制药企业验证[1]课件.ppt

1、2022-4-27制药企业验证1制药企业验证制药企业验证制药企业验证1 一 验证的定义 二 验证的目的 三 验证的分类 四 验证的内容 五 验证的程序和方法 六 附一 药厂HVAC设计 七 附二 口服车间空调系统验证制药企业验证1一 验证是什么？ SFDA定义二： 证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 FDA定义一：验证就是提供有依据的保证去取得充分的证据，并把这些证据编制成正式的文件，以保证所考察的工作正在做或将要做规定所要做的。返回目录制药企业验证1二 为什么要验证 为什么制药行业要如此重视验证的工作呢？ 1 政府规定 (GMP) 2 质

2、量的保证 3 降低成本 实质上验证可以理解为一种增值的活动。？返回目录制药企业验证1三 验证分类 按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可 以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。 1.前验证 Prospective Validation 指一项工艺、一个过程、一个单 位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。验证分类验证分类返回目录制药企业验证1 同步验证Concurrent V 为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用

3、这种验证方式的先决条件是： 有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好； 对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。返回目录制药企业验证1 回顾性验证 Retrospective V 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。 当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。返回目录制药企业验证1 回顾性验证应具备必要的条件是： 有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。 检验经过验证，检验结果可以用数值表

4、示，可以进行统计分析； 批记录符合的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。 有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，净区的级别，分析方法，生物控制等。返回目录制药企业验证1 再验证 Revalidation 再验证指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证：（）关键设备大修或更换。（）批次量数

5、量级的变更。（）趋势分析中发现有系统性偏差。（）生产作业有关的变更。（）程控设备经过一定时间的运行。返回目录制药企业验证1四 验证的内容 厂房设施的验证 药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。也就是指药品生产所需的环境条件。 1 空气净化系统验证 2 气体系统验证 3 水系统验证返回目录制药企业验证1四 验证的内容 设备验证 目的

6、 设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。 片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等。返回目录制药企业验证1四 验证的内容 工艺验证 目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证

7、试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。返回目录制药企业验证1四 验证的内容 清洗验证 检验方法验证 产品验证 原料药的生产验证 物料的验证 计算机验证 返回目录制药企业验证1五 怎么来做验证 验证工作基本程序验证工作基本程序1、验证组织 根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员参加的验证小组。验证小组由企业验证总负责人，即主管验证工作的企业领导人担任。2、验证步骤 a验证项目的立项 验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部门或验证小组提出，验证总负责人批准立项。 ？返回目录制药企业验证1 b具体步骤 （1）制订验证主计划(VMP)和验证方案(VP) 验证方案由验证小

8、组专业人员草拟，主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批准。 （2）组织实施 （V-model） 验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。返回目录制药企业验证1 VP内容返回目录制药企业验证1返回目录制药企业验证1V-MODEL返回目录制药企业验证1 （3）验证结果的临时性批准 由于验证的书面总结和审批需要较长时间，因此，在验证实验完成后，只要结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产。因验证需要而

9、处于待验的产品，经过质管部门审核，也可以按验证结果决定是否可以出厂。 （4）验证报告及审批 验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总负责人签署批准生效。返回目录制药企业验证1 (5) 建立验证档案 将每件验证工作的相关文件归档，建立完整的验证档案。返回目录制药企业验证1 系统的验证文件系统的验证文件 用户需求文件 URS GMP风险分析 RA 项目及验证计划 PQP 设计确认 DQ 安装确认 IQ 运行确认 OQ 性能确认 PQ 验证报告 VR返回目录制药企业验证1 URS返回目录制药企业验证1 URS返回目录制

10、药企业验证1 RA返回目录制药企业验证1 RA 内容内容返回目录制药企业验证1 RA 内容内容返回目录制药企业验证1 PQP 项目验证计划项目验证计划返回目录制药企业验证1 DQ返回目录制药企业验证1 IQ 安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查， 以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。从原则上看，安装确认包括两方面的工作。其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全， 如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等， 并根据所提供资料与设备核对， 检查到货与清单是否相符， 是

11、否与订货合同一致； 其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况， 如设备的安装位置是否合适， 管路焊接是否光洁， 所配备的仪表精度是否符合规定要求， 安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录， 收集有关的资料及数据， 制订设备或系统标准操作规程的草案。返回目录制药企业验证1 OQ 运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验， 俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 应注意的几点： 1计量器具检定校准 2功能测试 3操作规程及培训 主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修SOP，

