37第28章临床试验研究设计2课件.ppt

1、第二十八章第二十八章 临床试验研究设计临床试验研究设计基础医学统计学基础医学统计学 . . .第四节第四节 临床试验的对照组选择临床试验的对照组选择专设：专设： 是指在临床试验设计中，将合格的受试者分出部分受是指在临床试验设计中，将合格的受试者分出部分受试者作为对照，即不接受所研究的处理因素，在试验试者作为对照，即不接受所研究的处理因素，在试验结束时比较两组的处理效应才能达到对照组所起的结束时比较两组的处理效应才能达到对照组所起的“比较鉴别比较鉴别”的作用。的作用。临床试验对照设立原则：专设、同步、均衡临床试验对照设立原则：专设、同步、均衡. . .同步：同步： 要求设立平行的对照组，即从与试

2、验组相同的人要求设立平行的对照组，即从与试验组相同的人群中选出的，并且作为同一临床试验研究治疗的群中选出的，并且作为同一临床试验研究治疗的一部分，同时按各自规定的方法进行治疗。一部分，同时按各自规定的方法进行治疗。均衡：均衡： 就是要求试验组和对照组的所有基线值，除了处就是要求试验组和对照组的所有基线值，除了处理因素外其他可能影响结果的有关非处理因素都理因素外其他可能影响结果的有关非处理因素都应当相似。应当相似。. . .1、无治疗平行对照、无治疗平行对照 2、安慰剂平行对照、安慰剂平行对照3、量效平行对照、量效平行对照4、阳性治疗平行对照、阳性治疗平行对照临床试验常见的对照类型临床试验常见的

3、对照类型. . .1、无治疗平行对照、无治疗平行对照 受试者随机被分配到治疗组或无治疗组，受试者随机被分配到治疗组或无治疗组， 对受试者和研究者均处于非盲态。对受试者和研究者均处于非盲态。 试验的各个环节均易产生各种偏倚。试验的各个环节均易产生各种偏倚。 . . .在伦理方面，当所研究的适应证尚无有效药物治疗时，在伦理方面，当所研究的适应证尚无有效药物治疗时，使用安慰剂对照并不存在伦理问题，但是如已有有效药使用安慰剂对照并不存在伦理问题，但是如已有有效药物而该药物已经给受试者带来一定的益处，这时再用安物而该药物已经给受试者带来一定的益处，这时再用安慰剂对照就存在伦理问题。慰剂对照就存在伦理问题

4、。当使用安慰剂对照不会延误病情和治疗时，才是适合当使用安慰剂对照不会延误病情和治疗时，才是适合的对照选择。的对照选择。2. 安慰剂对照需注意问题安慰剂对照需注意问题. . . 在随机化、固定剂量的在随机化、固定剂量的量效关系量效关系研究中，研究中，受试者被随机分配到几个固定剂量组中的一受试者被随机分配到几个固定剂量组中的一组。组。如：为探讨某生物制剂治疗原发性肝癌的有效剂量，如：为探讨某生物制剂治疗原发性肝癌的有效剂量，采用随机双盲、多剂量对照的多中心临床试验，试采用随机双盲、多剂量对照的多中心临床试验，试验设置高剂量、中剂量、零剂量三个固定剂量组，验设置高剂量、中剂量、零剂量三个固定剂量组，

5、观察治疗观察治疗6 6个月的生存时间。个月的生存时间。3 3、量效平行对照、量效平行对照. . . 在临床试验中采用已知的有效药物或标准的治疗方在临床试验中采用已知的有效药物或标准的治疗方案作为对照组，称为案作为对照组，称为阳性治疗平行对照阳性治疗平行对照.常用双模拟技术。常用双模拟技术。 加载研究？加载研究？标准治疗标准治疗+安慰剂对照试验安慰剂对照试验 标准疗法标准疗法+试验药物试验药物 标准疗法标准疗法+安慰剂安慰剂 适用于标准治疗疗效公认适用于标准治疗疗效公认4 4、阳性治疗平行对照、阳性治疗平行对照. . .v平行组设计 (parallel group design)v交叉设计(cr

