线粒体病PPT课件.ppt

1、神经系统线粒体病研究进展1主要内容1.定义和发展史2.MtDNA的特点和发病机制3.主要临床表现4.常见类型5.辅助检查、诊断和鉴别诊断6.治疗和康复21、线粒体病的定义因遗传基因异常引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病。遗传方式:母系遗传、常染色体遗传和性连锁遗传。神经系统线粒体病是指以神经系统损害为主要临床病理特点的线粒体病3发病率 成年人mtDNA突变率为1/5000，而线粒体病核基因突变率为2.9/10万。我国至今没有线粒体病的流行病学资料，但mtDNA突变是我国遗传性视神经病最常见类型，mtDNA的3243点突变出现在1.69%的糖尿病患

2、者，国内多个医院几十、上百或上千例线粒体病的报道，提示该病并不十分罕见。4线粒体病研究史线粒体病研究史19511951年年LeighLeigh描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病19581958年年Kearns-ShyKearns-Shy描述描述KSSKSS综合征综合征 19621962年年Luft Luft 报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常19631963年年EngelEngel改良了高茂瑞染色方改良了高茂瑞染色方19661966年年PricePrice用冰冻切片进行用冰冻切片进行 MGT MGT

3、 染色染色1967 Coleman1967 Coleman通过酶组织化学诊断线粒体肌病通过酶组织化学诊断线粒体肌病 19691969年年Brandley Brandley 对脂肪代谢性肌肉病进行描述对脂肪代谢性肌肉病进行描述19711971年年EngelEngel发现发现 RRFRRF，电镜下线粒体堆积，电镜下线粒体堆积1972Hudgson 1972Hudgson 发现氧化代谢异常发现氧化代谢异常19751975年年Sengers Sengers 在线粒体病发现乳酸血症在线粒体病发现乳酸血症19771977年年ShapiraShapira首先报道线粒体脑肌病首先报道线粒体脑肌病1979197

4、9年年Morgan-HughesMorgan-Hughes发现线粒体呼吸链异常发现线粒体呼吸链异常1980Fukuhara1980Fukuhara报道报道MERRF MERRF 19811981年年AndersonAnderson测定人类测定人类mtDNAmtDNA的全长序列，提出母系遗传概念。的全长序列，提出母系遗传概念。19881988年年HoltHolt和和DiMauroDiMauro分别在患者发现分别在患者发现mtDNAmtDNA突变和缺失。突变和缺失。临床病理、生化、基因诊断临床病理、生化、基因诊断基因诊断基因诊断5国内国内 1986年陈清棠教授和林世和教授对线粒体病进行报导，郭玉璞

5、教授对病理进行报道。目前多家医院有能力对此病进行诊断，国内报道的线粒体相关文章有2000余篇， 研究手段包括生化、基因、病理、影像学和电生理检查，不仅诊断了目前已知的所有线粒体病类型，还首次发现了几个新的疾病亚型和基因突变。6MGT染色 1963年年Engel改良了改良了MGT染色染色，1966年年Price用用冰冻切片进行冰冻切片进行MGT染色染色7酶组织化学染色酶组织化学染色1967 Coleman建立酶组织化学染色方法建立酶组织化学染色方法8电镜检查1971年年Engel发现发现RRF，电镜下线粒体堆积，电镜下线粒体堆积9其他器官存在病变 皮层的海绵样改变10脑活检一般不用于诊断 皮质深

6、部的层样损害，并非板层样坏死 11mtDNA基因检查12主要内容1.定义和发展史2.MtDNA的特点和发病机制3.主要临床表现4.常见类型5.辅助检查、诊断和鉴别诊断6.治疗和管理13线粒体病的基因分类 核DNA缺陷 MtDNA缺陷 MtDNA和核DNA间的信号传递障碍 底物转运或利用障碍 蛋白运输障碍 三羧酸循环障碍 氧化磷酸化耦联障碍 呼吸链缺陷14线粒体功能改变15主要内容1.定义和发展史2.MtDNA的特点和发病机制3.主要临床表现4.常见类型5.辅助检查、诊断和鉴别诊断6.治疗和康复16一般临床表现 发病年龄 婴儿: Leigh病、Alper病 儿童: MELAS; MERRF; L

