专家幻灯2:甘草酸构型与安全性解析课件.pptx
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1、专家幻灯专家幻灯2 2:甘草酸构型与:甘草酸构型与安全性解析安全性解析主要内容甘草酸类制剂的发展历程-体甘草酸的构型与安全性解析-体甘草酸制剂临床的应用123甘草酸作为多个指南明确推荐的保肝药物肝脏炎症及其防治专家共识2013甘草酸慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识2012急性药物性肝损伤诊治建议(草案)2007非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2011慢性乙型肝炎防治指南2010酒精性肝病诊疗指南20103甘草的古往今来u公元前2100年,世界上最早的法典汉莫拉比法典中,已有甘草的记载u公元前400年的希波格拉底全集中则有甘草的应用记载u最早药物学著作神农本草经即有记载
2、,并将其列为上品u南朝医学家陶景弘说:“此草最为众药之王,经方少有不用者”,故有“十方九草”之说,尊称“国老”u东汉张仲景的伤寒杂病论中记载的256首处方,60以上含甘草 u1977年中国药典(一部)收载甘草的古往今来4甘草酸制剂的发展历程体甘草酸为主体甘草酸单铵纯体制剂第一代第二代第三代第四代1988年2005年1948年1994年天晴甘美甘利欣强力新强力宁甘草酸粗提混合物以体单铵盐为主的混合复方制剂30% 99.9%成分不能确定体含量:5甘草酸制剂的两种构型甘草酸(glycyrrhizin acid,GL)属五环三萜皂苷18-甘草酸(18-GL)与18-甘草酸(18-GL)分子式相同,仅存
3、在18位H的构相差异-GL:反式构型;18位H在D/E环的前面DEDE-GL:顺式构型;18位H在D/E环的后面 Koga K, et al. Journal of Chromatography B. 2000; 738: 165-168. Asl MN, Hosseinzadeh H. Phytother Res. 2008; 22: 709-724.6小 结甘草酸制剂在临床广泛应用,已明确被众多权威指南推荐甘草的应用已近千年;目前已至第四代但是甘草酸的分子构型却有所差异,最大的差别是:18位上H的构型不同两种构型的代表药物分别为:异甘草酸镁、复方甘草酸苷7主要内容甘草酸类制剂的发展历程-体
4、甘草酸的构型与安全性解析-体甘草酸制剂临床的应用123为甘草酸“剥璞出玉”,减少不良反应的发生 玉瑕-体甘草酸-体甘草酸甘草酸是手性药物肝脏分布:体:体 2倍肾脏分布:体:体 1/4倍9甘草酸制剂的主要药理作用肾上腺皮质激素(类固醇)样药理作用抗氧化抗肿瘤调血脂抗炎保肝抗病毒免疫调节解毒甘草酸刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.10类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.GA肝脏4-5-还原酶肾脏11-OHSD2类固醇激素作用增强内源性皮质醇过剩效应不受调控的盐皮质激素过量高血压等伪醛固酮症肾脏I型受体抑制
5、抑制替代了醛固酮结合甘草酸类固醇样药理作用机制11伪醛固酮增多症的临床表现水钠潴留高血压低血钾内源性肾素、醛固酮抑制肌病(严重时可致横纹肌溶解)假性醛固酮增多症秦刚, 等. 中华传染病杂志. 2005; 23(5).甘草酸制剂的不良反应多轻微,但不可忽视采用-体甘草酸避免方法12GA3MGA一、伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关甘草次酸(GA)、 3-单葡糖醛酸甘草次酸(3MGA)是甘草酸(GL)的主要代谢产物静注GLGLGL 3MGAGL 3MGAGLGA3MGAGAGAGA口服GL肝肠循环GL3MGAGAGL3MGAGA伪醛固酮增多症GL3MGA肝脏肾脏胆汁胃肠道血液Ohtake N,
6、 et al. Life Sci. 2007; 80(17):1545-52.131、18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于18-GL甘草酸最常见的不良反应是假醛固酮症,主要由于甘草次酸抑制肾脏11-HSD2的活性所致,构象分析表明,18-GL的D/E-环为顺式构型,是抑制肾11-OHSD2所必须的GL大鼠体内药代动力学参数数据证实,-GL组氢化可的松/可的松比例低,-GL对11-OHSD2抑制弱,假性醛固酮增多症发生少van Rossum TG, et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12:199-205.丁楠, 等. 中国现代应用药学. 2011;