12、这些规程一般由设备的使用部门负责起草， 并由质量管理部门批准。返回目录制药企业验证1 PQ 性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。 就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。 就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。返回目录制药企业验证1 PQ性能确认中应注意以下各点： 流量、压力和温度等

13、监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校 验，并有校验证书； 制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室； 性能确认时至少应草拟好有关的，标准操作规程)和BPR (Batch Production Record，批生产记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录 运行参数； 将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。返回目录制药企业验证1 VR返回目录制药企业验证1附附 一一 洁净厂房洁净厂房HVACHVAC设计设计概述药片是特殊商品，除了必须严

14、格控制药片的成份以外，还必须控制微生物量。随着科学技术的深化，发现细菌等微生物在空气中难以存活，它必须依附在尘埃上才能存活。科学家和工程师根据微生物生存特性，研制不同类型的过滤器，通过多道过滤，最终根据药片生存要求，可以达到100,000级，10,000级和100级洁净度要求。同时，通过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法，达到生产车间舒适或低湿要求，温度也可通过换热器控制。制药企业验证1一、洁净厂房一、洁净厂房 药品生产企业必须有整洁的生产环境。 厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。 生产、行政、生活和辅助区的总体布置应合理，不得互相防碍。 相邻的厂房之间的生产操作不得相互防碍。 在遵

15、守国家总体工业规划的同时，选择大气含尘、含菌浓度低、无有害气体，自然环境好的区域。平面布置合理，人流、物流分开，避免交叉污染。厂区绿化尽量多种草坪，少种花粉类的植物。制药企业验证11-11-1洁净厂房设计洁净厂房设计 药厂总平面布置和工艺布局的总设计药厂总平面布置和工艺布局的总设计整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不会造成交叉污染。 洁净厂房设计方法洁净厂房设计方法全封闭全空调，人流物流放开洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。100级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法：通过缓冲达到10万级，再通过缓冲达到1万级，最后在1万级房间局部加层流罩达到100级。制药企业验证1

16、1-21-2工艺布局工艺布局 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局，同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之，同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。间人员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。 取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产要求一致。产要求一致。 足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。 生产区和包装区分开，更衣室分开。 不同洁净度工作服分别清洗、整理。 取样室、中心称量

17、室，采用层流设计。制药企业验证11-31-3 洁净厂房建筑要求洁净厂房建筑要求洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜宜成弧成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙

18、壁或天棚的连接部均应密封。壁或天棚的连接部均应密封。 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。 洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。100级洁净 （区）不得设置地漏。制药企业验证11-41-4空调设计空调设计1-4-1 空气平衡和流向 空气从洁净室流向次洁净室。 生产区对外保持正压（生产区对外保持正压（10PA10PA） 活性物质生产室保持负压。 易产生粉尘的车间为负压。 开口工段为正压。（或局部层流） 洁净设备间为负压。 洁净房间对隔层和机房为正压。 生产车间内办公室保持正压。制药

19、企业验证11-41-4空调设计空调设计1-4-2 气体组织 包装车间、更衣室、走廊和浴室采用上送上回。 生产车间、灌装车间、储藏室采用上送下回。生产车间、灌装车间、储藏室采用上送下回。 洁净车间不得采用走廊回风。 洁净区无法采用上送下回时，可采用侧送侧回，但要注意气流是否流过生产操作面。 风口设置时，注意气体流能保护操作面。制药企业验证11-51-5 环境系统验证环境系统验证1-5-1 环境控制确认确认100级无菌区，10,000级和100,000级洁净区，辅助洁净区室尘埃粒子的控制。 安装确认环境控制区域相应的被批准的设计图及有关流向图（空气流向、压差、温度、湿度、人流、物流）。系统描述和设

20、计特征。有关文件有：DOP测试、完整性试验、环境参数文件 仪表校验文件、操作手册和标准操作法。制药企业验证11-51-5 环境系统验证环境系统验证 运行确认确认整个环境调试、运行时达到设计要求。搜集调试运行时数据（温度、相对湿度、风速、换气次数、风压、风量、空气流向以及机电设备运行状态参数）。测试总尘埃粒子和菌落数，证明系统运行达到设计要求。主要性能测试：空气平衡（空气总风量、新风量、回风量、空气流向和空气分配）；温度、湿度和照度测试；空气压力和控制测试；悬浮粒子数测试；外界诱导空气测试；粒子分散和过渡过程持续时间的测试微生物测试（悬浮菌和沉降菌）。制药企业验证11-51-5 环境系统验证环境