7、eigh；肌病和心肌病；KSS 成人: 进行性眼外肌瘫痪; MELAS17神经系统 中枢神经 共济失调 癫痫发作 肌张力异常 偏头痛 精神运动倒退 痴呆 发作性脑病 肌肉 疲劳 肌无力 横纹肌溶解 周围神经: 感觉神经病 自主神经病18其他器官 眼部 眼外肌瘫痪 视力或视野： 皮层盲 色素性视网膜病 视神经病 耳 听力下降 身材矮小 糖尿病 心脏 传导阻滞 心肌病 消化系统 假性肠梗阻 肝功能衰竭19主要内容1.定义和发展史2.MtDNA的特点和发病机制3.主要临床表现4.常见类型5.辅助检查、诊断和鉴别诊断6.治疗和管理20临床分型1.线粒体肌病2.线粒体脑肌病3.线粒体神经病4.线粒体脑病

8、21（一）线粒体肌病1、慢性进行性眼外肌瘫痪2、线粒体肢带型肌病3、线粒体胃肠肌病221、慢性进行性眼外肌瘫痪CPEO 母系或常染色体遗传。 多在青少年期缓慢发病。 单纯CPEO：对称性持续性眼睑下垂和眼球活动障碍，逐渐出现吞咽困难、四肢近端无力 CPEO叠加：听力下降、轴索性神经病、共济失调、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白内障。 23242、线粒体肢带型肌病MLGM 母系异常 多在儿童或青少年发病 主要表现为四肢近端肌无力、运动不耐受及肌痛，休息后好转 可以伴随其他系统非特异性受累表现253、线粒体胃肠肌病MGID 以胃肠道症状为主要表现，伴随进行性消瘦，有时轻度腹泻。 肌酶升高或正常，血

9、乳酸升高。全消化道造影显示胃下垂，小肠蠕动功能亢进。 EMG示肌源性损害，神经传导速度正常。 头颅MRI正常。2627（二）线粒体脑肌病1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维3、Kearn-Sayre综合征。4、线粒体神经胃肠脑肌病。281、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作，MELAS 母系遗传，男:女=1.53:1 发病多数在2-31岁之间，极少在40岁后。 反复卒中样发作，多种类型的癫痫发作、智能发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐和发热是最常见症状。 伴随四肢疲乏无力、听力下降和身材矮小等，出现糖尿病、心肌病、肾病、视网膜病、胃肠病。可以重叠Leig

10、h综合征。 在发病后10-15年死亡。292、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维MERRF 母系遗传 多见于儿童 表现为各种癫痫发作 伴随肌无力、共济失调、耳聋、智力低下、视力下降，偶尔伴发多发性对称性脂肪瘤。 可以叠加MELAS。303、Kearn-Sayre综合征KSS 母系遗传 20岁前发病。 先持续性眼外肌瘫痪，而后视网膜色素变性导致的视力下降以及心脏传导阻滞导致的心慌胸闷症状 伴随肢体无力、小脑性共济失调、神经性耳聋以及智能减退。 多因心脏病而猝死。314、线粒体神经胃肠脑肌病MENGIE 常染色体隐性遗传 发病年龄多在青少年期。 先有胃肠神经病，表现为腹泻、便秘或周期性的假性肠梗阻或胃瘫，导

11、致消瘦或恶病质。 伴随眼外肌瘫痪，表现为眼睑下垂和眼球活动障碍。 常存在周围神经病和感音神经性耳聋。32（三）、线粒体脑病 1、Leigh综合征 2、Alpers综合征 3、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征331、Leigh综合征LS 母系或常染色体遗传， 多见于婴幼儿，偶尔出现在青少年以及成年人。 精神和运动发育延迟、运动功能倒退或肢体无力以及癫痫发作是最常见症状， 伴随眼球活动障碍、共济失调、视力下降和听力丧失，随疾病发展出现呼吸节律异常或呼吸衰竭。 可以重叠其他类型线粒体病的表现。 一般在发病后数年死亡，个别患者呈良性病程。34病理改变模式 基底节型：基底节受累早于脑干，也可以伴随白质损

