上海CMC培训美国的新药调查申请IND与新药上市申请课件.pptx
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1、美国的新药调查申请美国的新药调查申请 (IND)与新药上市申请与新药上市申请 (NDA)Chi-wan Chen, Ph.D.(陈琦琬哲学博士陈琦琬哲学博士)辉瑞公司辉瑞公司AAPS/CPA 工作组工作组 (CMC): 质量监管和科学要求及战略质量监管和科学要求及战略中国上海中国上海2010年年6月月28-292概要概要美国的新药调查申请美国的新药调查申请(IND)是如何监管的是如何监管的?美国美国的的新药上市申新药上市申请请(NDA)是如何监管的是如何监管的?IND与与NDA之间在药学信息之间在药学信息 (CMC)要求上要求上的不同的不同FDA与与IND赞助赞助者者/NDA申申请请者之间的会
2、面者之间的会面药品开发与呈交采用药品开发与呈交采用最低限最低限的方式还是加的方式还是加强的强的,质量源于设计质量源于设计 (QbD)的方式的方式FDA关于关于QbD的的CMC试点项目试点项目可比性方案可比性方案总结总结3新药调查申请新药调查申请 (IND) 是什么及是什么及其如何受到监管其如何受到监管?法律法律: :食品药品与化妆品法案食品药品与化妆品法案505(i) 对于有对于有资格的专家专资格的专家专为为研研发发所用的药所用的药,免除免除NDA或简化或简化新药上市申报新药上市申报(ANDA)的要求的要求 申请这一申请这一豁免豁免被称为新药被称为新药调查调查申请申请(IND)和其他药品申请不
3、同的是,和其他药品申请不同的是,IND既不会被批既不会被批准准也不会也不会被否决被否决. . 结果是,临床研究要么可以开始要么出于安结果是,临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行全原因暂不进行。对于新的对于新的IND,要有要有30天的安全等待期。换句话说,天的安全等待期。换句话说,FDA有30天天的时间就其安全性做出决定的时间就其安全性做出决定.4IND是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?(续)(续)法规法规: 联邦法规总览联邦法规总览 (CFR) 21章章 312节节IND 分类分类商业商业 IND ( (由由制药公司制药公司赞助赞助) )非商业非商业 IND ( (由由个个
4、人人研究者研究者赞助赞助) )1987 年对年对IND法规所做的主要修改法规所做的主要修改: 目标是建目标是建立一个有效的流程立一个有效的流程以鼓励药品的创新和研发,同时继续保证临床试验以鼓励药品的创新和研发,同时继续保证临床试验第一阶段受试的安全第一阶段受试的安全以保证以后的以保证以后的NDA的审批效率的审批效率以造福患者以造福患者* http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm090410.htm 5IND是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?(续)(续)还有很多针对业界的指导,包括还有很多针对业界的指导,包括“一期一
5、期IND研究研究的内容与格式,包括的内容与格式,包括已知化学结构的已知化学结构的,治疗用,生物技术来源的制剂,治疗用,生物技术来源的制剂” (1995)“处处方方药药申申请请付付费费法案法案产产品品赞助者申赞助者申请请者者(与与FDA的的)正式会见正式会见” (2000)“人类用药和生物制剂药学信息的人类用药和生物制剂药学信息的会见会见” (2001)“二期和三期二期和三期IND研究研究的的药药学信息学信息” (2003)“适用于一期研究用药的适用于一期研究用药的CGMP” (2008)审批人员的很多政策和程序手册审批人员的很多政策和程序手册(MaPP) * Prescription Drug
6、 User Fee Act6药物审评与研究中心药物审评与研究中心(CDER*)收到的收到的原本原本IND年年# 商业商业 INDs# 非商业非商业 INDs IND总数总数 2000419 97413842001509 99514042002417133817552003391 9721363 2004*62112161837 2005*63712971936 2006*71311501863 2007*n/an/an/a* http:/www.fda.gov/cder/rdmt/Cyindrec.htm *包括治疗用的生物制品包括治疗用的生物制品INDIND也从生物制品审批与研究中心(也从生