6、ossover design)v析因设计 (factorial design)第五节第五节 临床试验设计的常见类型临床试验设计的常见类型. . .平行组设计n最常用的验证性临床试验设计方案。n可为试验药设置一个或多个对照组n试验药也可按若干种剂量设组n对照药的选择应符合设计方案的要求n阳性对照一般采用按所选适应症的当前公认的有效药物。n阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。. . .平行组对照设计分析思路 试验组：疗前试验组：疗前 疗后疗后 = 差值差值 同质性比较同质性比较 组间比较组间比较 对照组：疗前对照组：疗前 疗后疗后 = 差值差值. . .交叉设计交叉设计 交叉设计是按事先

7、设计好的试验次序，在各个时期对交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。 2 2 2 2交叉设计交叉设计: : 每个受试者每个受试者: : 两个试验阶段，分别接受两种试验用药品两个试验阶段，分别接受两种试验用药品 随机化：受试对象随机分组，随机分配第一阶段接受何种试验用药品随机化：受试对象随机分组，随机分配第一阶段接受何种试验用药品 第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。 观察结果：在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的观察结果：在两

8、个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性疗效和安全性。. . .22交叉设计示意准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) 处理A (wash out) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) 处理B (wash out) 处理A . . .析因设计(factorial design)n是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。n作用n检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)。n寻找药物配伍的最佳组合。. . .22析因设计A因素B因素不用A药用A药不用B药OA用B药BA+B. . . 优效性(superiority)检验 等效

9、性(equivalence)检验 非劣效性(non-inferiority)检验第六节第六节 临床有效性的统计学评价临床有效性的统计学评价. . .n 优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果是否优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。n 等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。 n 非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。三种试验的检验目的. . .（一）确认试验药物疗效的（一）确认试验药物疗效的条件条件（二）制定确认试验药疗效的（二）制定确认试验药疗效的界值

10、界值（三）确认试验药疗效的（三）确认试验药疗效的假设检验方法假设检验方法（四）确认疗效的（四）确认疗效的可信区间可信区间方法方法. . .1）优效性检验）优效性检验：安慰剂对照、阳性药； 试验药疗效：高于临床认定的疗效界值。2）等效性检验）等效性检验：阳性药对照； 试验药疗效：在一定的临床疗效界值下，试验药不差于阳性药、不优于阳性药、两者均优于安慰剂对照。 3）非劣效性检验）非劣效性检验：阳性药对照； 试验药疗效：在一定的临床疗效界值下，试验药不差于阳性药、优于安慰剂对照。 （一）确认试验药物疗效的条件（一）确认试验药物疗效的条件. . .1）阳性对照药的疗效是否确切？2）试验结果是否会将劣效

11、药判定为非劣效药？ 稳定性：阳性对照药在既往研究中的效应量在当前试验中保持不变。 检测敏感度：分辨某种治疗与较差或无效治疗之间差别的能力。 阳性对照试验设计注意事项：阳性对照试验设计注意事项：. . .1 1）优效性试验界值）优效性试验界值 临床上认可的试验药与对照药相差的最小值2 2）非劣效性和等效性界值）非劣效性和等效性界值 临床上可接受的试验药与对照药相差的最大值 界值必须小于阳性对照药与安慰剂比较时的效应量差值。3 3）界值的确定）界值的确定： 优效性和非劣效性试验仅用一个界值，等效性试验有两个界值（优侧和劣侧）。 界值确定必须在试验设计阶段明确阐明，不能由统计人员指定。（二）制定确认

12、试验药疗效的界值（二）制定确认试验药疗效的界值. . .1 1）传统意义上的假设检验）传统意义上的假设检验 检验假设：无效假设；统计推断：差别有无统计学意义2 2）临床试验的假设检验）临床试验的假设检验 （三）确认疗效的假设检验方法（三）确认疗效的假设检验方法. . . . .无效假设无效假设 备选假设备选假设 H0 H1 劣效劣效 (inferior) 优效优效(superior) 0 0 T - C 优效性试验的无效假设和备选假设优效性试验的无效假设和备选假设 结论的推断：结论的推断： 统计优效性：若拒绝统计优效性：若拒绝H0，可下统计学上优效的结论，边缘优效性可下统计学上优效的结论，边缘

13、优效性 临床优效性：临床优效性： 若拒绝若拒绝H0，可下临床优效的结论。最终疗效确认可下临床优效的结论。最终疗效确认 基于临床意义之上。基于临床意义之上。. . .无效假设无效假设 备选假设备选假设 H0 H1 劣效劣效 (inferior) 非劣效非劣效 (noninferior) - - 0 T -C 非劣效性试验的无效假设和备选假设非劣效性试验的无效假设和备选假设 结论的推断：结论的推断：若拒绝若拒绝H0，可推论可推论T非劣效于非劣效于C；若不拒绝；若不拒绝H0，尚不能推论尚不能推论T非劣效于非劣效于C。. . .等效性试验检验假设等效性试验检验假设无效假设无效假设 备选假设备选假设 无