12、害； 脑干型：脑干先受累，伴或不伴基底节以及白质受累； 白质型：基底节完整，脑干在后期累及。352、Alpers综合征AS 常染色体隐性遗传， 多在出生后数月或2岁内发病。 进行性发展的脑病，出现运动和智力发育倒退、难治性肌阵挛或局灶性运动性癫痫发作和共济失调。 伴随肝脏功能障碍，出现致死性肝性脑病， 多数患者在11岁前死亡。363、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征，MSCAPS 常染色体隐性遗传 在儿童和青少起病 主要表现为共济失调、癫痫发作和智力发育倒退。 伴随肌张力障碍。37（四）线粒体神经病 1、Leber遗传性视神经病 2、神经源性肌萎缩共济失调色素视网膜病变综合征 3、感觉性共济失

13、调神经病伴随眼外肌瘫痪381、Leber遗传性视神经病LHON 母系遗传 发病年龄5-55岁。 85%的患者为男性，急性或亚急性发病 双侧视力同时或先后出现减退，中央视野丧失，周边视力保存，伴色觉障碍。 伴随心脏传导阻滞、痉挛性截瘫或肌张力障碍，也易于合并多发性硬化。392、神经源性肌萎缩共济失调色素视网膜病变综合征，NARP 母系遗传 儿童到成年发病 四肢远端感觉障碍、肢体无力和腱反射消失以及小脑性共济失调。视网膜色素变性导致夜间视力下降。 伴随痴呆、癫痫发作、肌张力障碍和感音神经性耳聋。403、感觉性共济失调神经病伴随眼外肌瘫痪，SANDO 常染色体隐性遗传 一般成年发病 出现感觉性共济失

14、调症状， 伴随构音障碍或吞咽困难以及眼外肌瘫痪，部分患者出现四肢无力41（五）线粒体病的家族史特点 常染色体遗传的线粒体病，其家族内可以出现类似发病者。 母系遗传的线粒体病，其家族内的发病者在临床表现上具有非常大的差异，可以单独出现听神经病、糖尿病、肝病、心脏病等单器官病。42mtDNA丢失突变综合征 好发于婴儿或儿童早期具有隐性 遗传特点以累及组织出现线粒体复制数目减少为特点的一组疾病。包括： 肝脑病 肌病 脑肌病 神经胃肠病43mtDNA缺失突变综合征 包括三个存在相互重叠的表型 ，分别是 Kearns-Sayre 综合征 Pearson 综合征 进行性眼外肌瘫痪 偶尔Leigh 综合征4

15、4主要内容1.定义和发展史2.MtDNA的特点和发病机制3.主要临床表现4.常见类型5.辅助检查、诊断和鉴别诊断6.治疗和康复45（一）辅助检查（一）辅助检查1.生化检查2.电生理检查3.影像学检查4.病理检查5.基因检查461、生化检查 在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般轻度升高。 伴肾脏受累查尿常规，可以发现蛋白尿。 伴糖尿病可以发现血糖升高。 伴肝脏损害可以发现转氨酶升高。 多数患者出现血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小运动量试验，筛选患者有很高特异性，但敏感性较差。 线粒体病标志物：纤维母细胞生长因子21可以作为筛查的敏感标志物，但不能用于预测特定疾病的发展以及预后 线粒体呼吸链酶复合体亚单位

16、活性测定：采取新鲜组织标本或培养的患者细胞，出现下降或缺失为异常，但仅出现在部分线粒体病亚型。472、电生理检查 伴肌无力患者进行肌电图检查，肌源性损害，神经源性损害提示伴周围神经损害。 周围神经传导速度检查，可以发现运动或感觉神经的动作电位波幅下降，提示存在轴索性神经病变。 视觉和听觉诱发电位检查发现视神经或听神经损害。 脑电图弥漫性或灶性异常，或癫痫样放电。 CPEO一般3-5年复查一次心电图，而KSS应当常规进行心电图检查，可以发现各种传导阻滞等改变483、影像学检查 MELAS的头MRI显示卒中样发作期在颞、顶、枕叶的大脑皮层以及皮层下白质出现长T2信号，病灶可以动态变动，可有局部脑萎