21、系统验证1-5-2 验证 尘埃粒子测定 浮游菌和沉降菌测定 初次测试不合格处理验证时，总尘埃粒子或空气菌落数测试结果超过范围需在不合格后紧接在原取样点重做二次，二次结果合格都放入表格内，可认为通过验证。 重做菌落样前房间需消毒制药企业验证1说明说明1 尘埃粒子、浮游菌、沉淀菌在验证区域满足洁净级别要求。2 如果超出标准，每超出标准的取样点必须重新取样2次测试。每次重新测试的结果必须符合验证标准。重新测试的样品必须尽可能在不合格结果后立刻取样。3 重新测试取样之前，必须清洁有菌落样的区域。 制药企业验证14 4 验证取样条件验证取样条件4-1在取样空气系统验证区域必须连续运行6小时以上，层流必须

22、运行30分钟以上、在取空气有菌量的区域，必须在取样消毒。一旦验证开始，系统必须每天24小时，一周7天运行。4-2 动态是指灌装机运行（但无粉灌入），测试区内有操作人员存在的情况下取样。4-3 静态是指在生产完成后，测试区无人的情况下，经过15分钟-20分钟的净化后，再对测试区进行取样。4-4记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。4-5高效过滤器每年必须进行完整性测试和记录。 制药企业验证1E-5E-5 欧洲和美国的欧洲和美国的GMPGMP对环境控制要求对环境控制要求1 1概论概论欧洲共同体药物控制局（MACThe Medicines Control Agency）环境控制要求，验证环境

23、控制要达到A，B，C，D条件。美国标准209E中提出无菌100级，清洁10,000级和辅助100,000级的微粒和微生物控制要求。2 2A A，B B，C C，D D分级定义分级定义A级高风险操作区，即直接影响操作的区域。像隧道灭菌烘箱、无菌灌装、瓶子开口处、高压灭菌冷却区等需用100级层流。直接影响产品质量，称A级。B级 间接影响无菌操作区，直接环绕A级区域的地方，像无菌灌装房间、高压灭菌冷却房间。 C和D级进入无菌生产区的过度性洁净区。准备间、更衣间和缓冲间。制药企业验证13 3 验证取样标准验证取样标准3-1空气有菌量应用生物空气取样器取样，使用标准TSA培养基盘。3-2 所有工作水平面

24、的空气有菌量和颗粒取样应在工作活动平面层流方向取样（灌装线瓶子开口处，及离地750-1000mm）。3-3 每个取样点的工作水平取样1ft3的空气样，测试大于等于0.5m的颗粒总数。计算每立方英尺的空气颗粒平均数。3-4在A，B，C和D级的每个房间的工作水平应取样5次，每次1立方英尺，测总颗粒数。制药企业验证1E-6E-6 日常生产环境监控日常生产环境监控1 1无菌生产区环境监控无菌生产区环境监控1-11-1生产洁净级别划分生产洁净级别划分洁净级别洁净级别适应室（区）适应室（区）EU 209EA级（静态） 100级 无菌灌装机、灭菌隧道、高压无菌斧出料冷却车A级（动态） 100级 同上B级（静

25、态） 100级 无菌灌装室（区）、高压灭菌斧的冷却室（区）B级（动态） 10,000级 同上C级（静态） 10,000级 进高压灭菌斧准备间、清洗设备室、消毒、更衣、缓冲、走廊C级（动态） 100,000级 同上D级（静态） 100,000级 洗瓶、隧道、洗衣房、更衣室、第一缓冲室、进洗室前缓冲室制药企业验证11-51-5 环境系统验证环境系统验证制药企业验证1 空空 调调 系系 统统 验验 证证 （口服区域）（口服区域） 附附 二二 制药企业验证11.验证的依据 不同药品生产对空气洁净度的要求不同药品生产对空气洁净度的要求(SFDA 98版版GMP规规范及其附则范及其附则); 药品生产工艺条

26、件对药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求系统的特殊要求; 待验证洁净厂房的工程设计参数待验证洁净厂房的工程设计参数; 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件合条件: -区域内洁净度为区域内洁净度为100级；级； -区域内空气流动状态为单向流；区域内空气流动状态为单向流； -相邻环境至少为相邻环境至少为10万级，并且邻室洁净度至少为万级，并且邻室洁净度至少为10万级，万级，并与非洁净区空气保持正压关系。并与非洁净区空气保持正压关系。 药品的微生物检查要求药品的微生物检查要求;空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1一一.