14、效假设无效假设 H01 H11 +H12 H02 不等效不等效（ Nonequivalent） 等效等效 （ Equivalent） 不等效不等效（ nonequivalent） - - 0 T - C 结论的推断：需要在两个方向上同时进行结论的推断：需要在两个方向上同时进行2次单侧检验，次单侧检验，调整为调整为/2/2 若两次检验均拒绝若两次检验均拒绝H0，可推论可推论T和和C有等效性；有等效性； 若两次检验有若两次检验有1次不拒绝次不拒绝H0，则不能推论则不能推论T和和C有等效性。有等效性。. . . （四）确认疗效的可信区间法（四）确认疗效的可信区间法1234试验试验结论结论劣效劣效非劣

15、效非劣效优效优效等效等效0T-C的的100（1-）%可信区间可信区间. . . （四）确认疗效的可信区间法（四）确认疗效的可信区间法可以通过构建有关参数差别的可信区间作为评价可以通过构建有关参数差别的可信区间作为评价疗效的决策准则。疗效的决策准则。注意区分传统的假设检验差别无显著性（注意区分传统的假设检验差别无显著性（P）与非劣效与非劣效/等效性试验的非劣效等效性试验的非劣效/等效性，两者概念等效性，两者概念不同。不同。. . .可信区间方法可信区间方法1234试验试验结论结论劣效劣效非劣效非劣效优效优效等效等效0T-C的的100（1-）%可信区间可信区间. . .第七节第七节 临床诊断试验与

16、评价临床诊断试验与评价诊断试验应用范围诊断试验应用范围: :u病因和病原学诊断u疾病病理和功能损害的诊断u疗效的判断u药物毒副作用的监测u疾病预后的诊断u普查、筛选无症状的病人. . .一、诊断试验的研究设计一、诊断试验的研究设计诊断试验研究的目的诊断试验研究的目的： 科学评价诊断试验，便于医生合理选用诊断试验。科学评价诊断试验，便于医生合理选用诊断试验。金标准（金标准（gold standard） 是指当前临床医学界所公认的诊断某病最为可靠的方法。是指当前临床医学界所公认的诊断某病最为可靠的方法。临床常用的金标准有：病理学诊断、外科手术发现、特殊影临床常用的金标准有：病理学诊断、外科手术发现

17、、特殊影像学发现等。像学发现等。诊断试验设计：诊断试验设计： 病例组与对照组的选择；盲法。病例组与对照组的选择；盲法。. . .二、诊断试验的评价指标二、诊断试验的评价指标诊断试验检测结果金标准合计患病未患病阳性真阳性(a)假阳性(b)a+b阴性假阴性(c)真阴性(d)c+d合计a+cb+da+b+c+d. . .(1)灵敏度灵敏度(Se)：真阳性率，实际患病且被试验诊断为患：真阳性率，实际患病且被试验诊断为患 者的概率，即患者被诊断为阳性的概率者的概率，即患者被诊断为阳性的概率 Se =a/(a+c)(2)特异度特异度(Sp) ：真阴性率，实际未患病而被试验诊断为非：真阴性率，实际未患病而被

18、试验诊断为非 患者的概率，即非患者被诊断为阴性的概率患者的概率，即非患者被诊断为阴性的概率 Sp =d/(b+d)(3)误诊率误诊率=假阳性率假阳性率=1-真阴性率真阴性率=1-特异度特异度= b/(b+d)(4)漏诊率漏诊率=假阴性率假阴性率=1-真阳性率真阳性率=1-灵敏度灵敏度= c/(a+c). . .三、预测指标三、预测指标(1) 阳性预测值： 诊断试验结果阳性的人群中真阳性人数的比例。 PV+=a/(a+b)(2) 阴性预测值： 诊断试验结果阴性的人群中真阴性人数的比例。 PV- =d/(c+d). . .四、诊断试验的综合评价指标四、诊断试验的综合评价指标（1）正确率= (a+d