17、缩。CT可见双侧基底节钙化。 Leigh病显示双侧基底节、中脑导水管周围、四脑室底部对称长T2信号，少数患者存在脑白质弥漫性异常。 KSS多表现为脑萎缩，皮层下白质以及丘脑、基底节和脑干的长T2信号。 MNGIE的脑白质营养不良改变， Alpers综合征多表现为脑萎缩以及皮层下白质长T2信号，以顶叶和枕叶为主。MRS 可见乳酸峰。 对伴随心脏损害的患者应当常规进行心肌MRI检查，发现亚临床的心肌病改变。49MELAS的皮层损害50Leigh病的基底节损害对称性的纹状体以及脑干出现长T1和T2信号的病灶。51线粒体胃肠脑肌病的白质损害524、病理检查 一般取肢体近端肌肉，标本进行冰冻切片的组织学

18、和酶组织化学染色。可见破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染的肌纤维或血管、细胞色素氧化酶C阴性肌纤维以及深染的肌纤维，上述改变也以出现在其他神经肌肉病。 年龄大于40岁的正常人可以出现个别细胞色素氧化酶C阳性的破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染肌纤维以及细胞色素氧化酶C阴性肌纤维。 许多核基因突变导致的线粒体病没有骨骼肌的形态学改变。 535、基因检查mtDNA突变率在不同组织存在巨大差异，需要依据线粒体病的类型选择不同组织标本进行检查。在MELAS重点查mtDNA的A3243G点突变，在MERRF重点查mtDNA A8344G点突变，母系遗传的Leigh 病和NARP主要查mtDNA T8993C突变，散

19、发型CPEO、KSS、SANDO重点查mtDNA片段缺失，LHON重点查mtDNA G11778A及T14484C突变。MSCAPS、Alpers综合征以及CPEO叠加综合征重点查核DNA的-聚合酶基因。老年人可以出现少量mtDNA小片段的丢失，属于正常老化没有典型临床表现特点的mtDNA致病突变，为mtDNA突变携带者。54确定致病性突变确定致病性突变 全mtDNA测序的结果分析是诊断的瓶颈 1. 突变的碱基有明显的功能重要性； 2. 异质性的存在；异质性的程度和临床生化严重程度正相关 3. 正常对照人群中未能发现； 4.有类似表现的其他家系中发现相同突变； 5. 该突变本身可引起呼吸链缺损

20、。 55不同线粒体病的助检查项目56（二）诊断和鉴别诊断 线粒体病具有多系统损害的临床特点，依据临床表现以及常规的MRI或电生理改变，可以考虑到线粒体病的可能性。而后进行线粒体病生物标志物测定、线粒体基因和呼吸链复合体功能检查， 如果发现的异常具有致病性，而非老化或继发性改变，即可确定诊断并进行分型。 有些伴肌肉损害的患者需要通过肌肉活检加以证实。57线粒体病诊断流程581、线粒体肌病 临床表现、肌电图有所提示，而后通过肌肉活检和基因检查明确诊断 CPEO在临床上的鉴别诊断主要包括出现眼外肌瘫痪的重症肌无力、眶肌炎、眼咽远端型肌营养不良以及Fisher综合征。 线粒体肢带型肌病在临床上的鉴别诊

21、断主要是脂肪累积性肌肉病、糖原累积性肌肉病、肢带型肌营养不良、肌原纤维肌病以及多发性肌炎。 有时肢带型肌营养不良、肌原纤维肌病以及多发性肌炎可以伴随出现肌纤维内的线粒体聚集，基因检查一般都是多发小片段丢失。592、线粒体脑肌病 临床和影像学有所提示，依靠肌肉活检或基因检查诊断。 MELAS需要鉴别病毒性脑炎、糖皮质激素反应性脑病、脑小血管炎、Moyamoya病、静脉血栓形成、癫痫后脑病、甲基丙二酸血症、高氨血症。 MERRF要和其他原因导致的共济失调伴随癫痫发作的疾病进行鉴别，特别是伴随癫痫的小脑性共济失调以及其他有机酸尿症。 MNGIE主要需和其他慢性胃肠道疾病鉴别。603、线粒体神经病 临