27、.工艺验证纲要工艺验证纲要1 1. .纲要的起草和审批纲要的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会2.2.纲要的内容纲要的内容 (1)(1)验证的目的验证的目的 通过验证来证实口服区的空调系统是符通过验证来证实口服区的空调系统是符合设计要求和某一标准合设计要求和某一标准 （GMP GMP 企业）企业）制药企业验证1 (2)(2)空调系统的简要介绍空调系统的简要介绍 系统的安装竣工时间系统的安装竣工时间 系统的开始运行时间系统的开始运行时间 各个系统服务的区域及其一些特殊要求各个系统服务的区域及其一些特殊要求 (3)(3)系统描述系统描述 空调系统的构

28、成空调系统的构成 （AHU-1AHU-1、2 2、3 3、4 4、5 5，配料区，配料区 造粒区造粒区 包衣包衣区区 打片区打片区 包装区）包装区） 各个控制子系统的重要参数各个控制子系统的重要参数送风量送风量 排风量排风量 回风量回风量 除湿系统的处理风量除湿系统的处理风量 除湿能力除湿能力 加湿器的加湿能力加湿器的加湿能力制药企业验证1二二. .空调系统设计确认（空调系统设计确认（DQDQ） 检查设计文件系统完全一致的符合用户检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准要求和预先确定的标准 风量风量 湿度湿度 温度温度 洁净级别等洁净级别等制药企业验证1三三. .空调系统设备安装

29、确认（空调系统设备安装确认（IQIQ） 安装确认的目的是证明空调系统设备是按安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的照设计和规定进行安装的1.1.文件系统检查文件系统检查 设备安装图、说明书、报告书及各种手册设备安装图、说明书、报告书及各种手册2.2.仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意图构示意图 分区平面图分区平面图 空调参数图等空调参数图等 制药企业验证13.3.仪表校准检查仪表校准检查所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内度和精度的误差在允许的范围内（空气流量

30、表（空气流量表 压压差表差表 湿度表湿度表 温度表和压力表）温度表和压力表）如有超限仪表及时调整如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案更换，建立好仪表校正档案制药企业验证14.4.控制系统硬件控制系统硬件检查检查计算机主机 显示器 打印机 UPS电源 工业控制PLC及转换接口5.5.控制系统软件检查控制系统软件检查 DOSDOS系统系统 WINDOWSWINDOWS系统系统 软件支持系统软件支持系统 软软件源码件源码 梯形图梯形图* *计算机验证计算机验证制药企业验证1四四. .空调系统设备说明空调系统设备说明 设备名称设备名称 工厂号码工厂号码 型号型号 系列号系列号 位置位置 功能功

31、能 尺寸尺寸例例: : 设备名称设备名称: :配料区空调配料区空调 工厂号码工厂号码: AHU-1: AHU-1 型号型号:A867:A867系列号系列号: : BF1356 BF1356 位置位置: #120: #120车间车间 2 2楼楼 空调机房空调机房 功能功能: : 为配料区提供洁净空调为配料区提供洁净空调制药企业验证1五五. .空调系统操作确认空调系统操作确认(OQ)(OQ) 空调系统的操作确认的目的是确保系统操空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的作是根据设计和规程进行的1.1.工厂的工厂的SOPSOP及厂家的操作手册及厂家的操作手册制药企业验证12. 2.

32、 几个重要的几个重要的SOPSOP空调系统紧急状态规程空调系统紧急状态规程 空调机过滤器更空调机过滤器更换规程换规程 口服区域空调系统监测规程口服区域空调系统监测规程 空调机保养规程空调机保养规程 LASAIR 310LASAIR 310粒子计数粒子计数器的操作规程器的操作规程 3. 3. 设备性能鉴定表设备性能鉴定表风机风机 电气控制箱电气控制箱 电磁阀电磁阀 电电/ /气转换器气转换器 压差计压差计 控制阀等控制阀等制药企业验证1 空调系统的性能确认是为了证明在正常情空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持况下空调系统的可靠性提供文件支持1. 1. 几个重要的几