7、物制品审批与研究中心(CBERCBER)转入)转入CDERCDER7IND各阶段各阶段第一阶段第一阶段: : 新药初次用于人类新药初次用于人类紧密监视,一般为紧密监视,一般为20-8020-80个病人或正常人被试者个病人或正常人被试者药物在人体内的代谢和药学作用药物在人体内的代谢和药学作用 增加剂量引起的不良反应增加剂量引起的不良反应有效性的早期证据有效性的早期证据第二阶段第二阶段: : 受限制和管控的临床研究受限制和管控的临床研究紧密监视,通常为几百个受试者紧密监视,通常为几百个受试者目的是得到药物有效性的初期数据目的是得到药物有效性的初期数据决定一般性的短期不良反应和风险决定一般性的短期不
8、良反应和风险第三阶段第三阶段: : 扩大的,受管控的和不受管控的实验扩大的,受管控的和不受管控的实验通常为几百个到几千名被试者通常为几百个到几千名被试者目的为得到额外的有效性和安全性信息目的为得到额外的有效性和安全性信息为外推到大众为外推到大众, ,并将此类信息转换为医师标签提供充分基础并将此类信息转换为医师标签提供充分基础8IND审批目的审批目的IND的早期阶段的早期阶段安全性安全性是主要的考虑是主要的考虑研究方案可在经验的基础上加以修改研究方案可在经验的基础上加以修改无需事先通无需事先通知知FDA药学信息药学信息(CMC)和毒性信息的数量和毒性信息的数量取决于临床试取决于临床试验的性质和范
9、围验的性质和范围FDA在审批在审批IND时的主要目标是时的主要目标是: :为了保证研究中所有阶段为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利被试者的安全和权利第一阶段的重点是第一阶段的重点是评估安全性评估安全性 为了保证临床方案和相关信息的质量为了保证临床方案和相关信息的质量, ,才才能在第二能在第二和第三阶段中药物的安全性和有效性和第三阶段中药物的安全性和有效性做出做出评估评估9IND 的内容的内容 一般性一般性在以下文件中有阐述在以下文件中有阐述法规法规(21 CFR 312.23)很多的指导和手册很多的指导和手册 (MaPP)IND通常要求包含以下三方面的信息,以通常要求包含以下三方面的信息
10、,以确保可对该药物按照预期用途用于人类的确保可对该药物按照预期用途用于人类的安全性进行评估安全性进行评估 临床方案和研究员名单临床方案和研究员名单动物或体外的药理和毒理研究动物或体外的药理和毒理研究药学信息药学信息 (CMC)10新药调查申请新药调查申请 (IND) 一个分阶段实现一个分阶段实现CMC的方法的方法 FDA 认识到随着认识到随着IND的进展,原料药,药物,和剂型可的进展,原料药,药物,和剂型可能会改变能会改变信息信息分级分级,根据,根据研究阶段研究阶段研究时间长度研究时间长度药品是否新型药品是否新型第一阶段第一阶段 ( (参见第一阶段指导参见第一阶段指导) )简要描述原料药和产品
11、的药学信息简要描述原料药和产品的药学信息 (CMC),陈陈述述CMC是否发出是否发出对人体潜在的风险的信号对人体潜在的风险的信号第二、三阶段第二、三阶段( (参见第二、三阶段指导参见第二、三阶段指导) )在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息信息剂型剂型/ /用药途径用药途径病人人群病人人群已知的或怀疑的风险已知的或怀疑的风险11新药调查申请新药调查申请 (IND) 的稳定性数据的稳定性数据 CMC分阶段方法的范例分阶段方法的范例 第一阶段第一阶段足够的数据足够的数据来来支持临床研究的支持临床研究的长度长度不需不需要详要详细的数据或稳定性
12、方案细的数据或稳定性方案不需不需要要分析方法的验证分析方法的验证第二阶段第二阶段定义原料药和制剂的稳定性项目定义原料药和制剂的稳定性项目开发表示稳定性的分析方法开发表示稳定性的分析方法第三阶段第三阶段建立货架期的关键建立货架期的关键开发最终稳定性方案,开发最终稳定性方案,用用验证的分析方法验证的分析方法12药品开发和临床申请审批时间表药品开发和临床申请审批时间表4NDA/BLAPost-MarketingADVERSEREACTIONREPORTAPPROVALPOST-APPROVALCHANGES开发开发 / 注册注册合成纯化合成纯化动物试验动物试验长长短短第一阶段第一阶段二二三三临床前研