22、床和神经电生理检查有所提示，主要依靠基因检查明确诊断。 LHON需要排除视神经炎、以及其他系统性疾病伴随视神经损害。 NARP需要排除其他类型的遗传性小脑性共济失调，特别是脊髓小脑性共济失调7型； SANDO主要需要排除其他慢性进行性眼外肌瘫痪叠加综合征以及Fisher综合征。614、线粒体脑病 临床和影像学有所提示，依靠基因检查确诊。 Leigh综合征排除其他Leigh样综合征，包括伴随基底节损害的生物素硫胺素反应性基底节病、有机酸尿症、病毒感染以及免疫疾病等。 Alpers综合征在临床上主要和高氨血症或其他儿童肝脏功能衰竭伴随脑病进行鉴别； MSCAP在临床上主要需要排除其他类型的脊髓小脑

23、性共济失调。62主要内容1.定义和发展史2.MtDNA的特点和发病机制3.主要临床表现4.常见类型5.辅助检查、诊断和鉴别诊断6.治疗和管理63治疗和管理治疗和管理1.饮食治疗2.运动治疗3.慎用药物4.药物治疗5.症状治疗64（一）饮食治疗 应当保持充足的饮食以维持能量代谢的平衡和稳定 避免饥饿，高脂肪低糖饮食 在MELAS发作期需要生酮饮食65（二）运动疗法 不要在空腹或饥饿状态下过度活动或用脑，其时间控制在12小时内，防止诱发代谢危象。 有氧耐力锻炼提高肌病患者的肌力以及降低mtDNA突变比例，有利。 一般从低强度短时间的锻炼开始，逐渐增加锻炼的强度和持续时间，发热、肌肉疼痛、肌肉痉挛都

24、不宜锻炼。66（三）慎用药物 抗病毒药物，拉米夫定、替比夫定和齐多夫定等；干扰素类药物；心血管药物，利多卡因、卡维地洛、奎尼丁、异丙肾上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和玛多明；抗肿瘤药物，异环磷酰胺、卡铂；大剂量长时间糖皮质激素；抗菌素，利福平、氨基糖甙抗菌素、氯霉素、阿霉素、四环素；他汀类药物；双胍类降糖药物；抗癫痫药物，鲁米娜、苯妥英、卡马西平、奥卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸钠、苯巴比妥。67（四）针对线粒体的药物治疗 1、抗氧化、清除自由基类：醌类药物，辅酶Q10和艾地苯醌，分次随餐服用, 大剂量的艾地苯醌主要用于HLON早期； 维生素E。 2、补充代谢辅酶类：瓜氨酸和

25、精氨酸,主要用于MELAS；亚叶酸，主要用于KSS治疗；维生素B1，对丙酮酸脱氢酶缺陷的患者有较好疗效，对呼吸链酶复合体I缺陷的线粒体病也有治疗效果；维生素B2，对二氢硫辛酰胺脱氢酶缺陷导致的线粒体肌病有效，单纯呼吸链复合体II缺陷的患儿尤其有效。68线粒体病常用药物69（五）症状性治疗 1、癫痫的治疗 2、心脏病治疗 3、手术治疗701、癫痫的治疗 与其它病因导致的癫痫的治疗原则基本一致 拉莫三嗪、苯二氮卓类、托吡酯和左乙拉西坦均可用于线粒体病患者的癫痫治疗 拉莫三嗪和左乙拉西坦为治疗MERRF的一线药物712、心脏病治疗 行心脏起搏器治疗 患室性心动过速或肥厚性心肌病伴严重低血压的患者，可

26、安装植入式心脏复律除颤器 存在冠状动脉病变或外周血管硬化的患者需行血管介入治疗723、手术治疗 上睑下垂以及斜视症状，手术长期效果。 环咽喉肌失迟缓导致KSS出现吞咽困难，切除部分肌肉后可改善。 耳聋患者佩戴助听器无效时可植入耳蜗。 心肌病经过评估后可以进行心脏移植。 患者可以接受全身麻醉。 保持电解质稳定，避免代谢紊乱及酸中毒。 术前禁食期间应静点含糖液以避免出现分解代谢增强，加重线粒体功能障碍73总结 线粒体病依然是一个复杂而难以诊断的疾病，解决临床和基因检查的衔接问题，许多新类型将在大家的努力下不断被发现 其治疗是一个综合性处理，缺乏能量是关键，开源节流是主要措施。 需要相互合作，明确疾病的临床发展规律，需要和基础研究者合作探索发病机制7475