19、)/N（2）Youden指数=灵敏度+特异度-1（3）比数积：表示患者中诊断阳性数、阴性数之比与非患者中诊断阴性数、阳性数之比的乘积。 OP=ad/bc（4）阳性似然比：表示真阳性率与假阳性率之比 LR+=Se/(1-Sp)（5）阴性似然比：表示假阴性率与真阴性率之比 LR- =(1-Se)/Sp. . .五、截断点的选择与五、截断点的选择与ROC曲线曲线. . . 尽管前面所列的尽管前面所列的Youden指数、阳（阴）性似然指数、阳（阴）性似然比、阳（阴）性预测价值等指标综合利用了比、阳（阴）性预测价值等指标综合利用了真阳性率真阳性率（TPR）与）与假阳性率假阳性率（FPR）的信息，但这些指

20、标都）的信息，但这些指标都与与诊断界值诊断界值（或阈值）的选取有关。例如，同一项检（或阈值）的选取有关。例如，同一项检测方法，采用不同的诊断界值就有不同的测方法，采用不同的诊断界值就有不同的TPR与与FPR。截断点截断点(cut off)(cut off) ：一个诊断的诊断界值：一个诊断的诊断界值. . . . .ROC曲线曲线： receiver operator characteristic，即接收者工作特征曲线，用于医学诊断试验性能的评价。通过改变诊断界值，获得多对TPR和FPR值，以FPR为横坐标，TPR为纵坐标，绘制ROC曲线，计算与比较ROC曲线下面积，以此反映检测方法的诊断价值大

21、小。. . .确定诊断试验的截断点：确定诊断试验的截断点： 寻找一个适宜的截断点，使在该截断点下所作诊断的误诊率和漏诊率之和最小，或灵敏度与特异度之和最大。 . . .n假设某诊断试验的病例组和对照组分别有假设某诊断试验的病例组和对照组分别有5个和个和4个受试个受试者，其检测结果见表。者，其检测结果见表。n将这将这9个数据从大到小排列，以前个数据从大到小排列，以前8个数个数(不考虑最小值不考虑最小值1.7)分别作为诊断界点，大于等于诊断界点者判为阳性，分别作为诊断界点，大于等于诊断界点者判为阳性，小于该值者判为阴性。这样，可整理成小于该值者判为阴性。这样，可整理成8个四格表。个四格表。. .

22、.诊诊 断断 界界 值值15.90 13.35 12.87 10.228.296.245.014.61FPR00001/42/42/43/4TPR1/52/53/54/54/54/55/55/5. . .理论上，当诊断试验完全无价值时，有理论上，当诊断试验完全无价值时，有TPR=FPRTPR=FPR，是一条从原点到右，是一条从原点到右上角的对角线，这条线称为机会线；上角的对角线，这条线称为机会线；ROCROC曲线一般位于机会线的上方，曲线一般位于机会线的上方，离机会线越远，说明诊断准确度越高。离机会线越远，说明诊断准确度越高。ROC曲线的绘制曲线的绘制. . . ROC曲线下面积（记为曲线下面

23、积（记为Az）可反映诊断试验）可反映诊断试验的价值大小。这一指标取值范围为的价值大小。这一指标取值范围为0.5至至1, 完全无完全无价值的诊断价值的诊断Az =0.5；完全理想的诊断；完全理想的诊断Az =1。一般。一般认为认为Az在在 0.500.70之间，表示诊断价值较低；之间，表示诊断价值较低； Az在在0.700.90之间表示诊断价值为中等；之间表示诊断价值为中等；0.90以上表以上表示诊断价值较高示诊断价值较高(Swets, 1988)。 ROC曲线下面积曲线下面积ZAZA. . .六、提高诊断试验效率的方法六、提高诊断试验效率的方法1、选择患病率高的人群应用诊断试验、选择患病率高的人群应用诊断试验2、采用联合试验的方法、采用联合试验的方法联合试验方式：平行试验（并联）联合试验方式：平行试验（并联） 系列试验（串联）系列试验（串联）联合试验结果判定：联合试验结果判定： 并联：有阳则阳，全阴则阴；并联：有阳则阳，全阴则阴； 串联：全阳则阳，全阴则阴。串联：全阳则阳，全阴则阴。. . .七、诊断试验的正确应用七、诊断试验的正确应用1、诊断试验必须以金标准为对照2、盲法3、用于诊断试验评价的研究对象应具代表性4、在评价某一诊断试验时，要说明研究对象所包括的病例和对照的来源。5、应说明诊断试验的实用性。. . .