13、究临床前研究临床研究临床研究18 个月个月?平均平均: 2-5 年年IND6 months for priority NDA; 10 months for standard NDAFDA 审批审批原原本本 IND和主要修订(同一和主要修订(同一IND)需)需3030天天4 months for prior approval, 6 for changes-being-effected, supplementNDA/BLA13新药新药上市上市申请申请 (NDA) 是什么及是什么及其如何受到监管其如何受到监管?新药申请新药申请 (NDA) 是新药进入美国州际贸易之前是新药进入美国州际贸易之前按照法律
14、规定必须获得批准的申请按照法律规定必须获得批准的申请法律规定三种新药申请法律规定三种新药申请(NDA):505(b)(1) 一个包含一个包含全部安全性和有效性全部安全性和有效性数据的数据的新药申请新药申请NDA 1938年及年及1962年确立年确立505(b)(2) 一个新药申请一个新药申请( (NDA)含有含有不是来自申不是来自申请人的安全性或有效性请人的安全性或有效性的的信息信息,申请人对这信息没,申请人对这信息没有引用的权利有引用的权利 1938年及年及1962年确立年确立505(j) 一个一个简化的简化的新药申请新药申请 (ANDA) 包含的信息包含的信息表明申请的产品在原料药,剂型,
15、表明申请的产品在原料药,剂型, , , 效力效力, , 等性能特点与以前获批的产品相同;也被称为等性能特点与以前获批的产品相同;也被称为仿制仿制药药 1984年确立年确立14NDA是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?(续)(续)505 (b)(1) 和和 (b)(2) 按照治疗潜力将新药按照治疗潜力将新药申请申请 (NDA) 的管理分类的管理分类优先优先NDA申请的药物一旦获批,将对现有的治疗提供显著申请的药物一旦获批,将对现有的治疗提供显著的的益处,效果和益处,效果和/ /或安全或安全6个月的审批时间个月的审批时间标准标准NDA优先优先以外其他的申请以外其他的申请10个月的审批时间
16、个月的审批时间* http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm090410.htm 15法规法规: : 美国联邦法规美国联邦法规 (21 CFR) 314节节21 CFR 314.50: 内容与格式内容与格式(d)(1) CMC 技术部分技术部分: : 原料药,制剂原料药,制剂很很多业界关于内容与形式的指导多业界关于内容与形式的指导 采用采用ICH质量质量指导指导M4一般性技术文件一般性技术文件Q1A-E稳定性稳定性Q2方法验证方法验证Q3A-C杂质杂质Q5A-E生物技术生物技术Q6A-B规格规格Q8(R2)药品开发药品开发FDA
17、 还有很多内部流程的手册还有很多内部流程的手册* Manuals of Policies and ProceduresNDA是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?(续)(续)16药品审评与研究中心药品审评与研究中心 (CDER)*备案的原备案的原本本NDA财政年度财政年度#优先优先NDA# 标准标准NDA # NDA总数总数2000299212120011086 9620021294 9620031982101 2004*29100129 2005*2973102 2006*3290122 2007*n/an/a124* http:/www.fda.gov/cder/rdmt/hist
18、nda.htm *在有疗效的生物制品从在有疗效的生物制品从CBER 转入转入CDER 后也包括后也包括BLA17NDA 内容内容 一般性一般性在在以以下文件中有描述下文件中有描述法规法规 (联邦法规联邦法规 21 CFR 312.23)很多指导和手册很多指导和手册 (MaPP)新药申请新药申请 (NDA) 的目标是为的目标是为FDA审评人员提供审评人员提供足够的信息,使之能做出以下重要决定足够的信息,使之能做出以下重要决定 : :药物的建议用途是否安全有效,药物的收益是否大药物的建议用途是否安全有效,药物的收益是否大过其风险过其风险药物的建议标识(药品说明书药物的建议标识(药品说明书) )是否
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