33、个重要的SOPSOP 压差控制规程压差控制规程 温湿度控制规程温湿度控制规程 送风送风量和换气次数的测量规程量和换气次数的测量规程 高效过滤器高效过滤器检漏试验规程检漏试验规程六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ)(PQ)制药企业验证12.2.空调系统变量的评价空调系统变量的评价 (1)(1)监测变量监测变量 空气粒子计数空气粒子计数 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 接收标准接收标准 控制区必须符合控制区必须符合100,000100,000级要级要求求 评价频率评价频率 每年一次每年一次六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ

34、)(PQ)制药企业验证1(1)(1)监测变量监测变量 空气粒子计数空气粒子计数 测定状态: 空态空态,室内无人员、设备室内无人员、设备(作为施工完成预确认作为施工完成预确认) 静态静态,具备生产条件但无人员具备生产条件但无人员(固体、原料精烘包固体、原料精烘包) 动态，实际生产状态动态，实际生产状态(输液、冻干粉针等液体输液、冻干粉针等液体) 测量仪器: 凡符合国家计量检定规程凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃粒的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。子计数器均可，要求有检定报告书。 采样位置与采样点数 距地距地0.8m 采样漏斗、采样管与采样方向： 漏斗用不锈

35、钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为1.52m,采样方向正对气流方向。采样方向正对气流方向。空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1(1)(1)监测变量监测变量 空气粒子计数空气粒子计数数据处理: C1+C2+.+Cn 采样点平均含尘浓度采样点平均含尘浓度 A= N (粒粒/m3) A1+A2+.+An 室内平均含尘浓度室内平均含尘浓度 M= L (粒粒/m3) 平均值均值为平均值均值为95%的置信度上限的置信度上限: UCL = M+t+SE(粒粒/m3) 判断原则 对对100级仅当室内平均含尘浓度级仅当室内平均含尘浓度M和置信度和置信度U

36、CL均在标准均在标准内为合格。对低于内为合格。对低于100级，只需与级，只需与UCL任一合格就行。任一合格就行。空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证12.空气的洁净度 按按SFDA 98版版GMP规范附录第一节总则第规范附录第一节总则第二条规定二条规定, 将药品生产洁净室将药品生产洁净室(区区)的空气洁净度划分的空气洁净度划分为四个级别：为四个级别： 洁净区动态条件下的微生物参考限度标准 洁净室(区)环境内控标准例空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1 (2)(2)监测变量监测变量 气流方向气流方向 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 通过观察烟雾的流向，判断

37、通过观察烟雾的流向，判断 空气的实际流向空气的实际流向 判断标准判断标准 参照参照“口服区空调系统监口服区空调系统监 测测”中的标准气流表中的标准气流表 评价频率评价频率 每年一次每年一次六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ)(PQ)制药企业验证1 (3)(3)监测变量监测变量 压差压差 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 判断标准判断标准 参照参照“口服区空调系统监测口服区空调系统监测”中中 的标准气流表压差大于的标准气流表压差大于0.05inchW.C0.05inchW.C 评价频率评价频率 每年一次每年一次六六. .空调系统性能确认

38、空调系统性能确认(PQ)(PQ)制药企业验证13.空气差压 过滤器差压测定过滤器差压测定测量仪器：倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程量程01000Pa;测量方法：A.用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的距在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一。离应是管道直径的二分之一。 B.选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直选择空调

39、系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微差压计，其测量范围为接显示式空气微差压计，其测量范围为01000Pa，分别，分别测量运行中空气过滤器上气流侧和下气流侧及与室内的测量运行中空气过滤器上气流侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期观察其差压的变化。空气差压，定期观察其差压的变化。空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证13.空气差压n 静压差的作用n在门、窗关闭情况下，防止洁净室外的污染由缝隙渗入在门、窗关闭情况下，防止洁净室外的污染由缝隙渗入洁净室内；洁净室内；n在门开启时，保证有足够的气流向外流动，以便把带入在门开启时，保证有足够的气流向外流动，以便把带入的污染减小到最低程

40、度。的污染减小到最低程度。 平面图中的空气差压关系 相邻室间的空气差压; 测定时间测定时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定；空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 测量仪器测量仪器 精度精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计；的倾斜式微压计或其它微压计； 空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1 (4) (4) 温度与湿度温度与湿度标准标准 ( (见规程见规程) )评价方法评价方法 用已校正过的温、湿度计测量用已校正过的温、湿度计测量 每个房间的温、湿度每个房间的温、湿度 判断标准判断标准 温度在温度在20-2520-25，湿度在，湿度在50%50%以下以下评价频率评价频率

