专家谈康柏西普ppt课件.ppt
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1、抗VEGF药物治疗进展我眼中的朗沐2019年四月 成都 背景介绍AMD研究及治疗思路的发展变化慢速发展快速发展93%人源性的抗VEGF-A单克隆抗体VEGF-AVEGF-AVEGF-A-165单链核苷酸Fab片段VEGFR1区域2和VEGFR2区域3融合IgG Fc段VEGF-AVEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1区域2和VEGFR2区域3,4融合IgG Fc段目前处于临床前和临床实验中的药物以上列出正处于研发阶段的药物1:包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂 等;另外,Fovista 已进入III期临床实验,通过抑制PDGF,使周细胞凋亡,新生的血管内皮细胞
2、因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击,联合用药疗效好1 Peter K.Kaiser, Emerging Therapies for Neovascular Age Related Macular Degeneration, Ophthalmology 2019;120:S11S15图示抗VEGF治疗CNV的变化anti-VEGFVEGF 家族及受体VEGF和它的受体PlGF促血管新生信号传递的分子机理Sources: Clinical Cancer Research 15(11):3650, 2009VEGF-A 和PlGF之间的比较1Suto K. et al., J. Biol. Ch
3、em. 280:2126-2131, 2019VEGF-R1 IntegrinsEndothelial cell membranev3RanibizumabBevacizumabPegaptanibVEGF TrapTG100801VatalanibAG013958PazopanibAL39324FAKSrcRasRafTyrosine kinase cascadeVEGFPPPP51*No association with VEGF-R2VEGF-R2AGN211745JSM6427VolociximabBevasirinabBlocks production of VEGFRTP801i-
4、14Blocks production of REDD1RapamycinBlocks production of HIF-1JNJ-26076713E-10030Blocks PDGFATG003Blocks nAChRadPEDFProduces PEDFAdGVPEDF.11Tubulin BindingCombretastatin A4OC-10XiSONEPBlocks production of S1PPalomid 529BlocksTORC1/TORC2AAV-sFLT01康柏西普康柏西普抗新生血管治疗的药物及其靶点l2019年雷珠单抗 正式进入中国市场1, 抗VEGF逐渐成为
5、治疗wAMD的一线方法; l雷珠单抗类药物的使用现状:l每月给药,增加不良反应可能性; 可能过度治疗,诱发地图样萎缩2lPRN给药方案,不能维持最佳视力, 仍需每月检查;l不少病人对雷珠耐药或无反应, 使个性化治疗成为趋势3;l期待新一代的抗VEGF产品:康柏西普-多靶点, 对VEGF-A高亲和力, 从而减少治疗频次, 避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望我国抗VEGF药物的治疗现状1 app1.sfda.gov/datasearch/face3/base.jsp2 P Mitchell et al, Ranibizumab(Lucentis) in neovascular age
6、-related Macular degeneration :evidence from clinical trials, Br J Ophthalmol 2019;94:2133 Tozer K et al, Combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial growth factor agents, Ophthalmology. 2019 Dec;120(12):2448康柏西普: 结构特点康柏西普的分子结构l康柏西普(Co
7、nbercept)是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2,和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成(分子量约142KD)l全人源化氨基酸序列l亲和力高,比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGFl阻断VEGF-A所有亚型和PlGFl 完全穿透视网膜康柏西普与其他抗VEGF药物的区别1Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol. 2019;92(5):667
8、6682Stewart MW. What are the half-lives of ranibizumab and afibercept (VEGF Trap-eye) in human eyes? Calculations with a mathematical model. Eye Reports. 2019;1:e5.VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGF优化后的可溶性VEGF受体重组分子IgG FcFLT-1 d2KDR d3VEGF TrapIgG FcFLT-1 d2KDR d3FP3KDR d4IgG FcFLT-1
9、 d2KDR d3FP5FLT-1 d4IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP4KDR d4KDR d5IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP6FLT-1 d4FLT-1 d5KDR d1FLT-1 d2FP2KDR d3IgG Fc中国专利:ZL201910073595.4康柏西普: 基本理化性质l分子量:141.7KDl等电点:6.5-7.2l含7个N-linked糖基化位点l两条肽链通过2个半胱氨酸残基形成二硫键成为二聚体l每条肽链含526 氨基酸,N末端99个氨基酸残基为VEGFR1受体的细胞膜外段; 200个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段。C末端227个氨基酸残
10、基为人IgG1的Fc受体(包括铰链区,CH2和CH3区)康柏西普作用于VEGF家族的位点11X. Chen et al, KH902 suppresses high glucose-induced migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2019Avastin康柏西普康柏西普Eylea康柏西普能有效地结合VEGF-A和它的亚型康柏西普的药代动力学(恒河猴玻璃体注射实验)结果显示:0.5mg一次玻璃
11、体腔给药后,超过15天药物仍能在眼内各组织检测到,包括脉络膜视网膜,玻璃体内浓度最高1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009临床前研究康柏西普的药代动力学(恒河猴玻璃体注射实验)0.5mg玻璃体腔注射后:l康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到,3
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