肌纤维对高频刺激的反应 4 非去极化肌松药+接头前膜受体: 影响正反馈机制, Ach转运和释放减缓, 阻滞程度增加, 肌张力降低 21PPT课件起效时间 概念 影响因素 药物效能: 反比 药物剂量: 正比 注约速度: 正比 病人循环功能等22PPT课件作用时效 临床作用时间(Dur25): Th25%恢复 药理学作用时间(Dur90):Th90%恢复 TOF比值70: T4 / T170%恢复 恢复
10、指数: T125%恢复T175%恢复23PPT课件 肌松药的代谢和清除途径 肌松药肌松药 时效时效 代谢代谢 清除清除 肾脏肾脏 肝脏肝脏琥珀胆碱 超短 血浆胆碱酯酶 2% 无米库氯铵 短 血浆胆碱酯酶 5% 无Rapacuronium 短 3-OH衍生物 20% 未知 (ORG9487) (ORG9488)维库溴铵 中 肝脏(3040%) 4050% 5060%罗库溴铵 中 主要经肝脏 70%阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 1040% 无顺式阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 16%24PPT课件 肌松药的代谢和清除途径肌松药肌松药 时效时效 代谢代谢 清除清除 肾脏肾脏 肝脏肝脏筒箭毒碱筒箭毒碱
11、长长 无无 80% 20%双甲基筒箭毒双甲基筒箭毒 长长 无无 98% 90% 90% 10% 25PPT课件26PPT课件27PPT课件临床麻醉中常用的肌松药临床麻醉中常用的肌松药28PPT课件理想肌松药的要求理想肌松药的要求 作用机理为非去极化阻滞作用机理为非去极化阻滞 起效快、时效短起效快、时效短 恢复迅速恢复迅速 无蓄积作用无蓄积作用 无心血管不良反应无心血管不良反应 无组胺释放作用无组胺释放作用 能被抗胆碱酯酶药逆转能被抗胆碱酯酶药逆转 高效能高效能 代谢产物无药理活性代谢产物无药理活性29PPT课件琥珀胆碱琥珀胆碱(Succinylcholine) 优点优点: 起效快起效快, 作用
12、时间短作用时间短 缺点缺点: 肌颤肌颤, 肌肉疼痛肌肉疼痛, 咬肌痉挛咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压升高眼内压和胃内压 作用时间延长作用时间延长 高钾和心脏停搏高钾和心脏停搏 恶性高热恶性高热 过敏性休克过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓第二个剂量引起心动过缓 30PPT课件潘库溴铵潘库溴铵(Pancuronium) 双季铵长时效甾类双季铵长时效甾类 ED95: 0.05mg/kg 起效起效: 35min, 临床时效临床时效: 7080min 主要经肝肾代谢和清除主要经肝肾代谢和清除 反复给药或连续输注有蓄积作用反复给药或连续输注有蓄积作用 轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用轻度解迷走及儿茶酚胺释放作
13、用31PPT课件哌库溴铵哌库溴铵(Pipecuronium) 长时效甾类长时效甾类 强度约强度约11.5倍于潘库溴铵倍于潘库溴铵 ED95: 0.045mg/kg 起效时间起效时间3.5min, 临床时效临床时效70110min 主要以原型经肾脏排出主要以原型经肾脏排出,少量经胆汁少量经胆汁 无心血管反应及组胺释放无心血管反应及组胺释放32PPT课件维库溴铵维库溴铵(Vecuronium) 单季铵中时效单季铵中时效 ED95: 0.040.05mg/kg 起效起效23min, 临床时效临床时效2540min 以原型或代谢产物经肝肾清除以原型或代谢产物经肝肾清除 3-羟衍生物具有肌松效应羟衍生物
14、具有肌松效应 长时间应用有蓄积作用长时间应用有蓄积作用 无心血管反应及组胺释放无心血管反应及组胺释放33PPT课件罗库溴铵罗库溴铵(Rocuronium) 中时效甾类中时效甾类 ED95: 0.3mg/kg 起效起效6090s, 临床时效临床时效2540min 主要经肝胆清除主要经肝胆清除,少量经肾脏少量经肾脏 轻微解迷走作用轻微解迷走作用 无组胺释放无组胺释放34PPT课件阿曲库铵阿曲库铵(Atracurium) 中时效苄异喹啉类中时效苄异喹啉类 含含10个同分异构体个同分异构体 ED95: 0.230.25mg/kg 起效起效3min, 临床时效临床时效2540min Hofmann降解及
15、非特性酯酶水解降解及非特性酯酶水解 对肝肾功能依赖小对肝肾功能依赖小 有组胺释放作用有组胺释放作用 N-四氢甲罂粟碱兴奋中枢四氢甲罂粟碱兴奋中枢35PPT课件 阿曲库铵的代谢途径阿曲库铵的代谢途径 阿曲库铵阿曲库铵 霍夫曼霍夫曼 酯水解酯水解 四元酸四元酸 四元单丙烯酸盐四元单丙烯酸盐 N-甲基罂粟碱甲基罂粟碱 四元醇四元醇36PPT课件米库氯铵米库氯铵(Mivacurium) 短时效双苄异喹啉类短时效双苄异喹啉类 含含3个立体异构体个立体异构体 ED95: 0.08mg/kg 起效起效23min, 临床时效临床时效1520min 血浆胆碱酯酶水解血浆胆碱酯酶水解,无肝肾依赖无肝肾依赖 有组胺
16、释放作用有组胺释放作用37PPT课件多库氯铵多库氯铵(Doxacurium) 长时效双苄异喹啉类长时效双苄异喹啉类 效能最强效能最强,ED95:0.0250.03mg/kg 起效起效1014min,临床时效临床时效90120min 主要以原型经肾脏清除主要以原型经肾脏清除 无心血管反应及组按释放作用无心血管反应及组按释放作用38PPT课件新非去极化肌松药新非去极化肌松药39PPT课件 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵(Cisatracurium) 商品名商品名:赛肌宁赛肌宁(Nimbex) 化学名称化学名称: (1R,2R)-2-2五亚甲双五亚甲双(氧碳基乙烯氧碳基乙烯)- (1,2,3,4-四氢四氢
17、 6,7-二甲基二甲基-1-藜芦基苄异喹啉藜芦基苄异喹啉)二苯磺二苯磺酸盐酸盐 分子式分子式: C65H82N2O18S2 分子量分子量: 1243.49 阿曲库铵的十种同分异构体之一阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占约占15%)40PPT课件 顺式阿曲库铵剂量顺式阿曲库铵剂量-反应曲线反应曲线 345671.21.31.41.51.61.71.8Log Dose(ug/kg)Probit41PPT课件顺式阿曲库铵的有效剂量顺式阿曲库铵的有效剂量(mg/kg)42PPT课件- 阿曲库铵阿曲库铵 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 研究研究 文献文献 研究研究 文献文献ED95(mg/kg) 0.247
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