7、 28(13):1312-1314. Xu R, et al. Drug Res, 2013; 63(12):620-624.Akao T, et al. Chem Pharm Bull, 1992; 40(5): 1208-1210. Pippal JB, et al. J Mol Endocrinol . 2008; 41:405-413.注:18-GLD/E-环为顺式构型,是抑制肾11-OHSD2所必须的;而18-GL的D/E-环为反式构型,和泼尼松龙相似,是抗炎所必须的,它对11-HSD2的作用很弱2 11-OHSD1促使皮质酮向皮质醇(活性)转化;11-OHSD2促使皮质醇(活性)向
8、皮质酮转化,且抑制11-OHSD2活性增加伪醛固酮增多症的不良反应风险3假醛固酮症发生率,%*142、18-GL较18-GL肝脏含量更高小鼠经静脉注射给药后,18-GL与18-GL快速分布18-GL早期肝含量显著高于18-GL,血或其他组织脏器中含量均低于或与18-GL接近范益, 等. 中国临床药理学与治疗学. 2004; 9(6): 619-662.浓度(血:/mgL-1,组织:/mgg-1小鼠iv后15min时甘草酸异构体在组织内的分布浓度(血:/mgL-1,组织:/mgg-1小鼠iv后5min时甘草酸异构体在组织内的分布cb与同组织-GL比较,bP0.05,cP0.01cccbb与同组织
9、-GL比较,bP0.05,cP0.01153、18-GL 较18-GL在肾脏蓄积少研究显示:大鼠经静脉注射给药后,尾静脉注射 5min后-GL在肾脏组织中分布仅为18-GL的1/4。-GL在体内分布广泛,代谢较慢,有蓄积的可能GL大鼠体内药代动力学参数数据证实,无论单次或者多次给药,-GL清除率均高于-GL-GL代谢产物GA在肾脏中未检测出曾春香, 等. 中国药房. 2006; 17(20): 1543-1545. Xu R, et al. Drug Res. 2013; 63(12):620-624.组别-GL-GL平均值标准差平均值标准差单次给药GL清除率(ml/h/kg)20.727.7
10、596.47*39.67给药第1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1071.64362.14238.44*97.72给药第1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)13.055.205.62*1.51给药第1天3MGA的AUC0-24(h*ug/ml)2.911.670.10*0.14给药最后1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1520.95453.80560.25*351.36给药最后1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)31.104.4611.49*2.52给药最后1天3MGL的AUC0-24(h*ug/ml)15.248.260.92*0.69GA肾组织浓度(ng/g 肾
11、组织)302.7765.67-:未检测到;与-GL相比存在显著差异:*P0.05,*P0.01164、18-GL代谢产物含量较18-GL少GLGA3MGAXu R, et al. Drug Res, 2013; 63(12):620-624.考察18-GL、18-GL大鼠体内药代学研究。检测不同异构体的PK-TD关系,检测不同异构体GL的代谢产物GA、3MGA含量结果显示: 18-GL AUC0-144h 低于18-GL,系统暴露低,消除快 在6次给药过程中,18-GL 产生的GA远低于18-GL 在6次给药过程中,18-GL 产生的3MGA极低17二、治疗病毒性肝炎,18-GL优于18-GL
12、1. 赵宇, 等. 中国医疗前沿, 2011; 6(10): 23-24.2. 吴锦瑜, 等. 实用临床医药杂志. 2011; 15(3): 65-67.100例慢乙肝患者异甘草酸镁(18-GL)实验组与复方甘草酸苷(18-GL)对照组两组在治疗前后AST、TBIL、ALT等肝功能指标相比,治疗后较治疗前明显下降(P0.05)两组治疗有效率为90.0% vs. 74.0%350例慢乙肝患者治疗2周及4周后,A组(异甘草酸镁)各项疗效评判指标(ALT、AST、Tbil)均明显优于B组(复方甘草酸苷)(P0.05)两组治疗4周总有效率为88.69% vs. 57.05%异甘草酸镁(18-GL)治疗
13、慢乙肝,能促进患者肝功能快速恢复,有效率高A组(n=168)B组(n=156)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治疗前387.4181.2286.7168.357.631.3389.1178.9233.911.556.832.4治疗2周后203.6138.7*155.3125.8*47.233.8*268.6197.3179.2133.553.238.7治疗4周后88.772.8*76.540.4*36.928.6*126.3112.699.863.744.832.2与B组比较,*P0.05,*P0.012组治疗前后
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