41、每年一次每年一次六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ)(PQ)制药企业验证1(4) (4) 温度与湿度温度与湿度测量位置: 空调机送回风温度空调机送回风温度; 室内代表性点室内代表性点; 室中心室中心; 室内传感器处室内传感器处(与显示仪表比较与显示仪表比较); 室内回风口处室内回风口处; 测量仪器: 通风干湿球温度计，自记式温湿度计通风干湿球温度计，自记式温湿度计; 标准: 符合符合GMP规范对具体工艺提出的温湿度要求。规范对具体工艺提出的温湿度要求。 空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1(5) (5) 送风量和换气次数送风量和换气次数标准标准 ( (见规程见规程) )

42、评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 判断标准判断标准 每小时换气次数大于每小时换气次数大于2020次次评价频率评价频率 每年一次每年一次六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ)(PQ)制药企业验证1(5) 送风量和换气次数1 ).风速： 仪器： 热球风速仪，精度热球风速仪，精度0.01m/s3%，量程，量程030m/s，集风筒。集风筒。 测量方法: 用集风筒罩住送风口，测出风口平均风速；用集风筒罩住送风口，测出风口平均风速； 数据处理: 取取15分钟内测量的风速平均值，分钟内测量的风速平均值， 按不同位置编记录测定值，计算平均风速。按不同位置编记录测定值，计算平均风速。空调净

43、化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1(5) 送风量和换气次数1).风速：标准: 垂直单向流面风速垂直单向流面风速v0.35m/s， 水平单向流面风速水平单向流面风速v0.45m/s， 注注:仅当单向空气流微粒数目符合仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到断该装置达到100级。级。空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1(5) 送风量和换气次数2).室内换气 测量仪器: 同风速同风速 测量方法: 风口法风口法(现场测定，不在风管上打孔，不现场测定，不在风管上打孔，不进技术夹层进技术夹层) 风管

44、法风管法(风管上打孔测定，适合总风量测风管上打孔测定，适合总风量测定定) 具体操作同风速计算具体操作同风速计算空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1(5) 送风量和换气次数2).室内换气 室内总风量： L = 该室各风口平均风速该室各风口平均风速(m/s)室内风口室内风口截面积截面积F(m2)3600(m3/h); 换气次数： N=L/房间体积房间体积V(m3) (次次/时时)； 判断与调整 换气次数应符合设计要求换气次数应符合设计要求(98版版GMP规范规范无换气次数要求无换气次数要求)，否则结合差压调整。，否则结合差压调整。空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1(6)(6)

45、 高效过滤器检漏测试高效过滤器检漏测试标准标准 ( (见规程见规程) )评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 判断标准判断标准 高效过滤器平均效率必须在高效过滤器平均效率必须在 99.97%99.97%以上以上评价频率评价频率 每年一次每年一次六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ)(PQ)制药企业验证1(6) 高效过滤器PAO检漏测试 HVAC系统空气过滤器的类型及性能系统空气过滤器的类型及性能 高效空气过滤器高效空气过滤器(HEAP)性能试验性能试验 检漏试验方法 DOP和大气尘法和大气尘法(d=0.3m,3500个个/升升)扫描方法探头移动扫描方法探头移动速度速度v5cm

46、/s 判断标准 99.97% 总检漏评价 过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧0.3m和和0.5m粒粒径应分别达到径应分别达到310-4 与与 110-4以下。累计修理面积大于以下。累计修理面积大于总面积的总面积的5%时，过滤器应报废。时，过滤器应报废。 高效过滤器扫描方法示意图空调净化系统验证空调净化系统验证制药企业验证1制药企业验证1七七. .验证报告验证报告 1.1.报告的起草和审批报告的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会2.2.报告的内容报告的内容(1)(1)概述概述制药企业验证1(2)(2)运行和日常检测总结运行和日常检测总结(3)(3)验证数据的总结验证数据的总结 空气粒子计数空气粒子计数 气流方向气流方向 压差压差 温度与湿度温度与湿度 送风量和换气次数送风量和换气次数 高效过滤器高效过滤器PAOPAO检漏测试检漏测试(4)(4)结论与讨论结论与讨论(5)(5)附录附录 气流流向图气流流向图 房间差压图房间差压图 温湿度控制图温湿度控制图 送风量送风量 和房间换气次数图和房间换气次数图 七七. .验证报告验证报告2022-4-27制药企业验证1